Flavonoids-Macromolecules Milliverkanir í sjúkdómum manna með áherslu á Alzheimer, æðakölkun og krabbamein

Netfang:tina.xiang@wecistanche.comFyrir meiri upplýsingar

Ágrip: Flavonoids, flokkur fjölfenóla, sem neytt er daglega í mataræði okkar, tengjast minni hættu á oxunarálagi (OS) tengdum langvinnum sjúkdómum, svo sem hjarta- og æðasjúkdómum, taugahrörnunarsjúkdómum, krabbameini ogbólga. Þátttaka flavonoids með OS-tengdum langvinnum sjúkdómum hefur jafnan verið rakin til andoxunarvirkni þeirra. Hins vegar benda vísbendingar frá nýlegum rannsóknum til þess að jákvæð áhrif flavonoids geti verið tengd við samskipti þeirra við frumu stórsameindir, frekar en að hafa bein andoxunaráhrif. Þessi endurskoðun veitir yfirlit yfir nýlegar þróunarrannsóknir á milliverkunum milli flavonoids og lípópróteina, próteina, litninga, DNA og frumumerkjasameinda sem taka þátt í langvinnum sjúkdómum sem tengjast OS; það leggur áherslu á aðferðir sem flavonoids draga úr þróun fyrrnefndra langvinnra sjúkdóma með beinum og óbeinum áhrifum á genatjáningu og frumustarfsemi. Núverandi úttekt tekur saman gögn úr bókmenntum og úr nýlegum rannsóknum okkar og ber síðan saman víxlverkanir tiltekinna flavonoids við markmið þeirra, með áherslu áflavonoidsambönd uppbyggingar og virkni. Að auki eru ýmsar aðferðir til að meta flavonoid-prótein og flavonoid-DNA milliverkanir kynntar. Markmið okkar er að varpa ljósi á virkni flavonoids í líkamanum, umfram rótgróna, beina andoxunarvirkni þeirra, og veita innsýn í hvernig þessar litlu sameindir, sem neytt eru daglega, hafa áhrif á frumustarfsemi.

Leitarorð:flavonoid; andoxunarefni; oxunarálag; bólga; Alzheimer; æðakölkun; krabbamein

1. Inngangur

Flavonoidseru flokkur pólýfenóla í plöntum sem eru mikið neytt í mataræði okkar. Þeir hafa almennt C6–C3–C6 burðarvirki, þar sem C6 einingarnar tvær (hringur A og hringur B) eru fenólísks eðlis. Hægt er að skipta flavonóíðum í mismunandi undirhópa, svo sem flavon, flavonól, flavanón, flavanónól, flavan-3-ól og antósýanín (Mynd 1). Þar sem í flestum flavonoids er hringur B tengdur í C2 stöðu hrings C, í sumum, eins og ísóflavónum og ísóflavönum, er hringur B tengdur í C3 stöðu [1].

Mataræðiflavonoidseru náttúrulegar vörur sem eru víða dreift í jurtaríkinu. Margir matvæli og drykkir, eins og ávextir, grænmeti, belgjurtir, heilkorn, súkkulaði, krydd, te og vín, eru ríkar uppsprettur flavonoids [1]. Í áratugi hafa vísindamenn og matvælaframleiðendur fengið aukinn áhuga á flavonoidum, vegna andoxunareiginleika þeirra, mikils gnægðs þeirra í mataræði okkar og fyrirhugaðs hlutverks þeirra við að koma í veg fyrir ýmsa sjúkdóma sem tengjast OS, svo sem krabbameini, hjarta- og æðasjúkdómum og taugahrörnunarsjúkdómar [2-5]. Nýlegar bókmenntir gefa vaxandi vísbendingar um að áhrif flavonoids séu miðlað af öðrum aðferðum en klassískri andoxunarvirkni sem knúin er áfram af efnafræðilegum eiginleikum þeirra að gefa rafeind eða klóbinda umbreytingarmálma [6,7]. Að kanna grundvallarverkunarhætti þeirra gæti veitt nýja innsýn í aðferðir sem flavonoids hafa áhrif á líffræðilega virkni.

2. Líffræðileg virkni Flavonoids

2.1. Flavonoids sem andoxunarefni

Með tilliti til andoxunarvirkni þeirra,flavonoidsTalið er að koma í veg fyrir sjúkdóma sem tengjast OS með beinni hreinsun hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) með gjöf vetnisatóms, virkjun andoxunarensíma, málm (eins og járn og kopar) klóbindandi virkni og linun á oxunarefni. streita sem stafar af nituroxíði (NO) [1,8–11]. Andoxunarvirkni getur þó ekki verið eina skýringin á in vivo frumuáhrifum flavonoids, þar sem andoxunarvirknin er tjáð við flavonoid styrk sem er yfir 10 µM, en styrkur þeirra í blóðrásinni fer ekki yfir 2 µM [12]. Flavonoids frásogast illa úr þörmum, umbrotnar mikið eða hverfa hratt út. Á meðan á frásogi stendur eru flavonoids samtengd í smáþörmum og síðar í lifur. Þetta ferli felur aðallega í sér metýleringu, súlferingu og glúkúróníðun. Þetta er efnaskiptaafeitrunarferli sem er sameiginlegt mörgum útlendingalyfjum sem takmarkar hugsanleg eituráhrif þeirra og auðveldar brotthvarf þeirra í galli og þvagi með því að auka vatnssækni þeirra [13]. Nýlegar rannsóknir hafa bent til þess að líffræðileg áhrif flavonoids geti verið miðlað af mismunandi aðferðum sem hafa ekki enn verið kannaðar að fullu. Í þessari umfjöllun er lögð áhersla á verkunarmáta flavonoids í gegnum víxlverkun þeirra við stórsameindir, svo sem lípóprótein, frumu- og sermisprótein og DNA og RNA (Mynd 2）

