Að ráða hlutverk endolysosomal Ca2 plús rása í ónæmi

Hlutverk endolysosomalCa2 plús boðefna í ónæmi hefur verið viðfangsefni vaxandi áhuga undanfarin ár. Hér ræðum við þróun þekkingar sem tengist framlagi endolysosomal Ca2 plús rása sem innihalda TPCs, TRPMLs og P2X4R í lífeðlisfræðilegum ferlum sem tengjast meðfæddu og aðlögunarónæmi - þar á meðal átfrumnaafgangur, bólgu, frumu-/kemókínlosun, dendritic, natural killer og T frumuvirkjun og flutningur - og við undirstrikum hversu fáar klínískar rannsóknir eru á þessu sviði. Lífeðlisfræðilegar upplýsingar og þýðingar hafa leitt til mikilvægrar nýrrar innsýnar í mikilvægu hlutverki þessara rása í starfsemi ónæmisfrumna og stjórnun meðfæddra og aðlagandi ónæmissvörunar.

Þróun ónæmisfræðilegrar þýðingu endolysosomal Ca2 plús boðefna gefur tilefni til frekari rannsókna til að einkenna betur hlutverk þessara rása í ónæmi til að auka þekkingu okkar á meinafræði bólgu- og sjálfsofnæmissjúkdóma og þróa endolysosomal Ca2 plús rásir sem lífvænleg lífmerki og lækninga- og fyrirbyggjandi markmið fyrir endurgerð. ónæmissvörunin.

Þar að auki verður mannslíkaminn að hafa gott ónæmiskerfi til að standast innrás ýmissa sýkla. Ónæmi mannslíkamans er að mestu leyti háð erfðafræði en umhverfið hefur líka mikil áhrif, svo sem mataræði, svefn, hreyfingu, streitu o.fl. Stjórnun innan frá og út er tilvalin leið til að bæta ónæmi mannsins. Auk þess að stjórna daglegum venjum þínum geturðu líka borðað hollan mat sem getur aukið ónæmiskerfið.

Nútíma rannsóknir sýna að Cistanche inniheldur meira en 10 tegundir af vítamínum, 15 tegundir af amínósýrum, meira en 20 tegundir af snefilefnum, meira en 20 tegundir af alkalóíða, meira en 300 tegundir af steinefnum og margar tegundir af kristalluðum basískum efnum. Fjölsykrurnar í Cistanche deserticola, echinacoside og verbascoside eru áhrifaríkustu innihaldsefnin til að létta líkamlega þreytu og bæta friðhelgi.

Smelltu hvar á að kaupa cistanche vöru

KYNNING

Meðfædd og aðlagandi ónæmi eru tveir grundvallarþættir ónæmiskerfisins. Víxlun milli meðfæddra viðbragða og aðlögunarviðbragða er mikilvæg til að viðhalda starfhæfu ónæmiskerfi til að vernda einstaklinginn gegn framandi efnum eins og ofnæmi, eiturefnum, æxlisfrumum, bakteríum og vírusum. Meðfædda ónæmiskerfið felur í sér einfrumur, átfrumur, tannfrumur, mastfrumur, basófíla, daufkyrninga, eósínófíla og náttúrulegar drápsfrumur; en aðlagandi ónæmiskerfið er samsett úr B frumum og T frumum. Nokkrar rannsóknir hafa gefið til kynna að innanfrumu Ca2 plús boð eru mikilvæg til að viðhalda ýmsum starfsemi ónæmisfrumna (1-3) og rekja þróun margra sjálfsofnæmis- og bólgusjúkdóma til Ca2 plús vanstjórnunar (4, 5).

Ca2 plús boð sem miðlað er af endolysosomal rásum er að koma fram sem leikmaður í ferlum sem tengjast starfsemi ónæmisfrumna eins og átfrumna; losun bólgumiðla; kynning mótefnavaka; bólga; mansal í farsíma; og T-frumuflutningur. Endo-lysosomal Ca2 plús rásir eru staðbundnar í snemma, seint og endurvinnslu endosome, lysosomes og autophagosomes. Þau samanstanda af tveggja pore rásum (TPCs, einnig þekkt sem TPCNs); skammvinn viðtaka hugsanleg katjónarás; múkólipín (TRPML); og P2X4 ATP-virkjaða katjónarásina. Sýnt hefur verið fram á verulegt framlag endolysosomal Ca2 plús boðefna í átfrumum, sem er mikilvægt lífeðlisfræðilegt ferli í frumuónæmi sem miðlað er af TPC, TRPML1 og P2X4R (6, 7). TRPML2 er endolysosomal Ca2 plús rás sem hefur verið sýnt fram á að hefur bein hlutverk í losun chemokine/cytókíns (8).

