APOL1 nýrnakvilli: Frá erfðafræði til klínískra nota

Ágrip

Tíðni margra tegunda alvarlegra nýrnasjúkdóma er mun hærri hjá svörtum en hjá flestum öðrum kynþáttahópum. Mikið af þessum mismun má nú rekja til erfðafræðilegra afbrigða í apoL1 (apoL1) geninu, gen sem finnast aðeins í einstaklingum af nýlegum afrískum ættum. Þessi afbrigði auka mjög tíðni háþrýstingstengdrar ESKD, FSGS, HIV-tengdra nýrnakvilla og annars konar nýrnakvilla sem ekki er sykursýki. Við ræðum þýðiserfðafræði APOL1 áhættuafbrigða og klínískt litróf APOL1 nýrnakvilla. Við íhugum síðan klínísk atriði fyrir starfandi nýrnalækna sem sjá um sjúklinga sem gætu verið með APOL1 nýrnakvilla.

Leitarorð

APOL1 nýrnakvilli; Erfðafræði; Klínísk forrit;Cistanche ávinningur.

Kynning

Tíðni margra tegunda alvarlegra nýrnasjúkdóma er mun hærri hjá svörtum en öðrum kynþáttum. árið 2010 greindu vísindamenn erfðafræðileg afbrigði í apoL1 geninu sem skýra að miklu leyti þennan mikla heilsufarsmismun. Undanfarinn áratug hafa vísindamenn staðfest undirliggjandi erfðafræði stofnsins og faraldsfræði APOL1. Líffræðilegur skilningur á APOL1 áhættuafbrigðum hefur þróast á sameindastigi. Dýralíkön hafa rifjað upp helstu þætti sjúkdómsins. Núverandi klínísk beiting APOL1 arfgerðargreiningar hefur verið mjög umdeild, þó að það sé lítil samstaða meðal lækna. Margir hópar í líftækni og háskóla eru að kanna meðferðir við APOL1 nýrnakvilla og við lítum á APOL1 nýrnakvilla frá sjónarhóli læknisins og hvernig hann gæti breyst í náinni framtíð.

Smelltu hér til að vitaáhrif Cistancheá nýru

APOL1 líffræði: Grunnatriðin

APOL1 genið er einn af sex meðlimum APOL genafjölskyldunnar á litningi 22 í mönnum. Merkilegt nokk er APOL1 fjarverandi í öllum tegundum sem ekki eru prímatar, til staðar í aðeins fáum prímatategundum og hefur horfið úr erfðamengi næsta ættingja okkar, simpansinn. Áður en það uppgötvaðist sem mikilvægt nýrnasjúkdómsgen var talið að APOL1 væri trypanósóm-leysandi þáttur í sermi manna, sem verndar menn, górillur, bavíana og sumar apategundir úr gamla heiminum frá algengum afrískum trypanósómi. Tvö sjúkdómsvaldandi APOL1 genaafbrigði komu fram í mönnum í Afríku sunnan Sahara fyrir þúsundum ára og tíðni þessara afbrigða eykst hratt í Afríkubúum vegna þess að þau auka vernd gegn banvænum undirtegundum trypanósóma sem valda bráðri og langvinnri afrískri svefnveiki. Vegna þess að þessi áhættuafbrigði komu fram eftir stækkun íbúa utan Afríku til annarra heimshluta, hafa APOL1 nýrnaáhættuafbrigði aðeins sést hjá einstaklingum með nýlega afrískan uppruna.