2.2. Flavonoid milliverkanir við stórsameindir

2.2.1. Flavonoid-prótein milliverkanir

Sameindavíxlverkanir próteina og kjarnsýra við efnasambönd með lág sameindaþyngd eru grundvallaráhugamál [14]. Við lágan styrk geta sameindir, eins og jónir, umbrotsefni og osmólýtur, haft áhrif á prótein, eins og ensím, viðtaka, mótefni og umritunarþætti [15]. Áhrifin geta verið á byggingar-, virkni- eða formgerðarstigi [7]. Flavonoids í mataræði eru gott dæmi um litlar sameindir sem miðla frumuáhrifum, sem eru miðlæg í innanfrumuboðafalli [16]. Áhrif flavonoid-ensímfléttna sem myndast við víxlverkun flavonoids við td hýdrólasa, oxidasa og kínasa á uppbyggingu og virkni ensímsins hafa verið mikið könnuð. Rannsóknir hafa bent til þess að flavonoids hafi sértækt samskipti við mismunandi þætti próteinkínasa og breytir fosfórunarástandi þeirra og stjórnar þannig mörgum frumuboðaleiðum [17]. Á sama hátt hefur reynst flavonoids virka sem bindlar fyrir kjarnaviðtaka, valda fjölgun þeirra eða virkjun og móta orkujafnvægi. Apigenin og kaempferol bældu beint úr milliverkun estrógentengdra viðtaka (ERR) og samvirkjara þess peroxisóma proliferators virkjað viðtaka coactivator-1 (PGC-1). Aftur á móti bældi lúteólín virkni PGC-1 með því að stuðla að niðurbroti PGC-1, sem leiddi til bæla ERR virkni í HeLa frumum [7,18]. Flavonoids, eins og glabridin og glabrene, geta einnig haft samskipti við og mótað innræna virkni estrógenviðtaka í æðaþels- og sléttum vöðvafrumum manna og geta þannig hægt á og jafnvel komið í veg fyrir hjarta- og æðasjúkdóma og þróun brjósta- og eggjastokkakrabbameins hjá konum eftir tíðahvörf. [19]. Að auki hefur hæfni flavonoids til að hafa samskipti við sermi albúmín og önnur sermi prótein einnig verið rannsökuð [20,21]. Afturkræf eða óafturkræf prótein-flavonoid milliverkanir eru háðar pH, hitastigi og próteini og flavonoid styrk [22]. Þrátt fyrir að líffræðileg örlög prótein-flavonoid fléttna in vivo séu enn óþekkt, reyndust flavonoids hafa áhrif á ýmsa sjúkdóma í mönnum sem tengdust OS, svo sem krabbameini og hjarta- og æðasjúkdómum og taugahrörnunarsjúkdómum [23-25].

Aðferðir til að einkenna flavonoid-prótein milliverkanir

Nokkrar rannsóknir hafa verið gerðar til að lýsa víxlverkunum milli flavonoids í mataræði og próteina, aðallega sermi og matartengd prótein, til dæmis sermisalbúmín og -kasein [26-30]. Flavonoid-prótein milliverkanir eiga sér stað aðallega með ósamgildum tengingum sem eru unnin úr vatnsfælnum, van der Waals, vetnisbrúarbindingum og jónavíxlverkunum, sem geta breytt próteinbyggingu og ensímvirkni [31]. Ósamgildar milliverkanir milli flavonoids og próteina eru veik og afturkræf. Rannsóknir hafa einnig veitt upplýsingar um samgild viðbrögð milli flavonoids og próteina. Flavonoids geta auðveldlega oxað og hvarfast með samgildum hætti við amínó- og þíól hliðarkeðjur próteins með óafturkræfri bindingu [32]. Fjölmargar aðferðir, aðallega litrófsfræðilegar, hafa verið þróaðar til að einkenna ósamgild samskipti flavonoids og próteina (tafla 1) [33-36].

UV-sýnileg litrófsgreining er notuð til að spá fyrir um flavonoid-prótein milliverkanir og veita upplýsingar um eðli þessara milliverkana. Frásog próteina við 280 nm tengist arómatísku amínósýrunum tryptófan, týrósíni og fenýlalaníni, sem getur örvað frekar við samskipti við flavonoids [37]. Hringlaga tvílitrófsgreining er notuð til magngreiningar á sköpulagsbreytingum, -helix- og -sheetbreytingum, í próteinum vegna ósamgildra samskipta við litlar sameindir, svo sem flavonoids [38]. Fourier transform innrauð litrófsgreining er einnig notuð til að ákvarða breytingar á efri byggingu próteina vegna flavonoid víxlverkana. Þessi aðferð gerir kleift að túlka aukabygginguna út frá lögun amíð I bandsins, sem er staðsett um 1650–1660 cm [38]

Hægt er að rannsaka varmafræðilega eiginleika víxlverkunar á milli flavonoids og próteina með ísóvarma títrun hitaeiningamælingu, aðferð sem byggir á því að mæla hita sem þróaðist við sameindasambandið [39]. Vitali o.fl. metið tengsl milli fjögurra flavonoids (kaempferol, luteolin, quercetin og resveratrol) og mannasermi albúmíns og glútaþíon S-transferasa Pi ísóform 1 með því að nota Taylor dispersion surface plasmon resonance (SPR) - mjög næm, merkilaus tækni til að rannsaka ósamgild samskipti lífsameinda, sérstaklega milli próteina, og milli próteina og lítilla sameinda [40].

Tryptófan (Trp)-flúrljómunarprófun er önnur viðkvæm, sértæk og mikið notuð aðferð til að ákvarða milliverkanir milli flavonoids og próteina [21,41,42]. Örvun próteina við 280–290 nm veldur losun flúrljómunar á bilinu 340–350 nm vegna nærveru Trp. Flúrljómun slökknar á þessu bili má rekja til flavonoidbindingar. Meðan þessi aðferð er notuð er hægt að ákvarða slökkvibúnaðinn - kyrrstöðu (flókin myndun á milli pólýfenóls og próteins) eða kraftmikil (árekstur flúorófórsins við slökkvibúnaðinn) - með því að nota Stern–Volmer jöfnuna og reikna út Stern–Volmer fastann og slökkvihraðafastann . Fyrir kyrrstöðudeyfingu er hægt að reikna út bindifastann og fjölda bindistaði í próteinsameindinni og síðan er hægt að einkenna varmafræðilega eiginleika. Að lokum er hægt að nota tengingarútreikninga til að spá fyrir um passa metna bindilsins innan próteinsins, þar sem lögunin er viðbót við bindisstaðinn. Reiknilíkön eru viðbót við tilraunagögnin um flavonoid-próteinbindingu og það gerir kleift að skima í stórum stíl fyrir mismunandi próteinmarkmið sem valin eru úr mannvirkjum sem eru fáanlegar í próteingagnabankanum (PDB) [43].