Að auki, TPC1 er endolysosomal Ca2 plús rás sem hefur verið tilkynnt að taki þátt í þróun ónæmissvörunar og losun bólgumiðla (9). Þó að ljóst sé að Ca2 plús merki gegna lykilhlutverki í heilsu og sjúkdómum, hefur flókið gangverki sem liggur að baki stjórnun Ca2 plús merkja um endólysósómal rásir og þátttaka þeirra í lífeðlisfræðilegum ferlum sem tengjast ónæmi haldist óviðjafnanlegt. Hér leggjum við áherslu á að koma fram hlutverk endolysosomal Ca2 plús rása í ýmsum lífeðlisfræðilegum ferlum sem tengjast ónæmi (eins og sýnt er á mynd 1 og töflu 1). Við ætlum að sýna möguleika þeirra sem lykilatriði í púsluspili sem mun hjálpa til við að auka skilning á meinafræði sjálfsofnæmis- og bólgusjúkdóma og þróa endolysosomal Ca2 plús rásir sem markmið fyrir ónæmismeðferð í framtíðinni.

TPCS VIÐ átfrumnabólgu, bólguviðbrögðum og veirussölu

Tvípora rásirnar (TPC) eru til staðar sem tvær ísóformar í spendýrum - TPC1 og TPC2. Umræðan heldur áfram um hvort TPCs séu fyrst og fremst Ca2 plús eða Na plús rásir (16). Gögn úr nokkrum rannsóknum benda til þess að TPCs hegði sér öðruvísi í mismunandi líffræðilegu samhengi. Þeir geta hrundið af stað losun Ca2 plús eða Na plús við tengingu við önnur boðefni: nikótínsýruadeníndínúkleótíðfosfat (NAADP), virkar beint eða óbeint til að losa Ca2 plús og fosfatidýlinosítól 3,5-bisfosfat [PI (3,5) P2] til að losa Na plús (17–20). Átfrumur af völdum átfrumna er lífeðlisfræðilegt ferli sem meðfædda ónæmiskerfi okkar hefur frumkvæði að sem fyrsta varnarlína gegn bæði sýkla (bakteríum, eiturefnum, vírusum) og æxlisfrumum. Lýsósóm eru fjölvirk frumulíffæri og gegna mikilvægu hlutverki í átfrumum, sérstaklega á seinni stigum átakaþroska (21).

Nýleg rannsókn Suresh o.fl. (22) hefur leitt í ljós hlutverk pípulaga ástands lýsósóma í átfrumum, sem vitað er að stýra ferlum sem tengjast ónæmi, svo sem mótefnavaka. Rannsóknin leiddi í ljós að pípulaga lýsósóm miðla átfrumum og aukinni átfrumna-lýsósóm samruna í RAW 264.7 frumum (in vitro líkan af átfrumum músa) (22). Önnur nýleg rannsókn Freeman o.fl. benti á möguleikann á því að TPC2 virki sem eftirlitsaðili á lýsósóm píplunarferlinu (23). Rannsóknin sýndi að TPC2 oftjáning knýr leysisómpípluna áfram í kerfi sem felur í sér fosfatidýlinosítól 3,5-bisfosfatvirkjun (23). Að auki kom í ljós að TPC1 og TPC2 tjáning á mRNA stigi var marktækt uppstýrt í átfrumum úr beinmerg samanborið við músafósturtrefjur (23). Þátttaka endolysosomal Ca2 plus - miðlaðs phagosome-lysosome samruna var fólgin í þroskun á phagosome fasa, þar sem phagosome sameinaðist lýsósóminu, og varð að lokum að phagolysosome, sem er grundvallarskref átfrumna.

Nýlega hafa Davis o.fl. (6) benti á hlutverk NAADP-kallaðs TPC-endolysosomal Ca2 plús boð frá nanólénunum sem fela í sér calcineurin virkni og dínamít 2 virkjunum í átfrumum við klofnun átfrumna frá plasmahimnustigi átfrumna fyrir litlar og stórar agnir (6), sem bendir til þess að TPC1 eða TPC2 geti virkað sem niðurstreymis eftirlitsaðilar átfrumna í átfrumum.