Áhættuafbrigði sem kallast G1 inniheldur tvær amínósýruskipti (S342G og I384M) nálægt C-enda APOL1 (1,2) (Mynd 1). Hitt áhættuafbrigðið sem kallast G2 er tveggja amínósýrueyðing (del388N389Y) sem á sér stað í sama starfrænu léni APOL1 og G1. Óáhættulaus APOL1 samsætan er nefnd G0, þó hún feli í sér nokkrar raðir með örlítið mismunandi virka eiginleika. Vegna þess að einstaklingur erfir eitt eintak af APOL1 geninu frá hverju foreldri, hefur einstaklingur núll, eina eða tvær APOL1 áhættusamsætur. Að erfa tvö APOL1 áhættuafbrigði (eitt á hverjum litningi) eykur verulega hættuna á nýrnasjúkdómum, en að erfa eina APOL1 áhættusamsætu veldur í mesta lagi lítilli aukningu á áhættu, sem annars myndi ekki aukast, allt eftir klínískum aðstæðum. Sú staðreynd að APOL1 áhættusamsætur virðast auka hættuna á nýrnasjúkdómum í víkjandi erfðaformi kemur á óvart með hliðsjón af því að flestar vísbendingar hingað til benda til þess að G1 og G2 séu afbrigði sem öðlast virkni, sem þýðir að þau öðlast einhverja getu til að skemma nýru frekar en að missa einhverja nauðsynlega virkni. Greint hefur verið frá því að einn einstaklingur án starfræns APOL1 en með að því er virðist fullkomlega eðlilega nýrnastarfsemi var sýktur af trypanosome sem venjulega sýkir aðeins hýsil með skerta ónæmisstarfsemi. APOL1 er meðfædd ónæmisgen sem tekur þátt í vörn sýkla og hlutverki þess í nýrnaþróun eða nauðsynlegt. nýrnastarfsemi er ekki þekkt. Við ákveðnar umhverfisaðstæður gæti APOL1 verið nauðsynlegt fyrir nýrnaheilbrigði. APOL1 dreifist í miklu magni í blóði, en tilraunagögn benda til þess að lítið magn af APOL1 í vefjum geti aukist verulega í bólguumhverfi.

Cistanche þykknihefur verið notað um aldir í hefðbundinni kínverskri læknisfræði fyrir hugsanlegan heilsufarslegan ávinning, þar á meðal áhrif þess á nýrnabólgu. Bólga er náttúruleg viðbrögð ónæmiskerfis líkamans við meiðslum, sýkingu eða streitu. Hins vegar getur langvarandi bólga stuðlað að þróun og framgangi nýrnasjúkdóms.

Rannsóknir hafa sýnt að Cistanche þykkni hefur bólgueyðandi eiginleika sem geta hjálpað til við að draga úr nýrnabólgu. Cistanche þykkni inniheldur nokkur lífvirk efnasambönd, þar á meðal Echinacoside og Verbascoside, sem hefur verið sýnt fram á að stjórna framleiðslu bólgusýtókína og ensíma.

Ein rannsókn sem gerð var á rottum með nýrnabólgu leiddi í ljós að meðferð með Cistanche þykkni minnkaði magn bólgueyðandi frumuefna og bætti nýrnastarfsemi. Önnur rannsókn sem gerð var á nýrnafrumum úr mönnum leiddi í ljós að Cistanche þykkni bældi virkjun bólguboðaleiða.

Þó að þessar rannsóknir benda til þess að Cistanche þykkni geti hjálpað til við að draga úr nýrnabólgu, er þörf á frekari rannsóknum til að staðfesta þessar niðurstöður og ákvarða ákjósanlega skammta og lengd meðferðar. Að auki er mikilvægt að hafa í huga að Cistanche þykkni ætti ekki að nota í staðinn fyrir læknismeðferð eða ráðgjöf.

Að lokum, Cistanche þykkni hefur hugsanlega bólgueyðandi eiginleika sem geta hjálpað til við að draga úr nýrnabólgu. Hins vegar er þörf á frekari rannsóknum til að staðfesta þessar niðurstöður og ákvarða bestu notkun Cistanche þykkni við meðhöndlun á nýrnasjúkdómum.

Stöðluð Cistanche

Ekki er ljóst hvernig líffræðileg hegðun APOL1 áhættuafbrigða G1 og G2 er frábrugðin hegðun G0. Helsta tilgáta er sú að APOL1 áhættuafbrigði geti myndað svitahola í nýrnafrumuhimnu á svipaðan hátt og APOL1 götur frumulíffæri trypanosomes (Mynd 2). Aðrir vísindamenn hafa bent á að oftjáning áhættuafbrigðis leiði til truflunar á starfsemi hvatbera og skemmda. Furðu, hins vegar, er lítil samstaða um sérstaka sameindaaðferðir sem leiða til APOL1 nýrnakvilla, eða jafnvel frumugerðirnar sem eru skemmdar af APOL1. APOL1 nýrnakvilli í formi mikillar próteinmigu bendir til þess að fræfrumur geti verið skaðastaðurinn og að oftjáning APOL1, sem er sérhæfð fyrir frumufrumur í músum, kveiki á nýrnabilun, en APOL1 oftjáning píplafrumna gerir það ekki. APOL1 nýrnakvilli með lítilli próteinmigu, svo sem háþrýstingstengda langvinnri lungnabólgu, er kannski ekki fyrst og fremst knúinn af fræfrumum. Tilraunir á mannafrumum, erfðabreyttum músum, sebrafiskum, ger og flugum hafa allar verið notaðar til að skilja líffræðilega hegðun APOL1 og sú skoðun er ríkjandi að bæði áhættu arfgerðin (tvær áhættusamsætur) og aukin tjáning gæti verið nauðsynleg. fyrir þróun APOL1 nýrnasjúkdóms. Fjallað er um sérstakar kveikjur sem geta aukið APOL1 tjáningu hér að neðan.