2.2.2. Flavonoid Milliverkanir við DNA og Chromatin

Það er mikið af sönnunargögnum í vísindaritum um stjórnun erfðamengis með flavonoidum með genatjáningu og litningabreytingum [24,51], þó að nákvæmur verkunarmáti sé enn óljós [48,52]. Sýnt hefur verið fram á að flavonoids, eins og quercetin og EGCG, komast inn í frumuhimnur og safnast fyrir í kjarna þarma- og lifrarfrumna manna [53,54]. Uppbygging quercetins gerir ráð fyrir vatnsfælin náttúru-gerð innskot á vatnsfælna hluta þess inn í innra hluta DNA helix [55]. Quercetin tengist DNA og RNA tvíhliðum og binst helst þríhliða og tetraplex DNA í krabbameinsfrumum í mönnum (DU 145) [53]. Þrátt fyrir að sami fjöldi OH hópa, sem eru aðallega þátttakendur í vetnisflutningsferlinu, séu til staðar í kaempferóli og lúteólíni, þá sýnir hið síðarnefnda aðeins meiri sækni í DNA. Þetta gæti stafað af tilvist OH í 30 stöðu sinni. Sambönd uppbyggingar og virkni í flavonoid-DNA milliverkunum hafa örugglega verið greind víða. Lagt er til að sækni flavonoids í DNA aukist í sömu röð og líffræðileg virkni þeirra sýnir [44]. Við DNA meðferð með EGCG eða quercetin komu fram ýmis áhrif, þar á meðal DNA skemmdir, í útlægum eitilfrumum manna [56,57]. Rannsóknir sýna að EGCG hamlar virkni ýmissa krómatínpróteina, svo sem cAMP svörunar frumefnisbindandi próteina, DNA pólýmerasa, DNA metýltransferasa og DNA tópóísómerasa í lungum og kirtilæxlisfrumum í mönnum og í lifur, lungum og nýrum músa [6,24 ]. Þessi viðbrögð verða líklega fyrir áhrifum af EGCG-bindingu við DNA og RNA, eða við próteinin sem eru tengd kjarnsýrum í margvíslegum samskiptum. Þó að víxlverkun flavonoids, eins og resveratrol, quercetin, EGCG og genistein, við DNA, sé þekkt, er nákvæm staðsetning flavonoid-bindingarstaðanna á DNA, víxlverkunarmátinn og virkni þess í erfðamenginu ekki að fullu. skildi.

Aðferðir til að einkennaFlavonoid-DNA milliverkanir
Samgild binding lítilla sameinda við DNA kom fyrst fram snemma á níunda áratugnum [58]. Eftir samgilda bindingu [14C] var quercetin við DNA ákvarðað, var því haldið fram að flavonoids hafi andstæða lífefnafræðilega virkni (stökkbreytandi áhrif annars vegar og krabbameinsvaldandi áhrif hins vegar) [44]. Til viðbótar við samgilda bindingu geta flavonoids haft samskipti við DNA með innlimun, grópbindingu og hryggjabindingu. Nokkrar aðferðir hafa verið notaðar til að skýra ósamgild samskipti milli flavonoids og DNA, þar á meðal rafefnafræðileg og SPR tækni, línuleg tvíhyggja, frásog, flúrljómun og kjarnasegulómun litrófsgreininga [44-46]. Binding 10 aglýkóna og flavonoid glýkósíða við DNA tvíhliða var rannsökuð með rafúðajónunarmassagreiningu (ESI-MS) [47]. ESI-MS greining og SPR sýndu að nákvæmlega þrjár sameindir af EGCG bindast fjöl(dT) 18 mer einþátta DNA fáliðum í gegnum einn hýdroxýlhóp af tríhýdroxýfenýlhópnum í EGCG. Við bindingu verndaði EGCG tvíþátta DNA fáliða gegn bráðnun yfir í einþátta DNA [59].

Í dag eru reiknilíkingar og litrófsgreiningar aðallega notaðar til að kanna lífeðlisfræðilegar upplýsingar (td víxlverkunarham) um samskipti flavonoids og DNA [60]. Tilraunir sem gerðar voru á undanförnum árum hafa bent til sérstakra DNA-bindingarstaða fyrir flavonoids. Quercetin, til dæmis, binst dodecamer tvíhliða röðinni CGCGAATTCGCG, óbundin uppbygging hennar var leyst fyrir mörgum árum (PDB ID: 1BNA) [61]. Eins og er er hægt að sýna heildar erfðamengi lífveru með því að nota næstu kynslóðar raðgreiningartækni (NGS), eins og Illumina eða Sanger gríðarlega samhliða raðgreiningarvélar. Þar að auki, eftir sérhæfðum samskiptareglum, er hægt að draga út DNA á sérstökum svæðum eða með sérstökum aðgerðum og nota síðan NGS til að fá DNA röðina. Chem-seq (chemical affinity capture ásamt gríðarlega samhliða DNA raðgreiningu) er nýtt NGS forrit, sem nýlega var notað til að draga út og raða DNA svæði sem voru bundin litlum sameindum. Þessi aðferð gerir kleift að fanga litningasvæði sem eru bundin litlum sameindum án fyrri upplýsinga, þ.e. með óhlutdrægu, ósértæku merki [49]. Nýjustu rannsóknir hafa þegar sýnt fram á getu til að einangra þekktar milliverkanir lyfja og krómatíns með því að nota Chem-seq [49,50]. Atrahimovich o.fl. notaði Chem-seq tæknina til að lýsa víxlverkunum milli quercetins og frumu DNA og sýndi síðari áhrif þess á niðurstreymis umritun [48]. Niðurstöðurnar sýna að quercetin binst litningi einfrumna og stjórnar tjáningu gena sem taka þátt í frumuhringnum og frumuþróun [48]. Með því að nota Chem-seq forritið er hægt að ákvarða víxlverkun flavonoids við DNA og krómatín til að rannsaka mikilvægi þess. Þessi hæfileiki gæti verið gríðarlega mikilvægur fyrir læknisfræði og heilsu manna og gagnleg fyrir hönnun á viðeigandi mataræði og lyfjum til krabbameinsmeðferðar.