Áður höfðu Davis o.fl. greindi líffræðilega þýðingu NAADP/TPC/Ca2 plús merkja í T-frumulíffræði. Þeir komust að því að NAADP-miðluð Ca2 plús losun er mikilvæg leið sem knýr T-frumu frumudrepandi kornfrumnafæð (15). Nýlega hafa Elisabeth o.fl. (2020) greindi frá því í fyrsta sinn að endolysosomal Ca2 plús merki um TPC1 miðla þróun ónæmissvörunar með því að koma af stað losun bólgumiðla í kerfi sem felur í sér Ca2 plús víxlspjall milli TPC1-miðlaðs og endoplasmic reticulum ( ER) Ca2 plús geymir (9).

Í in vivo TPC1KO músamódelinu var kerfisbundið bráðaofnæmi ýkt, sem birtist með djúpri lækkun líkamshita samanborið við WT mýs (9). Rannsóknin leiddi einnig í ljós að TPC1 mótun annaðhvort með erfðafræðilegri eyðingu eða lyfjafræðilegri hömlun með trans-Ned-19 aukinni mastocyte degranulation og framkallaði losun bólgumiðla (histamíns) frá mastfrumum (9), sem búa í vefjum. frumur ónæmiskerfisins sem gegna hlutverki í bólgu- og ofnæmisviðbrögðum. Fjöldi og stærð mastocytanna var marktækt veikt í músamódelinu með TPC1-skorti samanborið við WT viðmið (9). Frumuaðferðirnar sem liggja að baki stjórnun TPC1-miðlaðra endolysosomal Ca2 plús merkja við þróun bólgu- og ofnæmisviðbragða ábyrgist frekari rannsókn til að aðstoða við þróun nýrra lyfja til meðferðar á bráðaofnæmi og ofnæmisofnæmi.

Sýnt hefur verið fram á að NAADP/TPC/Ca2 plús merkjaleiðin gegnir mikilvægu hlutverki í vírussölu. Gunaratne o.fl. sýndi að TPC (TPC1 og TPC2) niðurbrot hamlaði kórónavírussýkingu í Mið-Austurlöndum öndunarfæraheilkenni (MERS-CoV) í 293 (HEK293) nýrnafrumum manna (24). Ca2 plús merki um TPCs (sem felur í sér TPC1 og TPC2) stjórnar innkomu ebóluveiru og gegnir mikilvægu líffræðilegu hlutverki í vírussölu og koma í veg fyrir sýkingu (25). Lyfjafræðileg hömlun eða erfðafræðileg útsláttur TPCs dró úr getu ebóluveirunnar til að sýkja frumur í in vitro eða in vivo líkönum (25). Framboð þessara rása sem lyf sem hægt er að nota fyrir framtíðar veirulyfjameðferð er studd af framboði á FDA-samþykktum lyfjum, svo sem dópamínblokkum (td flúfenasín og pímózíð) og sértækum estrógenviðtakastýrðum (þar á meðal raloxifeni, klómífeni og tamoxifeni) TPC virkar og hindrar innkomu ebóluveirulíkra agna inn í HeLa Kyoto frumur in vitro (26).

Hagnýt einkenni flúfenasíns og raloxifens leiddi í ljós að þau hindra virkni TPC2 með því að minnka opnunartíma rásarinnar (26). SARS-CoV2 braustið leiddi til endurskoðunar á hlutverki endolysosomal Ca2 plús boðefna, sérstaklega í gegnum TPC, í vírussölu og smithættu. Nýlegar vísbendingar hafa sýnt að TPC2, fosfatidýlinosítól 3-fosfat 5-kínasa (PIKfyve) og cathepsin L stjórna innkomu SARS-CoV-2 í in vitro líkani (HEK 293/hACE2 frumur) ( 27). Á sama hátt, Clementi o.fl. komist að því að hömlun á TPC2 virkni með lyfjafræðilegum hætti með naringeníni eða niðurbroti með siRNA veikti SARS-CoV2 sýkingu in vitro (28).

Þrátt fyrir vaxandi vísbendingar sem tengja TPC/Ca2 plús boð við lífeðlisfræðilega ferla sem rekja má til ónæmis, eru rannsóknir á þessu sviði enn á frumstigi. Frekari rannsóknir með lífeðlisfræðilegum (in vitro og in vivo) og klínískum líkönum munu afkóða hlutverk TPC/Ca2 plús boðefna í ónæmi og munu stuðla að því að efla þekkingu okkar á hlutverki þessarar boðleiðar í meingerð ónæmiskerfissjúkdóma og gæti leitt til til þróunar lækningalyfja til að meðhöndla eða koma í veg fyrir sjúkdóma sem tengjast ónæmissvöruninni.

