ZBP1-Miðlað drepmyndun: Verkunarháttur Og Lækningalegar Vísbendingar

Ágrip:Frumudauði er grundvallarmeinalífeðlisfræðilegt ferli í sjúkdómum manna. Uppgötvun dreps, tegundar stjórnaðs dreps sem er framkallað af virkjun dauðaviðtaka og myndun dreps, táknar mikil bylting á sviði frumudauða á síðasta áratug. Z-DNA-bindandi prótein (ZBP1) er interferón (IFN)-örvandi prótein, upphaflega tilkynnt sem tvíþátta DNA (dsDNA) skynjari, sem framkallar meðfædda bólgusvörun. Nýlega var ZBP1 skilgreindur sem mikilvægur skynjari fyrir drepsótt við veirusýkingu. Það tengir saman veirukjarnsýru og viðtakavíxlverkandi próteinkínasa 3 (RIPK3) um tvö lén og veldur myndun dreps. Nýlegar rannsóknir hafa einnig greint frá því að ZBP1 framkalli drepsótt í sýkingum sem ekki eru veirusýkingar og miðlar flutningi drepsmerkja með einstökum aðferðum. Þessi úttekt undirstrikar uppgötvun ZBP1 og nýjar niðurstöður þess í drepsótt og veitir innsýn í mikilvægu hlutverki þess í víxlræðu milli mismunandi tegunda frumudauða, sem gæti táknað nýjan meðferðarkost.

cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi

Lykilorð: ZBP1; PANoptosis; pyroptosis; apoptosis; necroptosis

1. Inngangur

Frumudauði er grundvallarmeinalífeðlisfræðilegt ferli í ýmsum sjúkdómum. Samkvæmt tegund dauðaferlis má skipta frumudauða í tvo meginhópa: forritaðan frumudauða (PCD), nákvæmt og erfðafræðilega stjórnað frumudauðaferli, og non-PCD, einnig kallað drep. Á undanförnum áratugum hefur verið gefið til kynna að PCD gegni mikilvægu hlutverki í þróun sjúkdóma í mönnum og ónæmissvörun [1]. Apoptosis er fyrsta forritaða frumudauðaferillinn sem er auðkenndur [2,3]. Þessi frumudauði á sér stað aðallega í þróunar- og öldrunarferlinu, á meðan hann getur átt sér stað undir margvíslegu meinafræðilegu áreiti í ónæmisvörninni [4]. Þegar apoptosis á sér stað, sýnir það frumusamdrátt, þéttingu á litningi, myndun apoptosome og átfrumnaafgangur [5]. Framkvæmd þessarar ferils er talin tengjast Bcl-2 próteinfjölskyldunni og Cysteinyl asparaginsýrupróteasa (Caspase) fjölskyldunni [6,7].

Drep, öfugt við frumudauða, vísar til óvirks dauða þegar frumur eru slasaðar, sem einkennist af bólgu í umfrymi, rof í himnu og losun á innanfrumuinnihaldi [8]. Necroptosis er form stjórnaðs dreps sem stjórnað er af receptor-interacting protein (RIP) kínasa (RIPK) [9]. Hins vegar er komist að því að tumor necrosis factor (TNF) ferillinn, sem framkallar apoptosis, getur einnig miðlað tilkomu dreps við ákveðnar aðstæður [10]. Að auki geta aðrar PCD leiðir einnig komið fram ásamt drepi [11].