3. Flavonoids draga úr sjúkdómum í mönnum með beinum samskiptum við prótein, lípóprótein og DNA

3.1. Flavonoids milliverkanir við lykilprótein sem taka þátt í bólgu

Bólgaeinkennir verndandi svörun ónæmiskerfisins, sem felur í sér framleiðslu ýmissa bólgueyðandi cýtókína og chemokines, sem auka framleiðslu á interferón-, próteasa, NO og ROS [62]. Cýtókín örva einnig tjáningu sýklóoxýgenasa-2 (COX-2), ensíms sem hvatar framleiðslu prostaglandína (PGs), sem eru lykilmiðlarar bólgu [63]. Xanthine oxidase (XO) er önnur mikilvæg uppspretta ROS sem stuðlar að bólgu. Bólgusjúkdómar leiða til aukinnar XO gildi og þar með til aukinnar ROS myndunar og peroxýnítrítmyndunar. Peroxýnítrít er öflug hvarfgjörn köfnunarefnistegund (RNS) ásamt OS, sem er framleitt með hvarfi NO og súperoxíð róteinda [64].

Nokkrir verkunarmátar hafa verið lagðir til til að útskýra bólgueyðandi virkni flavonoids in vivo, svo sem andoxunarvirkni og mótun á framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna og genatjáningu [11]. Athyglisvert er að flavonoids hafa ekki aðeins áhrif á bólguferlið með því að draga úr tjáningu cýtókína og annarra skyldra bólgumerkja heldur einnig með því að hafa samskipti við prótein sem tengjastbólga. Sýnt hefur verið fram á að flavonoids stýra virkni arakídónsýru (AA) umbrotsefna ensíma, eins og fosfólípasa A2 (PLA2), COX og lípoxýgenasa (LOX), og NO-framleiðandi ensímið nituroxíðsyntasa (NOS). Hömlun þessara ensíma með flavonoids dregur úr framleiðslu á AA, PG, leukótríeni og NO, sem eru mikilvægir miðlararbólga. Þannig er flavonoid hömlun á þessum ensímum örugglega einn af mikilvægum frumuaðferðum bólgueyðandi [65].

Quercetin var fyrsti uppgötvaði flavonoid hemill PLA2, úr daufkyrningum úr mönnum. Sýnt var fram á að Quercetin hamlar sértækt PLA2 í hóp II [66]. Sömuleiðis hamlaði rútín sértækt PLA2-II úr liðvökva úr liðvökva, á meðan það var veikur hemill PLA2-I úr brissafa úr mönnum. Þegar mismunandi flavonoids voru bornir saman með tilliti til getu þeirra til að hamla PLA2, virtust litlar breytingar á uppbyggingunni hafa áhrif á bæði heildar PLA2 hömlun og hóp II sértækni. Staða hýdroxýlhópanna reyndist vera einn mikilvægur þáttur í C-hringnum -2, 3- tvítengi. Hýdroxýlhóparnir í 3' og 4' stöðunum á B-hringnum virtust vera mikilvægir fyrir sértæka hömlun á PLA2-II, en 5-hýdroxýlhópurinn á A-hringnum, ómettað. , og 4-oxýið á C-hringnum virtist vera mikilvægt fyrir heildargetu flavonoids til að hamla PLA2 virkni [67]; hömlun á PLA2 var mjög háð stöðu hýdroxýlhópa á hringjum A, B og C, en talið var að hýdroxýlhópar í stöðu 5, 6 og 7 á A-hringnum væru nauðsynlegir til að bindast PLA2. Þannig sýndu quercetin, kaempferol og galangin mikla hamlandi virkni á PLA2, en naringin sýndi minni hamlandi virkni [68].

COX framleiðir PG og thromboxan og er til í að minnsta kosti tveimur mismunandi ísóformum, COX-1 og COX-2. COX-1 er samsett ensím sem er til staðar í næstum öllum frumugerðum. Þó COX-2 sé framkallanlegt ensím sem er mjög tjáð íbólga-tengdar frumugerðir, þar á meðal átfrumur og mastfrumur [69]. Vegna þess að það framleiðir PGs er COX-2 nátengt bráðum sem og langvinnum gerðum bólgusjúkdóma. Sum flavonoids, eins og lúteólín, 3',4'-díhýroxýflflavon, galangín og morín, katekín og epicatechin, hafa reynst hamla nýrnamerg rottu COX með IC50 upp á 100-130 µM [70]. Í blóðflögum sem safnast hafa fyrir trombín úr mönnum kom í ljós að ákveðin flflavonoids, eins og chrysin og apigenin, eru COX hemlar með IC50 13 og 18 µM, en myricetin og quercetin við 10 µM hafa mikla hömlun á LOX. Sérstaklega minnkaði minnkun C-2, 3-tvítengisins og glýkósýleringu hamlandi virkni flavonoids [71]. In-silico greining sýndi fram á að quercetin gæti hamlað COX-2 ensímið að hluta með því að bindast undireiningu A, sem hefur peroxidasavirkni og þjónar sem ROS uppspretta [72].

Almennt,flavonoidsgetur einkum átt þátt íbólgaferli með hömlun og stjórnun á ensímum sem móta bólgueyðandi frumudrep eða litlar sameindir, eins og ROS og RNS.