APOL1 nýrnakvilli: Eitt gen, margir sjúkdómar á APOL1 litrófinu

APOL1 áhættuafbrigði leiða til verulegrar aukningar á næmi fyrir mörgum mismunandi gerðum nýrnasjúkdóma sem áður var talið tákna mismunandi einstaklinga (Mynd 3). Hlutfall áhættuafbrigðanna tveggja var um það bil 7-10 fyrir háþrýstingstengda ESKD (H-ESKD), 17 fyrir FSGS og 29-89 fyrir HIV nýrnakvilla. Sú staðreynd að sömu samsætur eru almennt taldar vera yfirgnæfandi áhættuþættir fyrir æðasjúkdóma (H-ESKD), podocyte gauklasjúkdóm (FSGS) og smitsjúkdóma (HIV-tengd nýrnakvilla [HIVAN]) sem yfirgnæfandi áhættuþættir, bendir til þess að þessir sjúkdómar eru knúnir áfram af svipuðum eða að minnsta kosti skarast aðferðum. Því gæti verið gagnlegra að líta á þessa sjúkdóma sem hluta af APOL1 nýrnakvilla litrófinu frekar en sem sjálfstæðum sjúkdómsástandum hjá einstaklingum með áhættuarfgerðir. APOL1 áhættuafbrigði eru einnig tengd hári tíðni ESKD hjá sjúklingum með nýrnabólga í úlfa og svipgerð nýrnakvilla sem flækir sjúkdóma eins og nýrnabólga í úlfa og nýrnakvilla. Í sumum mjög sjaldgæfum tilfellum getur hrundi glomerulopathy (einnig þekktur sem kollapsað FSGS) hjá einstaklingum með APOL1 áhættuarfgerðir stafað af lækningalegri IFN gjöf. Há IFN staða getur verið algeng tengsl milli mismunandi tegunda APOL1 nýrnasjúkdóms sem hafa hrunið einkenni.

Áhrif APOL1 áhættusamsæta eru mismunandi eftir aldurssviðinu og eru marktæk áhrif á bakgrunnstíðni nýrnasjúkdóma. Fyrir ungt fullorðið fólk, þegar algengi nýrnasjúkdóms er venjulega lágt, er ávinningshlutfallið sem APOL1 afbrigði veita mjög stórt, eins og sést í FSGS. Í upphaflegu rannsókninni sem tengdi APOL1 afbrigðið við FSGS var meðalaldur sjúklinganna 22 ár. Seint á fullorðinsárum var hlutfall APOL1 sem olli nýrnasjúkdómi mun lægra, hugsanlega að hluta til vegna hærri bakgrunnstíðni sjúkdómsins, en einnig vegna þess að næmustu einstaklingar gætu þegar verið með APOL1 nýrnasjúkdóm. Þetta var sýnt fram á með rannsóknum þar sem inntöku- og útilokunarviðmið tóku aðeins til þeirra einstaklinga sem náðu ákveðnum aldri án langvinnrar nýrnasjúkdóms, sem leiddi til minni áhrifa APOL1 áhættuafbrigða meðal þátttakenda. Dæmi er greiningin úr rannsókninni á Atherosclerosis Risk in Communities Study, sem náði til þátttakenda á aldrinum 45 til 64 ára (að undanskildum þeim sem voru með langvinna lungnateppu í upphafi), þar sem hlutfall APOL1 áhættuafbrigða sem leiddi til lungnatepputilvika var aðeins um það bil 1,5. Íbúarannsóknir sem innihalda yngri þátttakendur, eins og Dallas Heart Study eða CARDIA rannsóknin, hafa tilhneigingu til að sýna meiri áhrif á langvinnan nýrnasjúkdóm og/eða próteinmigu. Hærra hlutfall APOL1 sést oft í skýrum endapunktum (td FSGS/bilaðan nýrnasjúkdóm sem hefur verið staðfest með vefjasýni eða ESKD), en lægra hlutfall er dæmigert í samfelldum breytum (td minnkuð GFR eða aukin próteinmigu) (Mynd 1). Stærri rannsóknir, eins og Million Veterans Project og „All of Us“, munu betrumbæta þekkingu okkar á APOL1 nýrnakvilla yfir lífsviðið.