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pyroptosis er ný tegund af PCD sem hefur fundist á undanförnum árum, sem er tegund dæmigerðs bólgufrumudauða. Það kemur aðallega fram í smitsjúkdómum [12]. Formfræðilega veldur myndun himnuhola, brot á plasmahimnu og losun frumuinnihalds sterkri bólgusvörun í pyroptosis [13]. Inflammasome gegna stóru hlutverki í ferli pyroptosis, sem virkjar Caspase fjölskyldumeðlimi til að stuðla að virkjun bólgueyðandi cýtókína IL og gas fermin próteins. Á undanförnum árum hefur komið í ljós að það er víxltalning á milli ýmissa PCD-ferla og uppgötvun lykilþátta sem geta stjórnað þessum ferlum víða er vettvangur rannsókna. ZBP1, nefnilega Z-DNA bindandi prótein 1, var upphaflega kallað DLM-1, sem er nafnið á geninu sem það greindist upphaflega. Það er eins konar æxltengd prótein sem er sterklega framkölluð af LFN- eða lípópólýsykrum (LPS), og rannsóknin gaf til kynna að ZBP1 gegni hlutverki í svörun hýsils við æxli [14]. Síðari rannsóknir greindu frá því að N-enda DLM-1 inniheldur sama Z-DNA-bindandi lén (ZBD) og RNA-breytandi ensímið adenósín deamínasa sem verkar á RNA1 (ADAR1), sem bendir til þess að DLM-1 getur virkað sem innanfrumu DNA skynjari [15]. Tjáning ZBP1 er mjög framkölluð af öðrum IFNs og eykur sértækt tjáningu DNA-miðlaðrar tegund I IFN og annarra meðfæddra ónæmistengdra gena [16]. Í samræmi við það var það tilnefnt sem DNA-háður virkjun IFN regulatory factors (DAI), sem bendir til þess að ZBP1 gegni mikilvægu hlutverki í DNA-miðlaðri virkjun á meðfædda ónæmissvörun. Það tengir sýklatengd sameindamynstur (PAMPs) og skaðatengd sameindamynstur (DAMPs) við innanfrumu bólgueyðandi merkjaflutning [17]. Með tilliti til drepsótta, sneru snemma rannsóknir að veirusýkingu, sem sýndu fram á að ZBP1, sem viðtaka fyrir veiru RNA (vRNA), kveikti frumudauðaleiðir aðallega með drepi og bólgusvörun [18]. Að auki hefur mikilvæg virkni ZBP1 einnig verið staðfest í sjúkdómum í mönnum, þar á meðal SARS-CoV-2 sýkingu [19], krabbameini [20] og húðbólgu [21].

2. ZBP1, meðfæddur skynjari

2.1. Uppbygging ZBP1

ZBP1 inniheldur tvö N-enda ZBD (Z 1 og Z 2), að minnsta kosti tvö RIP homotypic interaction motif lén (RHIM1 og RHIM2), og eitt C-terminal merki lén (SD) (Mynd 1) [22]. Z 2 lén gegnir lykilhlutverki við að skynja Z-DNA og Z-RNA. Viðeigandi rannsóknir sýndu fram á að sérstakar stökkbreytingar á þessu svæði hindra í raun viðurkenningu á ZBP1 með vRNA eða innrænu Z-NA og hindra þar með síðari frumudauða og bólgu [23]. Þetta lén er einnig skotmark margra ZBP1 hemla, þar á meðal vaccinia veiru (VACV) E3 prótein og ADAR1 [24,25]. RHIM lénið miðlar frumudauða. ZBP1 sameinast við móttakaravíxlverkandi próteinkínasa 3 (RIPK3) í gegnum RHIM lénið [26]. ZBP1 stuðlar að RIPK3 sjálffosfórun og framkallar fosfórun á blönduðu línulegu kínasa léni-líku (MLKL), sem er necroptosis executor, til að framkalla necroptosis. Í nærveru RIPK1, próteins með sama RHIM léni, er binding ZBP1 við RIPK3 hindrað með RIPK1 samkeppni [27]. Murine cýtómegalóveiru (MCMV) M45 prótein, sem er samhreinsað prótein í veiru- og hýsilónæmisvarnarkerfi, ber einnig N-enda RHIM lén. Það hamlar necroptosis með því að líkja eftir samspili RIPK1 og RIPK3 til að mynda misleita amyloid uppbyggingu [28]. SD lén ZBP1 nýtir TANK-bindandi kínasa-1 (TBK1) og IFN regulatory factor 3 (IRF3) til að virkja tegund I IFN nýmyndun og önnur bólguviðbrögð [29]. Hins vegar miðlar ZBP1- IRF3 ásinn einnig fjölgun mergæxlisfrumna [30].

Sem skynjari Z-NA, treystir ZBP1 aðallega á Z lénið sitt til að bera kennsl á bindla. Í miðhluta ZBP1 eru að minnsta kosti tvö RHIM lén, sem geta bundist öðrum RHIM-innihaldandi próteinum (eins og RIPK1, RIPK3 og TRIF) og miðlað niðurstreymis merkjaflutningi. Þessi tvö sérstöku lén geta einnig orðið markmið fyrir ZBP1 hömlun. Til dæmis getur M45 prótein MCMV hindrað ZBP1-miðlaðan frumudauða með RHIM léni sínu. Þó ADAR1-P150 sé hemill með ZBP1 af Z léninu sem hindrar virkjun ZBP1, hefur það einstakt auka Z lén, samanborið við ógildu undirgerðina ADAR1-P110. Z 1, Z 2, Z- og Z- eru Z-DNA bindandi lén. SD: Merkjalén; KD: Kínasa lén; ID: Millilén; DD: Death domain; TIR: Toll/interleukin-1 viðtakalén; RNR-LIKE: Ríbónukleótíð redúktasa-líkt lén.