3.2. Flavonoids milliverkanir við lykilprótein í Alzheimerssjúkdómi (AD)

AD er útbreiddur taugahrörnunarsjúkdómur, sem einkennist af taugatrefjaflækjum, senile skellum og taugamótunartapi, sem að lokum leiðir til taugadauða [78,79]. AD er tegund heilabilunar, sem einkennist af versnandi minnistapi, minnkandi tungumálakunnáttu og öðrum vitsmunalegum skerðingum og hefur það oftast áhrif á aldraða [80]. Orsök AD er óljós; þó er litið til margvíslegra þátta í meinalífeðlisfræði sjúkdómsins, svo sem myndun amyloid-prótein (A) skellur, lítið magn af asetýlkólíni, oxunarálagi og óeðlilegar breytingar á tau próteini eftir þýðingu [81,82]. Röð klofning amyloid forverapróteins myndar einingar af A-peptíðum 39–43 amínósýra, sem festast við taugafrumurnar sem óleysanleg amyloid plaques. A er myndað úr amyloid forverapróteininu með því að -site amyloid forveraprótein klofnar ensím -1 (BACE-1, -secretasa) og -secretasa [83,84]. Þannig er gert ráð fyrir að hömlun á BACE-1 gegni mikilvægu hlutverki við að koma í veg fyrir AD [85].

Taugaboðefnið asetýlkólín gegnir mikilvægu hlutverki í ferli náms og minnis í hippocampus. Tvö ensím, asetýlkólínesterasi (AChE) og bútýrýlkólínesterasi (BChE) taka þátt í vatnsrofi asetýlkólíns, sem lækkar magn þess við þróun AD. Þess vegna er hömlun á AChE og BChE mjög æskileg aðferð til að meðhöndla AD [86–88]. Klínískt samþykktu lyfin takrín, dónepezíl, galantamín og rivastigmin bættu skammtímaminni og vitsmunalegt magn með hömlun á AChE. Ókostir þessara lyfja og hægfara aukaverkanir þeirra, svo sem útlægar aukaverkanir, eiturverkanir á lifur og truflanir í meltingarvegi, hafa hvatt vísindamenn til að þróa árangursríkari AChE hemla [89-91].
Flavonoids eru efnilegar náttúrulegar vörur með taugaverndandi möguleika, sem annað hvort koma í veg fyrir upphaf eða hægja á framgangi aldurstengdra taugahrörnunarsjúkdóma. Verkunarhátturinn sem flavonoids koma í veg fyrir eða hægja á framvindu AD gæti verið með beinni samskiptum við lykilensím sem taka þátt í þessum sjúkdómi [81,85,92-95]. Shimmyo o.fl. skoðaði möguleika flavonóla og flavona til að hamla BACE-1. Þeir komust að því að fjögur flavonól: myricetin, quercetin, kaempferol og morin, og eitt flavon: apigenin, hamla BACE-1 ensímvirkni beint á styrkleikaháðan hátt, með IC50 gildi upp á 2,8, 5,4, 14,7, 21,7, og 38,5 µM, í sömu röð [95]. Rannsóknir á öldruðum TASTPM erfðabreyttum músum (líkan af AD) sýndu að gjöf (-)-epicatechins til inntöku dregur úr A meinafræði með óbeinni, óhvata BACE-1 hömlun en ekki með mótun á annaðhvort - eða -secretasa virkni [96 ]. Epigallocatechin-3-gallat (EGCG) og curcumin reyndust draga úr A-miðlaðri BACE-1 uppstýringu í taugafrumum, sem, athyglisvert, jók ónamyloidogenic vinnslu amyloid forverapróteinsins með því að auka klofnun -secretasa [95 ]. Pueyo o.fl. farið yfir bókmenntir um náttúruleg og tilbúin flavonoids með AChE-hemjandi virkni. Þeir fundu 128 slíka flflavonoids: 41 flflavones, 21 flflavanones, 35 flflavonols, 25 isofflavones og sex chalcones. Þar á meðal hindruðu átta tilbúnir flavonoids AChE með IC50 < 100="" nm.="" þrír="" náttúrulegir="" flavonoids,="" acaciin="" frá="" chrysanthemum="" indicum="" blómum="" og="" desmethylanhydroicaritin="" og="" kaempferol="" frá="" sophora="" flavescens="" rótum,="" hamluðu="" ache,="" með="" ic50="" gildi="" upp="" á="" 3,2,="" 6,7="" og="" 3,3="" nm,="" í="" sömu="" röð="" [97].="" orhan="" o.fl.="" skimaði="" ýmsar="" flavonoid="" afleiður="" fyrir="" hömlun="" þeirra="" á="" ache="" og="" bche.="" við="" styrkinn="" 1="" mg/ml="" var="" quercetin="" áhrifaríkast="" gagnvart="" ache,="" með="" 76,2="" prósenta="" hömlun,="" og="" genistein="" sýndi="" hæstu="" hömlunina="" (65,7="" prósent)="" á="" bche,="" þar="" á="" eftir="" komu="" lúteólín-7-o-rutínósíð="" og="" sílíbínín="" (54,9).="" prósent="" og="" 51,4="" prósent,="" í="" sömu="" röð)="" [98,99].="" í="" annarri="" rannsókn="" hafði="" citrus="" junos="" marktæk="" hamlandi="" áhrif="" á="" ache="" in="" vitro="" og="" in="" vivo,="" og="" virka="" efnasambandið="" var="" auðkennt="" sem="" naringenin,="" aðalflavanónafleiða="" [100].="" lee="" o.fl.="" skoðað="" hamlandi="" áhrif="" sítrusflavanóna="" á="" bace-1,="" ache="" og="" bche.="" meðal="" allra="" flflavanónanna="" sem="" skoðuð="" voru="" sýndi="" hesperidín="" bestu="" hömlunina="" á="" bace-1,="" ache="" og="" bche,="" með="" ic50="" gildi="" upp="" á="" 10,02,="" 22,80="" og="" 48,09="" µm,="" í="" sömu="" röð.="" hreyfifræðilegar="" rannsóknir="" leiddu="" í="" ljós="" að="" öll="" flavanónin="" voru="" ósamkeppnishemlar="" bace-1="" og="" kólínesterasa="">

