Að meta tengslin milli hárnæmt C-hvarfs próteins og nýrnastarfsemi með því að nota Mendelian slembival í japönsku samfélagsbundnu J-MICC rannsókninni

ÁSTANDUR

Bakgrunnur: Talið er að bólga sé aáhættuþáttur nýrnasjúkdóms. Hins vegar hvort bólguástand sé annað hvort orsök eða afleiðing aflangvinnan nýrnasjúkdómer enn umdeild. Við ætluðum að kanna orsakasamhengi á millihánæmt C-viðbragðsprótein(hs-CRP) ogáætlaður gaukulsíunarhraði(eGFR) með því að nota Mendelian randomization (MR) nálgun.

Aðferðir:Alls voru 10.521 þátttakendur í Japan Multi-institutional Collaborative Cohort Study greindir í þessari rannsókn. Við notuðum MR-aðferðir með tveimur sýnum (inverse-variance weighted (IVW), vegið miðgildi (WM) og MR-Egger aðferðina) til að meta áhrif erfðafræðilega ákvarðaðs hs-CRP á nýrnastarfsemi. Við völdum fjórar og þrjár hs-CRP-tengdar einkirnisfjölbreytni (SNPs) sem tvær instrumental breytur (IV): IVCRP og IVAsian, byggt á SNPs sem áður hafa verið auðkennd í evrópskum og asískum þýðum. IVCRP og IVAsian útskýrðu 3,4% og 3,9% af breytingum á hs-CRP, í sömu röð.Niðurstöður:Með því að nota IVCRP var erfðafræðilega ákvarðað hs-CRP ekki marktækt tengt viðeGFRí IVW og WM aðferðunum (mat á hverja 1 einingu hækkun á ln(hs-CRP), 0.000; 95% öryggisbil [CI], −0.{{ 7}}19 til 0.020 og −0.003 95% CI, −{{23 }}.019 til 0.014, í sömu röð). Fyrir IVAsian fundum við svipaðar niðurstöður með því að nota IVW og WM aðferðirnar (mat, 0.005; 95% CI, −0.{{44} }20 til 0,010 og -0,004; 95% CI, -0,020 til 0,012, í sömu röð). MR-Egger aðferðin sýndi heldur engin orsakatengsl milli hs-CRP og eGFR (IVCRP: -0,008; 95% CI, -0,058 til 0,042; IVAsian: 0,001; 95% CI, -0,036 til 0,036).

Ályktanir:Tveggja sýna MR greiningar okkar með mismunandi IVs studdu ekki orsakaáhrif hs-CRP á eGFR.

Leitarorð: hs-CRP; eGFR; Mendelian slembivalsrannsókn;erfðafræðilega faraldsfræði; bólga

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ NÁTTÚRULEGA LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE FYRIR NÝRAVERKUN

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KYNNING

Altæk bólga er talin ein afáhættuþættir algengra langvinnra sjúkdóma, þar á meðalsykursýki,1 háþrýstingur,2 hjarta- og æðasjúkdóma,3 oglangvinnan nýrnasjúkdóm(CKD).4 Almennt,C-hvarfandi prótein(CRP) hefur verið notað sem lífmerki fyrir altæka bólgu í klínískum og grunnrannsóknum. Þrátt fyrir að fyrri langtímarannsóknir hafi kannað tengsl CRP-gilda og langvinnrar nýrnasjúkdóms í mismunandi þýðum, eru vísbendingar um orsakasamhengi þessa sambands enn umdeildar.5–7 Hins vegar sýndu sumir vísindamenn fram á áhrif CRP-miðaðrar líffræðilegrar virkni á nýrnastarfsemi.8, 9 Einn vísindamaður hefur einnig birt safngreiningu sem bendir til þess að D-vítamínuppbót gæti lækkað magn CRP í blóðrásinni.10 Samanlagt benda þessar rannsóknir til þess að inngrip á CRP geti hjálpað til við að bæta nýrnastarfsemi.

Á undanförnum árum hefurMendelísk slembival(MR) nálgun hefur vakið mikla athygli í erfðafræðilegri faraldsfræði. Stærsti kostur þessarar aðferðar er að kanna orsakasamhengi milli útsetningar (X) og útkomu (Y) úr athugunargagnagrunni með því að nota erfðaafbrigði sem tækjabreytur (G: IV).11 Þróun MR greiningar átti sér stað í röð eftirr að bera kennsl á einkirnisfjölbreytni(SNP) í erfðamengisvíðum tengslarannsóknum (GWAS). Eins og með aðrar heilsufarslegar niðurstöður, greindi fyrri GWAS SNP sem tengjast CRP gildum, þar á meðal CRP geninu í litningi 1.12,13 Athyglisvert er að það er vitað að CRP gildi í sermi eru fyrir áhrifum af erfðafræðilegum fjölbrigðum,14 sem gefur til kynna að SNPs sem tengjast CRP gildum geta endurspeglað langtíma útsetning fyrir hærra=lægra CRP-stigi. Þess vegna henta SNPs sem tengjast CRP-gildum í sermi fyrir IV til að kanna orsakasamhengi CRP og nokkurra meinalífeðlisfræðilegra sjúkdóma og notuð í fyrri MR-rannsóknum meðal fullorðinna í Evrópulöndum.15–17