APOL1 áhættuafbrigði hjá börnum

Einstaklingar byrja í barnæsku. Þrátt fyrir að heildarhlutfallið sé lágt auka arfgerðir APOL1 áhættunnar líkurnar á FSGS/nýrnaheilkenni. Þrátt fyrir að apol1-miðill nýrnasjúkdómur hjá svörtum próteinibörnum greinist á eldri aldri en af ​​orsökum ekki apol1, getur sjúkdómurinn verið ágengari, með lægra eGFR við greiningu og meiri árlegri lækkun eGFR (meira en 10 prósent pr. ári í tveimur mismunandi árgöngum). Svipað og hjá fullorðnum er nýrnakvilli í próteini hjá börnum sem bera HIV og APOL1 áhættuarfgerðir mjög aukinn. Börn og ungir fullorðnir með áhættuarfgerðir og FSGS virðast vera líklegri til að fá ESKD, á meðan engar vísbendingar eru um að sjúklingar með og án APOL1 áhættuarfgerða bregðist öðruvísi við meðferð með hefðbundnum ónæmisbælandi meðferðaráætlunum.

APOL1 áhættuafbrigði geta haft áhrif jafnvel fyrir barnæsku. Ein rannsókn leiddi í ljós að APOL1 arfgerð fósturs jók hættuna á meðgöngueitrun á meðgöngu, en arfgerð móðurinnar hafði engin marktæk áhrif. Hjá svörtum börnum með gauklasjúkdóm jókst tíðni fyrirburafæðingar meira en fjórfalt hjá sjúklingum í mikilli hættu á að fá APOL1, sem styður ennfremur hugsanlegt hlutverk APOL1 í fylgju, þó að arfgerð APOL1 hafi almennt ekki haft nein marktæk áhrif á fyrirburafæðingu í svört börn án nýrnasjúkdóms.

Cistanche fæðubótarefni

Alheimsbyrði APOL1 nýrnakvilla

Langflestar skýrslur um faraldsfræði APOL1 hafa komið frá Bandaríkjunum. Aðrar rannsóknir frá Afríku hafa sýnt að APOL1 nýrnakvilli er algengur í öðrum íbúum af afrískum uppruna og að allir óerfðafræðilegir þættir sem stuðla að utanlegsfrumum sjúkdóma verða að vera landfræðilega útbreiddir. Í Afríku eru APOL1 áhættusamsætur mjög einbeittar í Vestur-Afríku, en þær finnast sjaldnar í Austur- og Suður-Afríku. Til dæmis geta sumir íbúar í Nígeríu eða Gana verið með samsetta áhættusamsætutíðni sem er meira en 50 prósent (25 prósent fyrir áhættuarfgerðir), en einstaklingar í Eþíópíu, Súdan og Sómalíu hafa mjög litlar líkur á að hafa tvær APOL1 áhættuafbrigði. Þannig hafa einstaklingur frá Nígeríu og einstaklingur frá Eþíópíu, sem metnir eru á nýrnastofum fyrir skerta nýrnastarfsemi, verulega mismunandi forprófunarlíkur á að vera með APOL1 nýrnakvilla, sem getur haft áhrif á klíníska ákvarðanatöku og lýðheilsustefnu.

Nýlegar rannsóknir á svörtum sjúklingum af blönduðum kynstofni í skilun í Brasilíu hafa sýnt að APOL1 áhættusamsætur eru einnig algengar í landfræðilega fjölbreyttum heimsbúum og stuðla að byrði nýrnasjúkdóma í þessum hópum. Vegna þess að Rómönsku íbúar eru venjulega af afrískum uppruna geta þeir haft APOL1 áhættusöm arfgerð og verið í hættu á að fá APOL1 nýrnakvilla. Tilvist APOL1 áhættuafbrigða er mjög mismunandi eftir rómönskum íbúum, með mun hærri tíðni í íbúa í Karíbahafi miðað við hlutfall af afrískum ættum en í mexíkóskum eða Mið-Ameríkubúum.