Offosfórun tau próteina með síðari uppsöfnun sem taugatrefjaflækjur er stór þáttur í vitrænni truflun og eitt af elstu AD merkjum. Nokkrir kínasar, eins og GSK-3b og CDK5/p25, eru þekktir fyrir að stuðla að fosfórun tau próteina og þeir eru tengdir við meingerð AD. Flavonoids sem hamla virkni nokkurra kínasa er hægt að nota til að koma í veg fyrir AD. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með flavonoid morin dregur úr tau offosfórun in vitro og in vivo í hippocampal taugafrumum erfðabreyttra dýra (3xTg-AD músa) [103]. Quercetin hamlaði PI3-kínasavirkni og Cyanidin 3-O-glúkósíð veitti einnig marktæka vörn gegn vitrænni truflun sem framkallast af gjöf A í dýralíkönum, miðlað af mótun GSK{{9} }b/tau. [104,105].

Á heildina litið geta flavonoids beitt mögulegum taugaverndaraðgerðum sínum með því að hafa samskipti við lykilprótein sem taka þátt í AD. Betri skilningur á milliverkunum flavonoid-próteina í AD gæti verið vænleg stefna til að þróa nýjar taugavarnarmeðferðir til að koma í veg fyrir og meðhöndla taugahrörnunarsjúkdóma.

3.3. Flavonoids milliverkanir við lykilprótein og lípóprótein í æðakölkun

Æðakölkun er annar sjúkdómur sem sýnt hefur verið fram á að flavonoids draga úr. Fyrsta skrefið í æðakölkun er uppsöfnun lágþéttni lípópróteins (LDL), helsta kólesterólberans, í slagæðaveggnum. Háþéttni lípóprótein (HDL) eru aftur á móti mikilvægur sjúkdómsvaldandi þáttur í blóði sem viðheldur kólesterólmagni í öllum líkamanum í jafnvægi. Yfir 80 prótein hafa verið auðkennd í HDL próteininu, þar sem apólípóprótein A1 og A2 eru um það bil 65 prósent og 15 prósent af próteinmassanum, í sömu röð. Hin próteinin innihalda ýmis ensím, eins og paraoxónasa 1 (PON1). PON1 er ábyrgur fyrir mörgum af sjúkdómsvaldandi eiginleikum HDL. Fylgni milli PON1, HDL og æðakölkun, bæði in vivo og in vitro, hefur verið vel staðfest [106,107]. Burtséð frá útstreymi kólesteróls, hefur HDL aðra öfluga líffræðilega virkni: andoxunarefni [108], bólgueyðandi [109], æðadrepandi [110] og æðavíkkandi [111]. Þessi starfsemi er ekki endilega háð HDL magni, en þau eru líklega háð gæðum þess [112,113]. Með tilliti til hjarta- og æðaheilbrigðis höfum við áður sýnt fram á að flavonoid glabridin, unnið úr lakkrísrót, virkar sem frábært andoxunarefni og sýnir aukandi andoxunarefni og sjúkdómsvaldandi eiginleika. Glabridín binst raðbrigða PON1 (rePON1) og verndar Cys284 þess gegn oxun af völdum æðakölkun línólsýruhýdrópoxíðs (LA-OOH). Þessi sérstaka getu glabridins er einstök; theflavonoidcatechin sýnir enga bindandi sækni við rePON1 [21]. Tengsl milli uppbyggingu flavonoids og áhrifa þeirra á rePON1 virkni voru könnuð frekar. Milliverkanir 12 dæmigerðra flavonoids úr mismunandi efnaundirflokkum við rePON1 einkenndust [42]. Að auki var möguleiki rePON1–flavonoid fléttna til að koma í veg fyrir oxun LDL, lykilferlis í æðamyndun, skoðaður. Catechin, sem binst ekki rePON1, flýtti LDL oxun; hins vegar sýndi glabridin mikla bindishækni við rePON1 og jók verndandi áhrif þess gegn LDL oxun [42]. Þar að auki höfum við stöðugt fylgst með milliverkunum sértækra flavonoids við HDL ögnina eða bundin prótein hennar, apólípóprótein A1 og PON1. Við höfum sýnt fram á að quercetin og punicalagin bindast HDL ögninni og auka bólgueyðandi eiginleika hennar [41], en við bindingu við LDL ögnina eða við bundið apólípóprótein B100 hennar, olli punicalagin innstreymi LDL til átfrumna J774A.1, sem getur dregið úr LDL-gildum í blóðrás [114]. Á heildina litið hefur reynst flflavonoids, og polyphenols almennt, hamla einkennum æðakölkun og draga úr þróun þess með sérstökum flflavonoids milliverkunum við frumu- og sermisprótein og lípóprótein.

3.4. Flavonoids sem krabbameinslyf með milliverkun við DNA og krómatín

Krabbameinsvirkni flavonoids gæti verið afleiðing af samspili þessara náttúrulegu efnasambanda við lífsameindir (DNA, RNA og prótein). Við gerum okkur grein fyrir því að flavonoids í mataræði geta bundist DNA sérstaklega eða stochastically og breytt virkni þess [115]. Umfangsmiklar in vitro rannsóknir benda til þess að flavonoids dragi á áhrifaríkan hátt úr frumufjölgun, framkalli frumudauða og lækki hættuna á meinvörpum [24]. Efnafræðileg fyrirbyggjandi áhrif flavonoids, þar á meðal lúteólíns, epigallocatechin gallate, quercetin, apigenin og chrysin, voru sýnd með áherslu á vernd gegn DNA skemmdum sem stafa af ýmsum krabbameinsvaldandi þáttum. Þessir flavonoids vernda sértækt eðlilegar frumur og framkalla frumudauðakerfi í krabbameinsfrumum í lungum manna og ristilkirtilfrumur meðan á krabbameinslyfjameðferð eða geislameðferð stendur [24]. Það kom í ljós að flavonoids, þ.e. quercetin, myricetin, kaempferol, apigenin og luteolin, sem eru lípíðleysanleg og veik súr, geta dreifst frjálslega um frumuhimnuna og safnast sérstaklega fyrir inni í K562 hvítblæðisfrumum [116]. Þess vegna,

