Að meta tengslin milli hárnæmt C-hvarfs próteins og nýrnastarfsemi með því að nota Mendelian slembival í japönsku samfélagsbundnu J-MICC rannsókninni

NIÐURSTÖÐUR

Tafla 1 sýnir grunninneiginleikar CRP og eGFR gagnasafna. Meðalaldur þátttakenda var ekki marktækur munur á CRP gagnapakkanum (55,5; staðalfrávik [SD], 9,6) og eGFR gagnapakkanum (55,1; SD, 9,2), og næstum helmingur þátttakenda var konur í báðum gagnapakkanum (CRP: 64,7% og eGFR: 53,4%). Miðgildi og millifjórðungsbil [IQR] hs-CRP stiga og eGFR var 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) og 77.2 ml =mín.=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ NÁTTÚRULEGA LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE FYRIR NÝRAVERKUN

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Tengsl milli hljóðfærabreyta og grunnlínu hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14.8 og 22.5, í sömu röð), sem benti til þess að tvær IV uppfylltu skilyrði um mikilvægi. Fjórir SNPs í IVCRP og þrír SNPs í IVAsian útskýrðu 3,4% og 3,9% af breytileika í hs-CRP, í sömu röð.

Hefðbundin greining á tengslum hs-CRP og eGFR

Fyrir MR greininguna gerðum við hefðbundna tölfræðigreiningu fyrir þversniðstengsl hs-CRP og eGFR. Meðal 1.598 þátttakenda sem voru tiltækir bæði á hs-CRP og eGFR, var ln(hs-CRP) sterklega tengt ln(eGFR) (=−0.{{10} }15; 95% öryggisbil [CI], -0,024 til -0,007; P=3.26 × 10-4), eftir leiðréttingu fyrir kyni, aldri og rannsóknarstöðum. Dreifingarmyndin fyrir tengslin milli ln(hs-CRP) og ln(eGFR) er sýnd á mynd 2.

Tvö sýni

MR-greining Með því að nota IVCRP var erfðafræðilega ákvarðað hs-CRP ekki marktækt tengt eGFR í IVW aðferðinni (áætlað á hverja 1 einingu hækkun á ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −0.019 til 0.020; P {{10}}.97) (Mynd 1, svartar blokkir). Í samræmi við niðurstöðuna í IVW aðferðinni fannst ekkert orsakasamband í WM aðferðinni (mat á 1 einingu hækkun á ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 til 0,014, P=0.77) og MR-Egger aðferðin (mat á 1 einingu aukningu í ln(hs) -CRP)=-0,008; 95% CI, -0,058 til 0,042; P=0.75). Hlerunin sem áætlað var í MR-Egger aðferðinni var líklega núll (áætlað, 0,003; 95% CI, -0,011 til 0,016; P=0.71). Dreifingarmyndin með IVCRP er veitt sem eMynd 3A

Mynd 1. Niðurstöður tveggja úrtaks MR rannsókn þar sem notaðar voru tvær mismunandi IV (IVCRP og IVAsian). Áhrifastærðir á orsakasamhengi hs-CRP (X) og eGFR (Y) voru metnar í þremur mismunandi MR aðferðum. Áætlanir um eGFR eru sýndar fyrir hverja aukningu á 1 einingu á log(hs-CRP). Rauðir kubbar og heilar línur gefa til kynna áætlanir og 95% CI með IVAsian, en svartar kubbar og heilar línur gefa til kynna matið og 95% CI með IVCRP. CI, öryggisbil; eGFR, áætlað gaukulsíunarhraði; hs-CRP, hánæmt C-viðbragðsprótein; IV, hljóðfærabreyta; MR, Mendelian randomization.

UMRÆÐA

Við metum orsakasamhengi milli erfðafræðilega ákvarðaðrar bólgu og nýrnastarfsemi með því að nota MR-aðferðir í japönskum þýði. Í þessari rannsókn notuðum við fjögur og þrjú SNP sem mismunandi erfðafræðileg tæki (IVCRP og IVAsian). Hvorug tækjabreytanna tveggja fyrir hs-CRP tengdist eGFR-gildum í MR-greiningu með tveimur sýnum. Þessar niðurstöður bentu ekki til marktæks orsakasambands milli hs-CRP og eGFR hjá þessum þýði.

Við komumst að því að IVCRP var ekki marktækt tengt eGFR, sem bendir ekki til orsakatengsla milli erfðafræðilega ákveðinnar bólgu og nýrnastarfsemi. Í þessari rannsókn notuðum við fjögur SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 og rs1800947) innan CRP gensins sem breytur. Fyrri rannsókn greindi frá því að þessir fjórir SNPs væru valdir sem mengi merkja SNPs í CRP geninu.17 Ein af fyrri MR rannsóknum á hvítum íbúa greindi frá því að erfðafræðilega ákvarðað CRP væri ekki marktækt tengt kreatínín byggt eGFR (=0 .004; 95% CI, -0,01 til 0,02). Athyglisvert er að þessi fyrri rannsókn notaði sama SNP sett (IVCRP) og í þessari rannsókn og áhrifastærð IV á eGFR var svipuð og sást í þessari rannsókn. Þess vegna er líklegt að þetta óverulega samband milli erfðafræðilega ákvarðaðra CRP-gilda og eGFR sé í samræmi milli mismunandi þjóðarbrota.