Hversu algengt er APOL1-tengdur nýrnasjúkdómur?

Um það bil 75 prósent svartra FSGS sjúklinga eru með APOL1 arfgerð í mikilli hættu. Meðal svartra sjúklinga með aðal FSGS eru þeir líklegri til að vera með apol1-tengdan sjúkdóm. Á sama hátt hafa um það bil 50 prósent svartra sjúklinga með háþrýsting sem rekja má til ESKD með APOL1 arfgerð í mikilli hættu. Þessi afbrigði eru almennt borin saman við önnur nýrnasjúkdómsafbrigði með sterkar verkunarstærðir. Ef nýrnalæknir spyr klínísku spurningarinnar „Hver ​​er orsök sjúkdóms sjúklings míns“ ræðst svarið af stöðu APOL1 áhættuarfgerðar. Þetta á ekki aðeins við um Afríkubúa eða blökkumenn heldur einnig um hópa sem eiga umtalsverðan afrískan uppruna, eins og Rómönsku. Það eru vísbendingar um að sumir FSGS-sjúklingar sem auðkenna sig sem hvíta gætu verið með APOL1 nýrnasamsætusamsætu og umtalsverða óþekkta nýlega afríska uppruna, þó að frekari gagna sé þörf um hversu oft þetta gerist. Við tökum eftir því að óvæntur fjöldi FSGS greiningarprófa eru enn ekki með APOL1 áhættuafbrigðið, sem getur leitt til vangreiningar.

Óvíst er um lífshættu á klínískt marktækum nýrnasjúkdómi hjá einstaklingum með báðar APOL1 áhættusamsæturnar. Á tímum fyrir HAART mynduðu um það bil 50 prósent HIV-bera og báðar áhættusamsæturnar HIVAN. í almennu þýði þróa um það bil 4 prósent einstaklinga með áhættuarfgerðir FSGS, samanborið við um það bil 0,25 prósent svartra einstaklinga með arfgerðir sem ekki eru í mikilli áhættu. Sumar áætlanir benda til þess að lífslíkur á ESKD hjá burðarberum áhættuarfgerða geti verið allt að 15 prósent, tala sem þarf að bæta. Í ljósi þess að langvinn nýrnabilun og próteinmigu auka verulega hættuna á dauða af völdum hjarta- og æðasjúkdóma fyrir ESKD, þá grunar okkur að einstaklingar með APOL1 áhættuarfgerðir séu að minnsta kosti tvöfalt líklegri til að fá klínískt marktækan nýrnasjúkdóm en 15 prósent sem áætlað er fyrir ESKD.

APOL1 áhættuafbrigði eru óvenjuleg þar sem þau eru algeng og sterk. APOL1 nýrnakvilli er ekki Mendelian sjúkdómur, en APOL1 arfgerðin er einnig meira fyrirsjáanleg en flest erfðaafbrigði sem valda algengum flóknum sjúkdómum eins og sykursýki, háþrýstingi eða langvinnum nýrnasjúkdómum. Þessi eiginleiki gerir notkun APOL1 erfðaprófa að áskorun án margra skýrra fordæma. Hér að neðan lýsum við röð klínískra atburðarása og reynum að íhuga kosti og galla þess að beita APOL1 prófun á klíníska umönnun. Þangað til APOL1-sértækar meðferðir eru þróaðar geta APOL1 próf hjálpað læknum að skilja orsök nýrnasjúkdóms sjúklings, en í flestum tilfellum er ekki enn hægt að nota það til að leiðbeina meðferð (nema hugsanlegar ákvarðanir sem tengjast ígræðslu). Við viljum leggja áherslu á að þessi dæmi eru byggð á klínísku mati sem veitt er fyrst og fremst af núverandi athugunargagnasöfnum og að almennt þarf betri gögn og kerfisbundnar prófanir til að sannreyna virkni þeirra.