TRPMLS VIÐ átfrumnafæð, mótefnavakakynningu, OG EFNAMÓKÍN-/FRÝMJUSKYNNING LOSSING

Skammtímaviðtakamögulegar katjónarásir (TRPMLs; mucolipin) eru undirfjölskyldu TRP-rásafjölskyldunnar og samanstanda af TRPML1, TRPML2 og TRPML3 í spendýrum; þau eru staðbundin í endolysosomal hólfunum (29). TRPMLs gegna mikilvægu hlutverki í líffræði endolysosomala, sérstaklega, endolysosomal mansali sem leiðir til autophagy (30). Sérstaklega eru hlutverk TRPML (sérstaklega TRPML1 og TRPML2) í lífeðlisfræðilegum ferlum sem tengjast starfsemi ónæmisfrumna að þróast (31, 32), sem undirstrikar mikilvægi þess að fullkomlega einkenna líffræðilega og klíníska virkni þessara rása í ónæmiskerfinu. Song o.fl. (33) greint frá fyrstu vísbendingum um samtengingu milli TRPML (TRPML1 og TRPML2) og B-frumu mótefnavaka í hryggdýrum (33). TRPML1-miðlað Ca2 plús boðferill hefur verið tengdur við átfrumumyndun (6, 13, 34). TRPML1 virkar sem eftirlitsaðili fyrir þroska fagósóma, FYVE fingur-innihaldandi fosfóínósítíð kínasa (PIKfyve), og (PI(3,5)P2)-miðluð Ca2 plús merki um TRPML1- kveikja á phagosome-lysosome samruna (13).Fyrri rannsókn fól í sér (PI(3,5)P2)/TRPML1/Ca2 plús merkjasendingar sem mótara átfrumna með því að stjórna fókusfrumnafæð, sem er marktækt fyrir átfrumnamyndun (34).

Nýlega hefur verið sýnt fram á að útsláttur á TRPML1 dregur úr átfrumumyndun stórra agna í átfrumum úr beinmerg úr músum (BMDMs), sem gefur til kynna að losun leysis Ca2 plús um TRPML1 sé nauðsynleg fyrir stóra átfrumna (6). TRPML1/Ca2 plús merkjasendingar taka þátt í leysisómpíplum (35); þetta ferli gegnir hlutverki í átfrumumyndun og mótefnavakakynningu. Nýlega hafa Goodridge o.fl. (36) benti á lykilhlutverk fyrir losun leysis Ca2 plús með TRPML1 sem hugleiðandi náttúrulegrar morðanda (NK) frumuvirkni (36). Fyrri rannsóknir sýndu fram á að TRPML1 lysosomal Ca2 plús merki tóku þátt í dendritic RNA flutningi með mótun Toll-like receptor 7 (TLR7) boðefna (12).

Að auki miðlaði Ca2 plús merkingunnimeð TRPML1 stjórnar tveimur mikilvægum dendritic frumu aðgerðir sem fela í sér fólksflutninga og chemotaxis (37). Þessar niðurstöður undirstrika þróun TRPML1 sem mótunartæki á meðfædda og aðlagandi ónæmisfrumustarfsemi; Þess vegna réttlætir það frekari rannsókn til að leiða í ljós sameindakerfi TRPML1 í ónæmi með in vitro og Vivo líkönum. TRPML2/Ca2 plús merki mótar losun chemokine (CC mótíf) bindill 2 (CCL2; einnig þekktur sem monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1)) losun frá átfrumum (8) og virkar sem lykilstjórnandi á íferð og flutningi einstofna og átfrumna (10).