SNP í IVCRP voru upphaflega valin meðal einstaklinga af evrópskum uppruna. Þar að auki er það vel þekkt að CRP-stig í Asíubúum var lægra en hjá Kákasíubúum.31 Þess vegna reyndum við að þróa IV sértækt fyrir Asíufólk og völdum þrjá CRP-tengda SNP (rs3093068, rs7553007 og rs7310409) sem fundust í fyrri GWAS í asískum þýðum.18–20 Hins vegar fundust engar vísbendingar um að IVAsian tengdist eGFR í rannsóknarþýðinu.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), var líklegt að niðurstöðurnar væru sannreynanlegar með reynslu fyrir forsendu um mikilvægi. Með hliðsjón af því að við tókum upp helstu marktækt tengdu SNP sem IVs af CRP, sem voru ekki tengd nýrnastarfsemi, getur framlag erfðafræðilega ákvarðaðs CRP á hættu á nýrnasjúkdómum verið tiltölulega takmarkað samanborið við marga áhættuþætti þessa flókna sjúkdóms.32 ,33

Önnur lykilforsenda fyrir MR-greiningu er forsendan um útilokunartakmarkanir.34 Þessi aðferðafræðilega úttekt gaf upp margar sviðsmyndir sem brjóta í bága við þessa forsendu (td ófullnægjandi svipgerðaskilgreining og tímabreytileg útsetning). Fyrir aðstæður með ófullnægjandi svipgerðaskilgreiningu og mæliskekkju notuðum við hs-CRP stig sem útsetningarbreytu. Þetta er skýr skilgreining á váhrifum og getur leitt til minni mæliskekkju samanborið við svipgerð sem byggir á spurningalista. Fyrir atburðarás fyrir tilvist LD, útilokuðum við vandlega annaðhvort SNP í LD, sem virðist hafa tekið á vandanum á fullnægjandi hátt. Sviðsmyndir tímabreytilegrar váhrifa og öfugs orsakasambands eru nátengdar og eru venjulega áhyggjuefni fyrir afturskyggnar tilviksviðmiðunarrannsóknir, þar sem gögnum um váhrif er safnað eftir greiningu á niðurstöðum. Eins og hér að ofan tókum við nægilega á þessum vandamálum, eða greining okkar hefur enga verulega möguleika á að uppfylla þessar aðstæður. Til viðbótar við þessar aðstæður getur lárétt pleiotropy brotið í bága við forsendur útilokunartakmarkana. IVAsian samanstóð af SNP ekki aðeins í CRP geninu heldur í HNF1A. Þrátt fyrir að fyrri rannsóknir hafi bent til þess að SNP í HNF1A gæti haft aðra pleiotropic, 35-37 næmisgreiningar (MR-Egger og WM aðferðir) í þessari rannsókn benda til þess að IVW matið hafi ekki verið hlutdrægt af meðaltali láréttum pleiotropic áhrifum (þekkt sem stefnubundin pleiotropy).

Helsti styrkur þessarar rannsóknar er að við notuðum IV tiltekið fyrir asíska íbúa. Í ljósi þess að CRP-stigið er mismunandi í hverjum þýði, gæti bygging IVAsian veitt þýðingarmikla nálgun við orsakaályktun í Asíuþýðinu. Þessi rannsókn hefur einnig takmarkanir sem þarf að ræða. Í fyrsta lagi bjuggum við til IVAsian í þessari rannsókn en rannsökuðum tengslin aðeins í japönskum þýði. Þess vegna er enn óljóst hvort þessi niðurstaða sé í samræmi meðal asískra hópa. Frekari rannsókna er þörf til að kanna þetta samband hjá öðrum asískum íbúum. Í öðru lagi var fjöldi SNP sem notaður var í IVs lítill. Báðar þessar tvær æð uppfylltu mikilvægi forsendu iv í MR en voru tiltölulega veik. Í ljósi tiltölulega lágs breytileika CRP-gilda í blóði og tilvistar nokkurra annarra áhrifaþátta CRP í umhverfi manna, svo sem bakteríusýkingar eða annarra bólgusjúkdóma sem ekki eru fengnir frá arfgengum CRP-gildum, getur framlag erfðafræðilega ákvarðaðs CRP-gilda í blóði verið takmarkað í þróun nýrnasjúkdóms hjá mönnum. Hugsanlega, því stærri sem fjöldi SNPs í IV er, því meiri er útskýrt dreifni útsetningar. Þvert á móti, með aukningu á SNPs í IV, munu pleiotropic áhrifin einnig aukast. Í nýlegri grein lagði vísindamaður til að það væri engin þörf á að útiloka SNPs með pleiotropic áhrif.37,38 Í þessari rannsókn forgangsraðuðum við hins vegar að velja SNPs innan CRP gensins fram yfir skýringartíðni (þ.e. fjölda SNPs í IV. ). Í framtíðarrannsókninni mun val á IV skipta meira máli. Í þriðja lagi var úrtaksstærð rannsóknarinnar tiltölulega stór í asískum þýðum, en þessi úrtaksstærð getur leitt til takmarkaðs krafts fyrir tveggja úrtaks MR (eMaterials 1). Þess vegna þarf að staðfesta niðurstöðuna í stærra gagnasafni. Að auki er erfitt að álykta um orsakasamhengi milli hs-CRP og eGFR vegna þess að áætlaður stuðull í hefðbundnu greiningunni var innifalinn í öryggisbili MR aðferðanna. Að lokum könnuðu þessar MR-greiningar orsakatengsl milli hs-CRP og nýrnastarfsemi. Tvö sýnishorn MR greiningar okkar með tveimur mismunandi IVs studdu ekki orsakaáhrif hs-CRP á eGFR í þessu þýði.