Herba Cistanche

Ígræðsla: Frá vélbúnaði til klínísks gagnsemi

Gögn frá ígræðslu stuðla að skilningi á APOL1 líffræði. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt að APOL1-áhættugjafanýr bregðast í meiri hraða en nýrun sem ekki eru í áhættuhópi, en ekki hefur verið sýnt fram á að arfgerð APOL1 viðtakanda hafi áhrif á lifun ígræðslu (Mynd 4). Þessar athuganir eru í samræmi við þá hugmynd að APOL1 í nýrum, frekar en APOL1 í blóðrás sem framleitt er fyrst og fremst af lifur, sé lykilþáttur í APOL1 nýrnakvilla. Tilraunagögn úr líkanakerfum og skortur á fylgni milli APOL1-gilda í blóðrás og nýrnasjúkdóms styðja enn frekar gögn um ígræðslu manna að nýru, frekar en APOL1 í blóðrás, sé aðal drifkraftur APOL1 nýrnakvilla.

Klínískt mikilvægi þessara upplýsinga er ekki eins einfalt. Áframhaldandi fjölsetra rannsókn, APOLLO, miðar að því að ákvarða niðurstöður APOL1 ígræðslu hjá bæði viðtakendum og gjöfum. Í millitíðinni hafa margar stöðvar byrjað að framkvæma APOL1 erfðarannsóknir í ígræðslu og eru klínískar ráðleggingar oft byggðar á niðurstöðum þessara prófa.

Fyrir gjafa hafa skýrslur sýnt fram á aukna tíðni nýrnabilunar eftir gjöf hjá áhættusömum APOL1 arfgerðum samanborið við arfgerðir með litla áhættu. Það er óljóst að hve miklu leyti hærra algengi þessara gjafa endurspeglar þá staðreynd að nýrnagjöf er annað áfallið sem kallar fram APOL1 nýrnakvilla, að tap á nýrnaforða sýnir fyrirliggjandi undirklíníska nýrnabilun eða að gjafar með áhættuarfgerðir hafa venjulega hærra algengi fjölskyldusögu um nýrnasjúkdóm í upphafi. Sumar miðstöðvar eru nú virkir að letja framlag til yngri (50-ára) arfgerðarbera í mikilli hættu. Það er líka þess virði að íhuga að verulegur ávinningur af betri árangri fyrir þiggjendur lifandi gjafanýra samanborið við áframhaldandi skilun (eða jafnvel samanborið við að fá látinn gjafanýra) getur í sumum tilfellum vegið upp ákveðna áhættu fyrir gjafann. Að minnsta kosti virðist nauðsynlegt að gefa bæði gjafa og þega rétt á að vita hvort gjafinn kunni að vera í meiri hættu en venjulega.

Þrátt fyrir að staða viðtakanda APOL1 virðist ekki hafa marktæk áhrif á lifun ígræðslu, eru gögn úr stærri og tilvonandi hönnuðum rannsóknum enn í bið til að treysta þessa niðurstöðu. Í millitíðinni gætu viðtakendur og ígræðsluteymi þurft að vega APOL1 arfgerð græðlingsins þegar þeir ákveða að fá nýra. Notkun á APOL1 arfgerð gjafanýra getur breytt áhættustuðli nýrna gjafa verulega. Eftir því sem fleiri gögn verða aðgengileg mun ítarlegri skilningur á mikilvægi APOL1 arfgerðarinnar á ýmsum arfgerðum gjafa og viðtakanda og orsökum frumlegs nýrnasjúkdóms verða skýrari.

Heimildir

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Samtök trypanolytic ApoL1 afbrigði með nýrnasjúkdómum í Afríku-Ameríkubúum. Vísindi 329: 841–845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense stökkbreytingar í APOL1 geninu eru mjög tengdar lokastigi nýrnasjúkdóms áhættu sem áður var rakin til MYH9 gensins. Hum Genet 128: 345–350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Apólípóprótein L1 og nýrnasjúkdómur í Afríku-Ameríkubúum. Trends Endocrinol Metab 27: 204–215, 2016

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: APOL1 nýrnakvilli: Leynilögreglumaður í erfðafræði og þróunarlæknisfræði. Semin Nephrol 37: 490–507, 2017

5. Smith EE, Malik HS: Apólípóprótein L fjölskyldan af forrituðum frumudauða- og ónæmisgenum þróaðist hratt í prímötum á aðskildum stöðum þar sem hýsil-sýkingar hafa samskipti. Genome Res 19: 850–858, 2009