Þar af leiðandi, Ca2 plús boð um TRPML2 mótar bólgu með því að stjórna losun CCL2; þetta getur þjónað sem raunhæft meðferðarmarkmið fyrir sjúklinga með bólgusjúkdóma. Auk þátttöku TRPML2 í losun efnafræðilegra efna, var sýnt fram á að TRPML2-kallaði endolysosomal Ca2 plús boð gegnir hlutverki í veirusölu (38). Að því er við vitum er skortur á sameindasönnun sem einkennir hlutverk TRPML3 í ónæmi. Þrátt fyrir að sönnunargögnin sem þróast leggi áherslu á að endolysosomal Ca2 plús merki sem miðlað er af TRPML gegna mikilvægu hlutverki í meðfæddu og aðlögandi ónæmi, er þörf á frekari rannsóknum til að ráða nákvæma aðferðina sem liggur að baki lífeðlisfræðilegum ferlum þessara rása í ónæmi, allt frá chemokine/cytokine losun til mótefnavaka. kynning.

P2X4 R VIÐ átfrumnafæð, bólgu, frumulosun og þátttaka í flutningi T-frumu

P2X4 viðtakinn tilheyrir purinergic viðtakafjölskyldunni, tekur þátt í ATP-kallaða Ca2 plús losun og er staðbundinn í endolysosomal kerfinu (39). P2X4R-miðluð Ca2 plús boð eru viðurkennd sem lykilmiðlari í bólgu og taugaverkjum (40–42). Nýlegar rannsóknir hafa haldið áfram að varpa ljósi á hlutverk P2X4R í lífeðlisfræðilegum ferlum sem tengjast ónæmi. Uppstjórnun á P2X4R próteintjáningu kom fram á fyrstu stigum átfrumna (með upphaflegu átfrumnaáreiti) í lungnablöðrum átfrumum (7), sem benti til þátttöku P2X4R í átfrumum. Eins og áður hefur verið fjallað um varðandi hlutverk TPCs og TRPMLs í átfrumum, veltum við því fyrir okkur að endolysosomal jónarásir hafi virk samskipti á sameindastigi til að miðla að lokum átfrumna; að auki hafa þessar rásir sérstakt hlutverk í mismunandi stigum þessa ferlis. P2X4R miðlar bólgu í öndunarvegi af völdum ofnæmisvaka með því að stjórna tannfrumur fyrir T helper 2 (Th2), sem örvar IL-1ß (Interleukin 1 beta) seytingu (43).

Á sama hátt kom í ljós að P2X4R stýrir P2X7 viðtakamiðlaðri losun tveggja bólgueyðandi frumuvaka, IL-1ß og IL18 (Interleukin-18), sem miðla bólgu í beinmergsfrumum úr músum (BMDCs) (11). P2X4R-skortur mýs sýndu verndandi áhrif gegn blóðþurrðar bráðum nýrnaskaða samanborið við WT mýs; þessi áhrif voru rannsökuð á sameindastigi og tengd P2X4Raugmented bráðum nýrnaskaða vegna blóðþurrðar í gegnum kerfi sem fól í sér virkjun NLRP3 (NLR fjölskyldu pýrín lén sem inniheldur 3) í bólguboðum (44). Inflammasome er fjölpróteinkomplex sem gegnir grundvallarhlutverki í bólgu meðfæddra ónæmisfrumna með virkjun kaspasa 1, sem er ábyrgur fyrir klofningu forvera tveggja mikilvægra bólgumiðla, IL-1ß og IL18, í líffræðilega virk frumudrep (44).

Frekari rannsókna er þörf til að ákvarða flókið samspil P2RX4, inflammasomes og losunar IL-1ß og IL18. Lyfjafræðileg hömlun á P2RX4 með 5-BDBD (5-(3- brómófenýl)-1,3-díhýdró-2H-bensófúró[3,{{ 14}}e]-1,4-díazepín-2-1) hamlaði flutningi T-frumna (45). Flutningur T-frumna er mikilvægt skref í starfsemi T-frumna. Að auki, Ledderose o.fl. (44) hafa lagt fram verulegar frekari sannanir til að staðfesta þessa niðurstöðu. Með in vivo músarlíkani komust þeir að því að lyfjafræðileg mótun P2X4R með 5-BDBD leiddi til höfnunar lungnaígræðslna með því að skerða nýliðun T-frumna í óviðskiptavef (45). Oftjáning P2X4R greindist í CD4 plús T frumum úr útlægum blóði og fituvef í offitu, heilbrigðum einstaklingum, sem gefur til kynna hugsanlegt hlutverk P2X4R í langvinnri bólgu sem tengist offitu (46).

Á heildina litið undirstrika þessar niðurstöður ónæmisfræðilega þýðingu P2X4R í meðfæddu og aðlagandi ónæmi og réttlæta frekari rannsóknir til að líffræðilega og klínískt einkenna fjölvirka hlutverk P2X4R í ónæmi. Þetta getur stuðlað að þróun ónæmisstillandi lyfja til að meðhöndla bólgusjúkdóma og koma í veg fyrir höfnun ígræðslu og fylgikvilla ígræðslu.