VIÐTAKNINGAR

Höfundarnir vilja þakka Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi og öðrum meðlimum Rannsóknarstofu í arfgerðarþróun, Center for Genomic Medicine, RIKEN, fyrir aðstoð við arfgerðina. Höfundar eru þakklátir Yoko Mitsuda og Keiko Shibata við forvarnarlæknisfræðideild Nagoya University Graduate School of Medicine, fyrir tæknilega aðstoð þeirra, og einnig þakklátir Dr. Hideo Tanaka við Kishiwada City Public Health Centre og Dr. Nobuyuki Hamajima við Dr. Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine fyrir að sjá um J-MICC rannsóknina sem fyrrverandi aðalrannsakendur.

Nefndarmeðlimir þessa hóps (J-MICC Study Group): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 og Hiroto Narimatsu19 (Samtök á höfundalistanum, nema 19Cancer Control Center og Kanagawa krabbameinsvörn, , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japan) Fjármögnun: Þessi rannsókn var studd af Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [styrknúmer: 17015018] og Nýsköpunarsvæði [styrknúmer: 221S0001] og af JSPS KAKENHI Styrkir [styrknúmer: 16H06277, 15H02524, 19K21461 og 19K10659] frá japanska mennta-, menningar-, íþrótta-, vísinda- og tækniráðuneytinu. Þessi rannsókn var að hluta til studd af fjármögnun fyrir BioBank Japan Project frá Japan Agency for Medical Research and Development síðan í apríl 2015 og menntamálaráðuneytinu, menningarmálaráðuneytinu, íþróttum, vísindum og tækni frá apríl 2003 til mars 2015.

Framlög höfunda (nöfn verða að gefa sem upphafsstafir): Ábyrgð höfunda var sem hér segir - KW hafði umsjón með þessari samvinnuhóprannsókn; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW og J-MICC Study Group framkvæmdu rannsóknirnar á hverjum rannsóknarstað; RF skipulagði gögn úr hverri rannsókn; AH og MN skipulögðu gögn fyrir erfðagreiningu; RF hugmyndafræðileg og greind gögn; RF skrifaði frumdrög; AH, TN, KM, TC og KW skoðuðu handritið á gagnrýninn hátt fyrir mikilvægt vitsmunalegt efni; RF bar meginábyrgð á endanlegu efni; og allir höfundar lásu og samþykktu lokahandritið. Hagsmunaárekstrar: Dr Nakatochi greinir frá styrkjum frá Boehringer Ingelheim utan framlagðrar vinnu.

VIÐAUKI A. VIÐBÓTAGÖGN

Viðbótargögn sem tengjast þessari grein má finna á https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

HEIMILDIR

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, o.fl. Erfðabreytileiki, C hvarfgjörn próteinmagn og tíðni sykursýki. Sykursýki. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-viðbragðsprótein og hætta á að fá háþrýsting. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Bólga, aspirín og hætta á hjarta- og æðasjúkdómum hjá heilbrigðum körlum. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, o.fl. Bólgutengd aðferð í spá um langvinna nýrnasjúkdóm, framvindu og niðurstöðu. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, o.fl. Sermi albúmín og C-hvarfandi prótein með mikilli næmni eru óháðir áhættuþættir langvinns nýrnasjúkdóms hjá miðaldra japönskum einstaklingum: blóðrásaráhættan í samfélögum rannsókn. J Atherosclear Thromb. 2016;23:1089– 1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, o.fl. Tengsl C-viðbragðs próteins við langvinnan nýrnasjúkdóm hjá Afríku-Ameríkumönnum: Jackson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Efnaskiptaheilkenni, C-viðbragðsprótein og langvarandi nýrnasjúkdómur hjá fullorðnum án sykursýki, án háþrýstings. Am J Hypertens. 2007;20:1189– 1194.

8. Ross R. Atherosclerosis-bólgusjúkdómur. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, o.fl. C-hvarfandi prótein eykur þekju- og mesenchymal umskipti í gegnum Wnt= -catenin og ERK boð í streptozocin-völdum nýrnakvilla af völdum sykursýki. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Áhrif D-vítamínuppbótar á magn C-viðbragðs próteins með mikilli næmni í blóðrás: meta-greining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. Næringarefni. 2014;6:2206–2216.