6. Friedman DJ: Stutt saga APOL1: Gen í þróun. Semin Nephrol 37: 508–513, 2017

7. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI er trypanosome lytic þáttur í sermi manna. Nature 422: 83–87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: Mannlegt ónæmi gegn afrískum trypanosomes. Curr Opin Immunol 21: 493–498, 2009

9. Molina-Portela MP, Samanovic M, Raper J: Sérstök hlutverk apólípópróteinþátta innan trypanosome lytic factor flóksins sem kom í ljós í nýju erfðabreyttu múslíkani. J Exp Med 205: 1721–1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Erfðafræði nýrnabilunar og þróunarsaga APOL1. J Clin Invest 121: 3367–3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Eitrunaráhrif apólípópróteins L1 (APOL1) eru háð haplotype bakgrunni. Nýra Int 96: 1303–1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Human Trypanosoma evansi sýking sem tengist skorti á apolipoprotein LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 núll samsætur frá sveitaþorpi á Indlandi tengjast ekki gauklakölkun. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Meðfæddi ónæmisþátturinn apólípóprótein L1 takmarkar HIV-1 sýkingu. J Virol 88: 592–603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolution af prímata trypanolytic factor APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: APOL1 nýrnakvilli: Frá geni til aðferða við nýrnaskaða. Nephrol Dial Transplant 31: 349–358, 2016

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Virkni trypanosome lytic factor: Nýr hluti af meðfæddu ónæmi. Future Microbiol 4: 789–796, 2009

18. Samanovic M, Molina-Portela MP, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: Trypanosome lytic factor, örverueyðandi háþéttni lípóprótein, bætir Leishmania sýkingu. PLoS Pathog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Plasma apólípóprótein L1 gildi hafa ekki fylgni við langvinnan nýrnasjúkdóm. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Einkenni APOL1 próteinfléttna í blóðrás í Afríku-Ameríkubúum. J Lipid Res 57: 120–130, 2016

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Meðfæddar ónæmisleiðir stjórna nýrnakvilla geninu Apolipoprotein L1. Nýra Int 87: 332–342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: Antisense oligonucleotide meðferð bætir IFN-g-framkallaða próteinmigu í APOL1-erfðabreyttum músum. JCI Insight 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 nýrnasjúkdómsáhættuafbrigði valda frumueitrun með því að eyðast frumu kalíum og framkalla streituvirkjaða próteinkínasa. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016

24. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´Y, Botte´C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Perez-Morga D, Pays E: Tenging á ljósósóma og hvatbera himnu gegndræpi í trypanolysis með APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: BH3 lénsóháð apólípóprótein L1 eiturhrif bjargað af BCL2 lifunarpróteinum [birt leiðrétting birtist í Am J Physiol Cell Physiol: C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332–C347, 2015

26. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apólípóprótein L1 veitir fosfólípíðblöðrum pH-skipta jóna gegndræpi. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017

27. Thomson R, Finkelstein A: Mannlegur trypanólýtandi þáttur APOL1 myndar pH-stýrðar katjóna-sértækar rásir í sléttum lípíð tvílögum: Mikilvægi fyrir trypanosome lysis. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 nýrnahættuafbrigði valda vanstarfsemi hvatbera. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017

29. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracellular APOL1 áhættuafbrigði valda frumueitrun ásamt orkuþurrð. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 nýrnahættuafbrigði valda frumudauða með umfærslu hvatbera og opnun á umbreytingarholu hvatbera gegndræpi. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Erfðabreytt tjáning APOL1 áhættuafbrigða manna í fræfrumum veldur nýrnasjúkdómi í músum. Nat Med 23: 429–438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 og nýrnasjúkdómur: Frá erfðafræði til líffræði. Annu Rev Physiol 82: 323–342, 2020

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 erfðafræðileg afbrigði í focal segmental glomerulosclerosis og HIV-tengdum nýrnakvilla. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: APOL1 áhættuafbrigði eru sterk tengd með HIV-tengdan nýrnakvilla í svörtum Suður-Afríkubúum. J Am Soc Nephrol 26: 2882–2890, 2015