það er gefið í skyn að flavonoids séu líklegri til að binda DNA eða prótein í kjarna krabbameinsfrumna og trufla sérstaklega stjórnun á erfðamengi krabbameins. Að auki hafa in-silico niðurstöður sýnt að quercetin, einkum, hefur góð samskipti við G-quadruplex DNA, sem er skylt telomerasa. Quercetin virkar sem lækningalyf gegn krabbameini með því að stjórna telómerasavirkni [117]. Með því að bera saman reikni- og tilraunabindingarprófíla, staðfesti ný rannsókn að quercetin hefur sterkasta bindishækni við DNA meðal rannsakaðra flavonoids. Ennfremur leiddi rannsóknin í ljós að flavonoids geta breytt sköpulag DNA og hamlað DNA mögnun, þeir sýna áhrifamikla örvun frumuhringsstopps og þeir geta stuðlað að frumudauða í HepG2, MCF-7 og A549 krabbameinsfrumum [60] .Til þess að ná fram áhrifaríkum lækningaskammtum sem notaðir eru í forklínískum rannsóknum verður að leggja áherslu á bætta og markvissa lyfjagjöf til að ná hámarks skilvirkni með lágmarks aukaverkunum. Framfarir í lyfjagjafakerfum sem byggjast á nanótækni opna betri tækifæri til að auka leysni, bæta aðgengi og auka miðunargetu flavonoids [118]. Nanóagnir byggðar á lípósum, pólýetýlen glýkól lípósóm, nikkel-undirstaða, lesitín-undirstaða og nanóbönd eru hentugir sameindaberar fyrir afhendingu flavonoidlyfja til markvefs. Greint var frá því að nanóagnir hafi verið notaðar með góðum árangri til að afhenda quercetin í föst æxli in vitro og in vivo líkan af krabbameinum í miðtaugakerfi, lungum, ristli, lifur og brjóstum [119].
Þannig styðja fjölmargar rannsóknir möguleika flavonoids sem náttúrulegra heilsuvara við krabbameinslyfjavörn. Hins vegar er þörf á fleiri rannsóknum til að stilla verkunarmáta þeirra til að bæta skilning okkar á erfðafræðilegum ferlum sem geta veitt skynsamlegri grunn til að sameina sértækar fæðuefnasambönd í klínískum aðstæðum [24].

Dana Atrahimovich 1,2, Dorit Avni 3 og Soliman Khatib 1,2,*

1 Lab of Natural Compounds and Analytical Chemistry, MIGAL–Galilee Research Institute, Kiryat Shmona 11016, Ísrael; Danaa@migal.org.il
2 Líftæknideild, Tel-Hai College, Upper Galilee 12210, Ísrael
3 Lab of Sphingolipids, Bioactive metabolites, and Immune Modulation, MIGAL—Galilee Research Institute, Kiryat Shmona 11016, Ísrael; dorita@migal.org.il* Samskipti: solimankh@migal.org.il; Sími: plús 972-4-6953512; Fax: plús 972-4-6944980

4. Niðurstöður

Framlög höfunda:DA (Dana Atrahimovich), skrif - upphafleg drög að undirbúningi og klippingu, DA (Dorit Avni) skrifar hlutann af 'Flavonoids víxlverkanir við lykilprótein sem taka þátt í bólgu' og ritstýrir; SK umsjón, skrif - yfirferð og klipping. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.
Fjármögnun:Þessi rannsókn fékk enga utanaðkomandi styrki.
Hagsmunaárekstrar:Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Dana Atrahimovich 1,2, Dorit Avni 3 og Soliman Khatib 1,2,*

Heimildir

1. Procházková, D.; Boušová, I.; Wilhelmová, N. Andoxunar- og foroxunareiginleikar flflavonoids. Fitoterapia 2011, 82, 513–523. [Krossvísun]