Mynd 1. Byggingarmynd af ZBP1 og víxlverkandi próteinum þess.

2.2. ZBP1 bindur veiru Z-NA til að miðla bólguviðbrögðum og varnarviðbrögðum gestgjafa

Sú sameind sem kemur best við ZBP1 er án efa IFN. ZBP1 tjáning er framkölluð af IFN og framkallar einnig IFN svörun [31]. Þessi tengsl við IFN benda til þess að ZBP1 gegni ómissandi hlutverki í bólgusvörun og hýsilvörn [32]. Þar sem ZBP1 inniheldur ZBD, rannsökuðu rannsóknir tegund Z-DNA sem það binst við og framkallað ónæmissvörun [33]. Bráðabirgðarannsóknir greindu frá því að bæði B-DNA og Z-DNA úr mörgum uppsprettum (tilbúið DNA eða DNA af bakteríu-, veiru- eða spendýrauppruna) framkalla sterka tjáningu á ZBP1 og IRF til að miðla IFN tjáningu og veirueyðandi svörun [34]. Viðurkenning Z-RNA af ZBP1 á inflúensuveiru (IAV) leiddi til dreps [35]. Hér virkaði ZBP1 sem meðfæddur skynjari IAV sem þekkir Z-RNA í veiru ríbonucleoprotein (vRNP) flókinu til að framkalla necroptosis til að standast veirusýkingu. ZBP1 framkallaði einnig interleukin-1 (IL-1) í IAV í gegnum NOD-like receptor (NLR) fjölskyldu pýrín léns sem inniheldur 3(NLRP3) og réð til lungnadaufkyrninga, sem leiddi til bólgu [36]. Frekari rannsóknir sönnuðu að gölluð veiru gen (DVG) IAV og annarra orthomyxoveira framleiddu Z-DNA, sem var skynjað af ZBP1, og framkallaði frumudauða og bólgusvörun [37]. Að auki skynjar ZBP1 innrænt Z-NA í músum til að framkalla frumudauða og húðbólgu, sérstaklega þegar um er að ræða RIPK1 og Caspase-8 stökkbreytingar [38]. ZBP1 virkar sem umfrymis DNA viðtaki í mörgum tegundum sjúkdómsvaldandi sýkinga, þar á meðal Toxoplasma gond ii sýkingu [39,40], Sveppir [41] og Yersinia gerviberkla [42]. Hins vegar á eftir að staðfesta hvort hægt sé að framleiða Z-NA í þessum sýkla og öðrum veirum fyrir ZBP1 skynjun.

2.3. ZBP1 skynjar innrænt Z-NA og veldur frumudauða

Í langan tíma hafa rannsóknir beinst að hlutverki ZBP1 við að skynja veirukjarnsýru í frumudauða af völdum vírusa, en hvort ZBP1-miðill frumudauði í sýkingum sem ekki eru veirur geti greint innræna bindla á eftir að kanna [ 43]. Jónatan o.fl. greint frá viðurkenningu á innrænum kjarnsýrum í frumum sem ekki eru smitandi með mikla tjáningu á ZBP1 [44]. Ennfremur sýndi ljósvirkjanleg ríbónukleósíð-aukin þvertenging og ónæmisútfelling (PAR-CLIP) greining að ZBP1 binst RNA frekar en DNA, og þessar kjarnsýrur gætu verið í Z-formi. Í þessari rannsókn var ZBP1 fyrir áhrifum af Caspase-8 til að framkalla frumudauða, sem gæti verið miðlað með RIPK3, sem var augljóslega frábrugðið veirusýkingu.