KLÍNÍSKAR RANNSÓKNIR Á ENDÓLYSOSOMAL CA2 plús RÁSUM VIÐ RASKUNAR TENGJA ÓNÆMISKERFI

Þó að það sé vaxandi vísindalegur áhugi á hlutverki endolysosomal Ca2 plús rása í ónæmi, þá er fátt um rannsóknir sem flokka þessar rásir klínískt. Nýlega, erfðafræðileg rannsókn á tengslarannsóknum á Han-kínverjum benti á TPCN2 sem eitt af fjórum genaeinkennum sem rekja má til næmni fyrir rauða úlfa (SLE), sem einkennist sem langvinnur sjálfsofnæmissjúkdómur (14).

Verulega oftjáð P2X4 á próteinstigi fannst í vefjum sjúklinga með lifrarfrumukrabbamein af völdum lifrarbólgu C veiru samanborið við lifrarfrumukrabbamein af völdum lifrarbólgu C veiru (47). Þessi niðurstaða vekur upp klínískar spurningar varðandi möguleikann á að miða P2X4 til að móta ónæmissvörun sem stuðlar að lifrarfrumukrabbameini af völdum lifrarbólgu C veiru, sem gefur tilefni til frekari rannsókna til að skilja hlutverk P2X4 í meinafræði lifrarfrumukrabbameins af völdum lifrarbólgu C veiru.

LOKARIÐ OG FRAMTÍÐARHORFUR

Sönnunargögn sem eru í þróun heldur áfram að afhjúpa virkni endolysosomal Ca2 plús boðefna í meðfæddum og aðlögunarhæfum ónæmisfrumum. Það hefur orðið ljóst að endolysosomal Ca2 plús rásir, aðallega TPC2 og TRPML-1, gegna mikilvægu hlutverki í átfrumum á heimsvísu, með sérstakt hlutverk á mismunandi stigum átfrumnaferlisins. Mikilvægt er að TRPML-2 og P2X4R eru fólgin í því að stilla losun chemokine og cýtókína og þar af leiðandi áhrif þeirra á bólgu; Hins vegar eru nákvæmar aðferðir sem liggja að baki virkni þessara rása enn óviðráðanlegar og krefjast frekari rannsókna til að skilgreina tiltekið andstreymis eða niðurstreymismarkmið til að sigrast á vandamálum sem stafa af alls staðar nálægð Ca2 plús merkja í frumum okkar og til að móta meðfædda ónæmissvörun.

Nýlegar rannsóknir varpa ljósi á hlutverk TRPML-1 og P2X4 í aðlögunarhæfni ónæmisfrumna og vekja spurningar varðandi framboð þeirra sem verðmæt markmið fyrir mótun aðlögunar ónæmissvörunar. Burtséð frá því hversu fáar klínískar vísbendingar eru, sýndi GWAS mögulega notkun TPC2 sem lífmerkis í skilgreiningu á SLE næmni í kínverska þýðinu og ábyrgist fullgildingu í væntanlegum árgöngum fjölbreytts þýðis. Þrátt fyrir rannsakandi eðli sönnunargagna sem varpa ljósi á hlutverk endolysosomal Ca2 plús boðefna í ýmsum ferlum sem tengjast ónæmi, gefur þessi smáúttekt nokkra innsýn í lykilhlutverk þessara rása í sérstökum aðferðum meðfædds og aðlögunarónæmis sem leiða til bólgu og truflanir sem tengjast ónæmiskerfinu. Að auki vekur það spurningar varðandi klínískt notagildi þessara rása sem lífmerki eða ónæmismeðferðarmarkmið til að móta meðfædd og aðlögunarhæf ónæmissvörun.

HÖFUNDARFRAMLAG

AA hefur lagt sitt af mörkum við smárýni-rannsóknarspurningu, gagnasöfnun og túlkun og skrifað handritið. JP hefur endurskoðað handritið. Allir höfundar lögðu sitt af mörkum við greinina og samþykktu innsenda útgáfu.

VIÐTAKNINGAR

AA er viðtakandi menntamálaráðuneytis Sádi-Arabíu. Ennfremur studdi menntamálaráðuneyti Sádi-Arabíu framhaldsnám AA. Myndin var búin til með BioRender.com.