2. Duthie, GG; Duthie, SJ; Kyle, JAM Plöntufjölfenól í krabbameini og hjartasjúkdómum: Áhrif sem næringar andoxunarefni. Nutr. Res. 2000, 13, 79–106. [CrossRef] [PubMed] 3. Ramos, S. Krabbameinslyfjavarnir og lyfjameðferð: Fjölfenól í mataræði og merkjaleiðir. Mol. Nutr. Food Res. 2008, 52, 507–526. [CrossRef] [PubMed] 4. Jaeger, BN; Parylak, SL; Gage, FH. Verkunarháttur flavonoids í mataræði í taugafrumum og taugabólgu. Mol. Þættir Med. 2018, 61, 50–62. [CrossRef] [PubMed] 5. Devi, S.; Kumar, V.; Singh, SK; Dubey, AK; Kim, JJ Flavonoids: Hugsanlegir frambjóðendur til að meðhöndla taugahrörnunarsjúkdóma. Biomedicines 2021, 9, 99. [CrossRef] 6. Williams, RJ; Spencer, JPE; Rice-Evans, C. Flavonoids: Andoxunarefni eða boðsameindir? Free Radic. Biol. Med. 2004, 36, 838–849. [CrossRef] 7. Virgili, F.; Marino, M. Reglugerð um frumumerki frá næringarsameindum: Sérstakt hlutverk fyrir plöntuefna, umfram andoxunarvirkni. Free Radic. Biol. Med. 2008, 45, 1205–1216. [CrossRef] 8. Grotewold, E. The Science of Flavonoids; Springer: Columbus, OH, Bandaríkjunum, 2006; ISBN 9780387288215. 9. Agati, G.; Brunetti, C.; Fini, A.; Gori, A.; Guidi, L.; Landi, M.; Sebastiani, F.; Tattini, M. Eru flavonoids áhrifarík andoxunarefni í plöntum? Tuttugu ár af rannsókn okkar. Andoxunarefni 2020, 9, 1098. [CrossRef] 10. Liu, Y.; Weng, W.; Gao, R.; Liu, Y.; Monacelli, F. Ný innsýn fyrir frumu- og sameindakerfi öldrunar og öldrunartengdra sjúkdóma: jurtalækningar sem hugsanleg meðferðaraðferð. Oxíð. Med. Cell. Longev. 2019, 2019. [CrossRef] 11. Rolt, A.; Cox, LS Byggingargrundvöllur öldrunaráhrifa polyphenolics: Móttaka á oxunarálagi. BMC Chem. 2020, 14, 1–13. [CrossRef] 12. Manach, C.; Scalbert, A.; Morand, C.; Rémésy, C.; Jiménez, L. Polyphenols: fæðugjafar og aðgengi. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 727–747. [CrossRef] 13. Thilakarathna, SH; Vasantha Rupasinghe, HP Flavonoid aðgengi og tilraunir til að auka aðgengi. Næringarefni 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed] 14. Haq, I. Hitaaflfræði lyfja-DNA milliverkana. Arch. Biochem. Lífeðlisfræði. 2002, 403, 1–15. [CrossRef] 15. Uversky, VN Innri röskuð prótein og umhverfi þeirra: Áhrif sterkra denaturants, hitastigs, pH, mótjóna, himna, bindifélaga, osmólýta og stórsameindafjölgunar. Prótein J. 2009, 28, 305-325. [CrossRef] 16. Hou, D.-X.; Kumamoto, T. Flavonoids sem prótein kínasa hemlar fyrir krabbameinslyfjavarnir: Bein binding og sameindalíkan. Andoxun. Redox merki. 2010, 13, 691–719. [CrossRef] 17. Spencer, JPE Handan andoxunarefna: Frumu- og sameindavíxlverkun flavonoids og hvernig þau styðja aðgerðir þeirra á heilann. Frv. Nutr. Soc. 2010, 69, 244–260. [CrossRef] [PubMed] 18. Huang, Z.; Fang, F.; Wang, J.; Wong, C.-W. Byggingarvirkni samband flavonoids við estrógen-tengda viðtaka gamma. FEBS Lett. 2010, 584, 22–26. [CrossRef] [PubMed] 19. Somjen, D.; Knoll, E.; Vaya, J.; Stern, N.; Tamir, S. Estrógenlík virkni innihaldsefna lakkrísrótar: Glabridin og glabrene, í æðavef in vitro og in vivo. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2004, 91, 147–155. [CrossRef] 20. Jin, X.-L.; Wei, X.; Qi, F.-M.; Yu, S.-S.; Zhou, B.; Bai, S. Einkenni hýdroxýkanilsýruafleiða sem bindast við albúmín í sermi nautgripa. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 3424–3431. [CrossRef] 21. Atrahimovich, D.; Vaya, J.; Tavori, H.; Khatib, S. Glabridin verndar paraoxónasa 1 gegn hömlun á línólsýruhýdróperoxíði með sértækri milliverkun: flúrljómunarslökkvandi rannsókn. J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 3679–3685. [CrossRef] 22. Luck, G.; Liao, H.; Murray, NJ; Grimmer, HR; Warminski, EE; Williamson, þingmaður; Lilley, TH; Haslam, E. Polyphenols, asstringency og prólínrík prótein. Phytochemistry 1994, 37, 357–371. [CrossRef] 23. Ciumărnean, L.; Milaciu, MV; Runcan, O.; Vesa, SC; Răchisan, AL; Negrean, V.; Perné, MG; Donca, VI; Alexescu, TG; Para, I.; o.fl. Áhrif flavonoids á hjarta- og æðasjúkdóma. Molecules 2020, 25, 4320. [CrossRef] [PubMed] 24. Cijo, V.; Dellaire, G.; Rupasinghe, HPV ScienceDirect Plöntuflavonoids í krabbameinslyfjavörn: Hlutverk í stöðugleika erfðamengisins. J. Nutr. Biochem. 2017, 45, 1–14. [CrossRef] 25. Maher, P. Möguleiki flavonoids til að meðhöndla taugahrörnunarsjúkdóma. Alþj. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3056. [CrossRef] [PubMed] 26. Gecibesler, IH; Aydin, M. Plasma próteinbinding jurta-flavonoids við albúmín í sermi manna og virkni þeirra gegn fjölgun. An. Acad. Bras. Cienc. 2020, 92, 1–16. [CrossRef] 27. Lin, CZ; Hu, M.; Wu, AZ; Zhu, CC Rannsókn á muninum á fjórum flavonoids með svipaða uppbyggingu sem bindast mannasermi albúmíni. J. Pharm. endaþarm. 2014, 4, 392–398. [CrossRef] 28. Mondal, P.; Bose, A. Litrófsfræðileg yfirlit yfir quercetin og Cu(II) flókin samskipti þess við sermisalbúmín. BioImpacts 2019, 9, 115–121. [CrossRef] 29. Geng, R.; Ma, L.; Liu, L.; Xie, Y. Áhrif nautgripa sermisalbúmín-flavonoid milliverkana á andoxunarvirkni flavonoids í mataræði: Nýjar vísbendingar frá rafefnafræðilegri magngreiningu. Molecules 2019, 24, 70. [CrossRef] [PubMed] 30. Ma, CM; Zhao, XH Sýnir ósamgild samskipti mysupróteina við galangín eða genistein með því að nota fjöllitrófstækni og sameindatengingu. Foods 2019, 8, 360. [CrossRef] 31. Tang, F.; Xie, Y.; Cao, H.; Yang, H.; Chen, X.; Xiao, J. Fóstursermi nautgripa hefur áhrif á stöðugleika og lífvirkni resveratrol hliðstæðna: Pólýfenól-prótein víxlverkunaraðferð. Food Chem. 2017, 219, 321–328. [Krossvísun]