Nýjar framfarir urðu árið 2020 [38]. Teymið komst að því að ZBP1-þekking á innrænu Z-NA kveikti á bólgu og frumudauða í RIPK1-skortum músum, sem leiddi til húðbólgu. Að auki getur ZBP1 einnig skynjað innræna bindla til að koma af stað frumudauða sem leiðir til ristilbólgu í músum með því að hindra FADD-Caspae-8 merkjaflutning [45]. ZBP1 binst innrænu dsRNA í gegnum Z lénið, sem er líklegast miðlað af innrænum afturþáttum (ERE). Í ERE hafa B2 og Alu SINEs mesta möguleika á að mynda dsRNA [46]. Þau voru sérstaklega tjáð í húðþekju og mynduðu dsRNA til að framkalla frumudauða og húðbólgu í RIPK1-skortum músum [21]. ADAR1 ber Z lén, sem getur breytt dsRNA framleitt af ERE, sem bendir til þess að ADAR1 gæti gegnt mikilvægu hlutverki við að miðla viðurkenningu á innrænni kjarnsýru með ZBP1. Undanfarin ár hafa sumar rannsóknir greint frá stjórnunaráhrifum ADAR1 á ZBP1-miðlaðan frumudauða og bólgu og bentu á ADAR1 sem neikvætt eftirlitskerfi ZBP1 [47]. ADAR1 er hægt að flokka í tvær undirgerðir, P110 og P150. P150 er hægt að framkalla af IFN og gegnir stóru hlutverki við að stjórna ZBP1 (Mynd 2) [48]. Í samanburði við P110 inniheldur P150 viðbótar Z lén og kjarnaútgangsmerki (NESs), sem ákvarða getu þess til að flytjast yfir í umfrymið og hafa samskipti við ZBP1. Neikvæða stjórnun ADAR1 á ZBP1 á sér stað með hömlun á Z-RNA- og ZBP1-háðum frumudauða með því að koma í veg fyrir uppsöfnun mRNA umrita, sem mynda Z-RNA [49]. Hins vegar er það beint tengt ZBP1 Z lénssamskiptum, sem hindra viðurkenningu á innrænu Z-NA. Hjá ADAR1-músum miðlar ZBP1 RIPK3-háðan frumudauða og MAVS-háð sjúkdómsvaldandi tegund I IFN svörun [50]. Ennfremur stuðlar Caspase-8-háð frumudauði einnig til sjúkdómsins vegna ADAR1 skorts, sem er framkallaður af samsetningu ZBP1 og RIPK1 [51]. Caspase-8 hindrar einnig ZBP1-miðlaða kjarnaþátt-kappaB (NF-kB) bólguferil. Frekari rannsóknir bentu til þess að innrænt Alu dsRNA gæti verið bindillinn sem ZBP1 þekkir þegar um ADAR1 skort er að ræða [52]. Engu að síður, tengd rannsókn greindi einnig og staðfesti litla sameind, CBL0137, sem stuðlaði að nýtingu Z-DNA sköpulags með erfðamengi röð [51]. Þess vegna myndar CBL0137 mikið magn af innrænu Z-DNA og framkallar ZBP1-háðan frumudauða í æxlisvefjafrumum við ADAR1 hömlun.

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Bæði ADAR1 og ZBP1 eru framkölluð af IFN, en ADAR1-P150, ein af undirtegundum þess, getur hamlað virkni ZBP1. ADAR1-P150 dregur úr myndun innræns Z-RNA í kjarnanum og hindrar greiningu á Z-NA af ZBP1 með því að sameinast því í umfryminu. Lítil sameindarlyf CBL0137 stuðlar að myndun innræns Z-DNA í kjarnanum og gegnir mikilvægu hlutverki við að örva ZBP1-miðlaða merkjaferil. Þegar ADAR1 er gallað veldur ZBP1 aðallega tvenns konar frumudauða: drepsótt og frumudauða, sem er háð viðurkenningu Z 2 lénsins. Necroptosis er aðallega af völdum ZBP1-miðlaðrar virkjunar RIPK3-MLKL merkjaássins, en frumudauða stafar af samsetningu ZBP1 og RIPK1 til að örva virkjun Caspase-8. Caspase-8 getur einnig hamlað áhrifum ZBP1 og RIPK3 til að hamla drepi. Að auki stuðlar ZBP1 einnig fyrir IFN svörun af tegund I með því að örva hvatbera veirueyðandi boðunarferil (MAVS).