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarco´n GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Lupus Nephritis – End-Stage Renal Disease Consortium: Nýrnasjúkdómur á lokastigi hjá Afríku-Ameríkubúum með lupus nýrnabólgu tengist APOL1. Gigt Rheumatol 66: 390-396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Apólípóprótein L1 áhættuafbrigði í tengslum við rauða úlfa-tengda hrynjandi glomerulopathy. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: Vefjameinafræðileg áhrif APOL1 áhættusamsæta í PLA2R-tengdum himnuheilakvilla. Am J Kidney Dis 64: 161–163, 2014

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: Meðferð með IFN-alfa, -beta eða -gamma tengist fallandi brennisteinshluta glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607–615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: APOL1 afbrigði sem tengjast aukinni hættu á langvinnri lungnateppu meðal Afríku-Ameríkana. J Am Soc Nephrol 24: 1484–1491, 2013

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: Íbúamiðað áhættumat á APOL1 á nýrnasjúkdómum.JAm Soc Nephrol 22: 2098–2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: APOL1 arfgerð og kynþáttamunur á albúmínmigu og skerðingu á nýrnastarfsemi. J Am Soc Nephrol 27: 887–893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-tengdur gauklasjúkdómur meðal afrísk-amerískra barna: Samstarfshópar Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) og Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE). Nephrol Dial Transplant 32: 983–990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: APOL1 áhættuarfgerðir eru tengdar snemma nýrnaskemmdir hjá börnum í Afríku sunnan Sahara. Nýra Int Rep 4: 930–938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; FSGS-CT Study Consortium: Klínísk einkenni og vefjafræði apólípópróteins L1-tengdra nýrnakvilla í FSGS klínískri rannsókn. J Am Soc Nephrol 26: 1443–1448, 2015

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: Rannsókn á APOL1 áhættuarfgerðum og fyrirburafæðingu í hópum Afríku-Ameríku. Nephrol Dial Transplant 32: 2051–2058, 2017

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: Há þýðistíðni APOL1 áhættuafbrigða tengist aukinni tíðni langvinns nýrnasjúkdóms sem ekki er sykursýki hjá Igbo fólki frá suðausturhluta Nígeríu. Nephron Clin Practice 123: 123–128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL1-tengdur nýrnasjúkdómur í Brasilíu. Nýra Int Rep 4: 923–929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peter I: Áhrif erfðafræðilegrar afrískrar uppruna á eGFR og nýrnasjúkdóm. J Am Soc Nephrol 26: 1682–1692, 2015

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Afrísk ættarsértæk samsæta og hættu á nýrnasjúkdómum hjá Rómönsku/Latínumönnum. J Am Soc Nephrol 28: 915–922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: Alheimstíðni APOL1 nýrnaáhættuafbrigða. N Engl J Med 379: 2571–2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: Erfðafræðileg hætta á APOL1 og nýrnasjúkdómum hjá börnum og ungum fullorðnum af afrískum uppruna. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Apólípóprótein L1 genaafbrigði í látnum líffæragjöfum tengjast nýrnabilun. Am J Transplant 15: 1615–1622, 2015

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: APOL1 arfgerð og nýrnaígræðsluniðurstöður frá látnum Afríku-Ameríkugjöfum. Ígræðsla 100: 194–202, 2016

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: The APOL1 gen og lifun ósamgena eftir nýrnaígræðslu.AmJ Transplant 11: 1025–1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: APOL1 arfgerð nýrnaþega í Afríku-Ameríku gera það. hefur ekki áhrif á 5-árs lifun ósamgena ígræðslu. Am J Transplant 12: 1924–1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Mest ApoL1 er seytt af lifur. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Plasmamagn áhættuafbrigðis APOL1 tengjast ekki nýrnasjúkdómum í hópi sem byggir á þýði. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: The APOL1 langtíma nýrnaígræðslu niðurstöður net-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940–942, 2018

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 arfgerð og nýrnastarfsemi svartra lifandi gjafa. J Am Soc Nephrol 29: 1309–1316, 2018

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoprotein L1 og langvarandi nýrnasjúkdómsáhætta hjá ungum hugsanlegum lifandi nýrnagjöfum. Ann Surg 267: 1161–1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Hagnýt atriði fyrir APOL1 arfgerð í mati á lifandi nýrnagjöfum. Ígræðsla 104: 27–32, 2020

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: Áhrif þess að skipta út kynstofni fyrir apólípóprótein L1 arfgerð við útreikning á áhættuvísitölu nýrnagjafa. . Am J Transplant 17: 1540–1548, 2017

David J. Friedman og Martin R. Pollak