HEIMILDIR

1. Rao A, Hogan PG. Kalsíumboð í frumum ónæmis- og blóðmyndandi kerfisins. Immunol Rev (2009) 231(1):5–9. doi: 10.1111/ j.1600-065X.2009.00823.x

2. Trebak M, Kinet JP. Kalsíumboð í T frumum. Nat Rev Immunol (2019) 19(3):154–69. doi: 10.1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Kalsíumboð og reglugerð um daufkyrningavirkni: Enn langt í land. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2):285-97. doi: 10.1002/JLB.3RU0719-241R

4. Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Hlutverk kalsíum-kalsíneuríns-NFAT merkjaleiðar í heilsu og sjálfsofnæmissjúkdómum. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr, et al. Orai og TRPC Channel Characterization in FcϵriMediated Calcium Signaling and Mediator Secretion in Human Mast Cells. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. NAADP-stýrðar tveggja pore rásir keyra átfrumnafjölgun í gegnum Endo-Lysosomal Ca2 plús Nanodomains, Calcineurin og Dynamin. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Dynamic Regulation of the P2X4 Receptor in Alveolar Macrophages by Phagocytosis and Classical Activation. Eur J Immunol (2009) 39(4):986–95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H, et al. Sértækur örvi TRPML2 sýnir beinan þátt í losun kemokíns frá meðfæddum ónæmisfrumum. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ, et al. TPC1 skortur eða blokkun eykur kerfisbundið bráðaofnæmi og mastfrumuvirkni. Proc Natl Acad Sci (2020) 117(30):18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): Yfirlit. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313– 26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. P2X4 viðtakar stjórnar P2X7 viðtakaháðum IL-1b og IL-18 losun í beinmergsfrumum úr músum . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432(3):406–11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mucolipin 1 stjórnar jákvætt TLR7 svörun í dendritic frumum með því að auðvelda RNA flutning til Lysosomes. Int Immunol (2015) 27(2):83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shilliday RE, Botelho RJ. Phosphoinositide-Gated Lysosomal Ca2 plús rás, TRPML1, er nauðsynleg fyrir Phagosome-þroska. Umferð (2015) 16(9):1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L, o.fl. Exome-Wide Association Study greinir fjóra nýja staði fyrir rauða rauða úlfa í Han-kínverska íbúa. Ann Rheum Dis (2018) 77(3):417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E, et al. NAADP virkjar tveggja pora rásir á frumueyðandi kornum í T frumu til að örva blóðfrumnafæð og dráp. Curr Biol (2012) 22(24):2331–7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. Two-pore Channels (TPC s): Núverandi deilur. Lífritgerðir (2014) 36(2):173–83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X, o.fl. TPC prótein eru fosfóínósíðvirkar natríumsértækar jónarásir í endósómum og lýsósómum. Cell (2012) 151:372–83:2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X, et al. Nauðsynleg krafa fyrir tveggja pora rás 1 í NAADP-miðluðum kalsíumboðum. J Cell Biol (2009) 186:201–9:2. Doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K, et al. TwoPore Channel TPCN2 miðlar NAADP-háða Ca 2 plús -losun frá Lysosomal Stores. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891–9. doi: 10.1007/s00424-009-0690-ár

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X, et al. NAADP virkjar kalsíum úr súrum líffærum í gegnum tveggja pore rásir. Náttúra (2009) 459.7246:596–600. doi: 10.1038/nature08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Óhefðbundið hlutverk lýsósóma í átfrumum. Frumukalsíum (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Tubular Lysosomes Harbor Active Ion Gradients and Poise Macrophages for Phagocytosis. bioRxiv (2020). Doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, o.fl. Lípíðstýrt eingild jónaflæði stjórnar innfrumuumferð og styður við ónæmiseftirlit. Vísindi (2020) 367(6475):301–5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. NAADP-háð Ca2 plús merki stjórnar Mið-Austurlöndum öndunarfæraheilkenni-kórónaveiru gerviveiruflutningi í gegnum endolysosomal kerfið. Frumukalsíum (2018) 75:30–41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y, Kolokoltsov AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N, o.fl. Tveggja pora rásir stjórna innkomu ebóluveiruhýsilfrumu og eru lyfjamarkmið fyrir sjúkdómsmeðferð. Vísindi (2015) 347(6225):995–8. doi: 10.1126/ science.1258758