Mynd 2. ADAR1-P150 hindrar ZBP1-miðlaðan frumudauða og bólgu

3. ZBP1 miðlar necroptosis

Í fyrri rannsóknum var drep talið vera óvirkt og stjórnlaust form frumudauða [3,53,54]. Hins vegar hefur á undanförnum árum verið greint frá sérstöku formi forritaðs frumudauða, nefnilega drepsótt [55-58]. Það einkennist af drepandi dauða og er einnig stjórnað af skyldum sameindum, þar á meðal RIPK1/3 [59-62]. Þessa tegund af forrituðum frumudauða er hægt að framkalla af mörgum þáttum, þar á meðal TNF, IFN, LPS, dsRNA, DNA skemmdum og endoplasmic reticulum streitu [63,64]. Necroptosis stafar af blöndu af mismunandi bindlum með TNF fjölskyldudauðaviðtökum, mynsturþekkingarviðtökum og vírusskynjara í gegnum óháða og sameinaða niðurstreymisleið [65-67]. Necroptosis af völdum TNF er mest rannsakaða og klassíska leiðin, sem miðlað er af RIPK1, RIPK3 og MLKL [68-70]. TNF binst samsvarandi viðtaka (TNFR1) og dauðasvæði þess TRADD binst og virkjar RIPK1. Í fjarveru Caspase-8 er FADD enn frekar ráðinn til að mynda flókið, sem virkar á RIPK3 til að virkja fosfórun og fáliðun [71–74]. Að lokum virkjar drepið sem samanstendur af RIPK3 MLKL próteinið. MLKL er virkjað með fosfórun á mismunandi stöðum í mismunandi tegundum [75-77]. MLKL úr mönnum er fosfórýlerað við Thr357, Ser358, Ser345 og Ser347, en músa MLKL er fosfórýlerað við Thr349 og Ser352 [78]. Sem framkvæmdaraðili breytir MLKL lögun sinni eftir virkjun með RIPK3 fosfórýleringu. Það losar fjögur helix búnt lén, fylgt eftir með flutningi frá umfrymisfylki til frumuhimnunnar, sem leiðir til uppbyggingar sundrar plasmahimnunnar [64,79,80]. Frumuhlutirnir sem lekið hafa geta tengst upprunalegu og nærliggjandi frumum sem bindlar til að framkalla enn frekar drepsótt. ZBP1 er aðalstjórnandi einnar af örvunarleiðum dreps, sem er aðallega af völdum veirusýkingar [81]. Það tengist framköllun og framkvæmd necroptosis. Stærsti munurinn á þessari leið og klassísku leiðinni liggur í hlutverki RIPK1, sem er oft til sem neikvæður eftirlitsmaður dreps í ZBP1-miðlaðri leið [21,27,82]. RIPK3 og MLKL miðla merkjaflutningi á lokastigi dreps með því að samþætta mismunandi merki til að ákvarða umfang dreps.

3.1. ZBP1 hefur samskipti við lykilsameindir í Necroptosis merkjaflutningi í gegnum RHIM lén

Merkjaflutningur drepsins felur í sér fjögur prótein sem bera RHIM lén, nefnilega ZBP1, RIPK1, RIPK3 og TRIF [83]. Hlutverk millistykkis sem inniheldur TIR lén sem framkallar interferon- (TRIF) er svipað og ZBP1 í drepi. Sem millistykki Toll-like móttakara 3/4 (TLR3/4), hefur það samskipti við RIPK3 til að miðla drepi [84]. ZBP1 tengist annarri upphafsleið sem veldur drepi með því að sameina RHIM lénið með RIPK3. RIPK1 stjórnar einnig þessu ferli í gegnum RHIM lénið.