Í Asíulöndum hafa stórfelldar hóprannsóknir safnað erfðamengi manna og framkvæmt arfgerðargreiningu á undanförnum áratugum. Nokkrir vísindamenn gerðu GWAS og fundu nýja staði sem tengjast CRP-gildum í asískum þýðum.18–20 Þessar rannsóknir gera rannsakendum kleift að framkvæma MR-rannsóknir með því að nota CRP-tengda SNP í asískum þýðum, sem virðist skipta miklu máli hvað varðar þjóðernismun. Þess vegna könnuðum við hvort erfðafræðilega ákvarðað hs-CRP gildi með því að nota tvær mismunandi IVs, byggðar á SNPs sem greindust í evrópskum og asískum stofnum, tengdust orsakatengslum viðnýrnastarfsemií japönskum þýði sem notar MR-aðferðir.

AÐFERÐIR

Námsgreinar

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=mín.=1.73 m2, n=3,647), og lægri en magngreiningarmörk fyrir hs-CRP (n=8), samtals 10.521 Japanir (1.667 fyrir erfðafræðileg tengsl við hs-CRP [kallað sem CRP gagnasafn] og 8.854 fyrir erfðafræðilegt tengsl við eGFR [kallað sem eGFR gagnasafn]) voru greind í tveggja sýna MR þessarar rannsóknar. Skriflegt upplýst samþykki var fengið frá öllum þátttakendum þessarar rannsóknar. J-MICC rannsóknin var gerð með hliðsjón af siðferðilegum leiðbeiningum um erfðamengi mannsins og erfðagreiningarrannsóknir. Verklag þessarar rannsóknar var samþykkt af siðarýninefnd Nagoya University Graduate School of Medicine (939-14), Aichi Cancer Center og öllum rannsóknarstofnunum. Við gerðum greiningar með því að nota gagnasafn útgáfu 20190728.

Mæling á hs-CRP og eGFR

Sermissýnum var safnað úr öllum þátttakendum. Við mældum hs-CRP með latex-bætta nýrnamælingu. Kreatínín í sermi var mælt með ensímaðferð. Sumar stofnanir mældu kreatínín í sermi með Jaffe aðferðinni og breyttu því síðan í jafngildi ensímaðferðarinnar. eGFR var reiknað út með japönsku jöfnunni sem japanska nýrnalæknafélagið lagði til: eGFR (mL= mín=1.73 m2)=194 × kreatínín í sermi (mg=dL) −1.{{10}}94 × aldur-0,287 (× 0,739 fyrir konur).24

Val á hljóðfærabreytum

Listi yfir frambjóðendur SNP fyrir IVs er sýndur í töflu 1. Í fyrsta lagi völdum við fjóra SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864 og rs1800947) innan CRP gensins sem var notað sem IVs í fyrri MR rannsóknum.15 Í þessari rannsókn voru þessar SNPs voru valdir sem lágmarkshlutmengi til að fá fjölbreytileika í CRP geninu í evrópskum þýðum og kallaðir IVCRP. Næst töldum við að það væri nauðsynlegt að velja SNPs og þróa upprunalega IVs í asískum þýði vegna þess að IVCRP var þróað byggt á SNPs sem greind eru hjá fólki af evrópskum uppruna. Þess vegna leituðum við að orðinu 'CRP' í GWAS vörulistanum (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=), og þrengdum að rannsóknunum samkvæmt eftirfarandi viðmið: 1) rannsókn sem gerð var á asískum þýði og 2) rannsókn með bæði uppgötvun og afritunarfasa. Eftir vefvalið völdum við loksins 13 SNP. Fyrir 151233628, vegna lítilla útreikningsgæða (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

tölfræðigreining

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 var notað til að forðast notkun veikburða erfðafræðilegra tækja í þessari rannsókn.29 Allar tölfræðilegar greiningar voru gerðar með því að nota hugbúnaðinn R útgáfu 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Vín, Austurríki). Sérstaklega var R-pakki af „MendelianRandomization“ notaður fyrir MR-greiningar með tveimur sýnum.30