26. Penny CJ, Vassileva K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E, o.fl. Námuvinnsla á ebóluveiruhemlum greinir samþykkt lyf sem tveggja pore rás svitaholublokkar. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151– 61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L, o.fl. Einkenni Spike Glycoprotein af SARS-CoV-2 við innkomu vírusa og ónæmisvíxlviðbrögð þess við SARSCov. Nat Commun (2020) 11(1):1–2. doi: 10.1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F, et al. Naringenin er öflugur hemill á SARS-CoV-2 sýkingu in vitro. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. Tveggja pore og TRPML katjónarásir: eftirlitsaðilar átfrumna, sjálfsáts og ljóssóma útfrumna. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. Hlutverk TRPML í endolysosomal mansali og virkni. Frumukalsíum (2015) 58(1):48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. TRPML katjónarásir í bólgu og ónæmi. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O, o.fl. "Ónæmis-tímabundin viðtaka hugsanleg jónarásir": Hlutverkið í einfrumu- og átfrumumiðluðum bólguviðbrögðum. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Song Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. TRPML katjónarásir stjórna sérhæfðu lýsósóma hólfinu í B-eitilfrumum hryggdýra. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253–64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X, o.fl. TRP rás í lýsósóminu stjórnar stórkornaátfrumumyndun með brennisteinsfrumum. Dev Cell (2013) 26(5):511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W, et al. Sameindakerfi til að stjórna hreyfanleika lýsósóma fyrir lýsósóma staðsetningu og pípur. Nat Cell Biol (2016) 18(4):404–17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T, et al. Endurgerð seytingarlýsósóma meðan á menntun stendur stillir virknimöguleika í NK frumum. Nat Commun (2019) 10(1):1–5. doi: 10.1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. Lysosome Signaling stjórnar flutningi dendritic frumna. Sci Immunol (2017) 2(16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Mucolipin-2 katjónarás eykur flutningsskilvirkni innfrumna veira. MBio (2018) 9(1). doi: 10.1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4 og Lysosome Fusion. Curr Opin Pharmacol (2019) 47:126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: Hratt og næmur hreinsunarviðtaki. Biomed J (2017) 40(5):245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. P2X4 púrínviðtakamerki við langvarandi sársauka. Purinergic Signaling (2012) 8(3):621–8. doi: 10.1007/s11302-012-9306-7

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Dexmedetomidin dregur úr tjáningu P2X4 og NLRP3 í hrygg rotta með taugaverkjum vegna sykursýki. Acta Cirurg Bras (2019) 34(11). doi: 10.1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. P2rx4 skortur í músum dregur úr ofnæmisvaka öndunarvegisbólgu. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. P2X4 viðtaki eykur blóðþurrðarsjúkdóm og veldur NLRP3 bólguboðum í nýrnapíplum. FASEB J (2020) 34(4):5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S, et al. Purinergic P2X4 viðtakar og hvatbera ATP framleiðslu stjórnar T frumuflutningi. J Clin Invest (2018) 128(8):3583–94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́ ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A, o.fl. P2X4 viðtakar sem mótari í hlutverki P2X viðtaka í CD4 plús T frumum úr útlægum blóði og fituvef. Mol Immunol (2019) 112:369–77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A, et al. Tjáning púrínóviðtaka í lifrarfrumukrabbameini (HCV) af völdum og ekki HCV lifrarfrumukrabbameini: innsýn í úthverfa hlutverk P2X4 viðtakans. Mol Biol Rep (2018) 45(6):2625-30. doi: 10.1007/s11033-018-4432-0

Hagsmunaárekstur:

Höfundar lýsa því yfir að rannsóknin hafi verið gerð án viðskipta- eða fjárhagstengsla sem gætu talist hugsanlegur hagsmunaárekstrar.

Höfundarréttur © 2021 Alharbi og Parrington. Þetta er grein með opnum aðgangi sem dreift er samkvæmt skilmálum Creative Commons Attribution License (CC BY). Notkun, dreifing eða fjölföldun á öðrum vettvangi er leyfð, að því tilskildu að upprunalegi höfundurinn/höfundarnir og eigandi höfundarréttar séu færðir til heiðurs og að vitnað sé í upprunalega ritið í þessu tímariti, samkvæmt viðurkenndum fræðilegum venjum. Engin notkun, dreifing eða fjölföldun er leyfð sem er ekki í samræmi við þessa skilmála.

For more information:1950477648nn@gmail.com