3.1.1. ZBP1 sameinast RIPK3 við myndun necrosome

Necrosome var fyrst lagt til í dæmigerðri necroptosis ferli framkallað af TNF [85]. Það er umfrymis amyloid flókið, aðallega samsett úr virkjaðri RIPK1, RIPK3 og MLKL, sem kalla fram drepsótt [86]. Kjarnahlutverk drepsins er að stuðla að nýliðun og fosfórun RIPK3 og MLKL. Í TNF leiðinni stuðlar RIPK1 að sjálfsfosfórun og virkjun RIPK3. Á meðan ZBP1-miðlað drep er veldur ZBP1 sjálffosfórun RIPK3 (mynd 3). Samspilið milli ZBP1 og RIPK3 er einnig nóg til að búa til aðra tegund af drepi og virkja MLKL. RIPK1 gegnir öfugu hlutverki í þessari leið og hamlar drepi. Meðan á músarþroska stendur, veldur brottfall RIPK1 ZBP1-miðlaða drepi og frumudauða, sem leiðir til dauða á burðarmáli [27,82,87]. Tap á keratínfrumum RIPK1 veldur húðbólgu og drepi [21]. RIPK1 hefur enga kínasavirkni án örvunar TNF og annarra þátta. Hins vegar getur það tengst RIPK3 í gegnum RHIM lénið og það getur ekki stuðlað að RIPK3 fosfórun. Í þessu tilviki geta önnur prótein sem virkja drepsótt, eins og TRIF og ZBP1, ekki tengst RIPK3, sem bendir til þess að RIPK1 hamli ZBP 1-miðlaða drepi.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Þegar veirur eða innrænt Z-NA safnast upp gegnir ZBP1 mikilvægu hlutverki í framkalli dreps. Eftir að Z 2 lén þess skynjaði Z-NA getur ZBP1 fosfórýlað og virkjað RIPK3 með því að bindast beint við það, sem fer eftir RHIM lénum þeirra. Virkjaða RIPK3 myndast sjálfkrafa til að mynda örsóm og örvar virkjun og fáliðun MLKL til að framkvæma drep. Þess vegna er virkni sem fer eftir þessu léni hindrað af öðrum próteinum með RHIM léninu, þar á meðal RIPK1 og M45 prótein í MCMV. Að auki getur LPS framleitt í öðrum sjúkdómsvaldandi sýkingum einnig þekkt TLR4 viðtaka á frumuhimnunni til að örva virkjun RIPK3 til að mynda míkrósóm, og tengslin milli þessa viðtaka og RIPK3 verða einnig að veruleika af próteininu með RHIM léninu, TRIF. Önnur klassísk leið necroptosis er miðlað af TNF, sem getur þekkt fleiri sjúkdómsvaldandi merki. Of mikið TNF binst TNFR, sem getur sameinast FADD og RIPK1 til að mynda flókið sem virkjar RIPK3 til að stuðla að myndun dreps.

Mynd 3. ZBP1 framkallar myndun míkrósóma í Necroptosis

3.1.2. Samsetning af ZBP1 og RIPK1

Bæði RIPK1 og ZBP1 innihalda RHIM lén, sem gefur til kynna bein samskipti [88]. ZBP1, sem RHIM prótein, tekur ekki aðeins þátt í necroptosis heldur stjórnar apoptosis með því að nota Caspase-8 sem aðalframkvæmdavald með því að stjórna myndun fléttu sem kallast TRIFosome [42]. TRIFosome er samsett úr ZBP1, RIPK1, FADD og Caspase-8. Þegar um LPS örvun er að ræða, ræður TLR4 RIPK1 í gegnum TRIF sem er bundið við ZBP1, sem leiðir til samsetningar TRIFosome, fylgt eftir með virkjun Caspase-8, sem leiðir til frumudauða [34]. Að auki er myndun þessa fléttu einnig mikilvægt fyrir bólgueyðandi virkjun. Í annarri rannsókn virkjaði víxlverkun ZBP1 og RIPK1 einnig NF-κB ferlið [26], sem leiddi til virkjunar á tegund I IFN og öðrum frumukínum.

Mynd 4. ZBP1 veldur PANoptosis eftir IAV sýkingu

PANoptosis táknar blöndu af pyroptosis, apoptosis og necroptosis, sem er miðlað af ZBP1 eftir IAV sýkingu og aðrar veirusýkingar og bólgur. Eftir að hafa skynjað mikið magn af IAV Z-RNA getur ZBP1 sameinast RIPK1, RIPK3, Caspase-8, FADD, NLRP3, ASC og Caspase-1 til að mynda risastóra flókið sem kallast PANoptosome. Meðal þessara sameinda eru RIPK1, RIPK3, FADD og caspase-8 tengd frumudauða. Virkjun sameindanna framkallar á endanum virkjun kaspasa-8, sem virkar á framkvæmdarstjórann Caspase-3/6/7 og leiðir til frumudauða. Þó að RIPK3 sé aðallega tengt drepi, eru RIPK1 og FADD einnig talin gegna jákvæðu hlutverki í tilviki dreps. Virkjun RIPK3 virkjar beint og oligomerizes MLKL, framkvæmdarvald drepsins, til að mynda jónarás sem eyðileggur plasmahimnuna. NLRP3, ASC og Caspase-1 eru lykilsameindir í tilviki gjósku. Þeir geta myndað NLRP3 inflammasome til að stuðla að myndun endanlegra framkvæmda af pyroptosis. NLRP3 ber ábyrgð á því að skynja samsvarandi áreiti. ASC er með PYD lén og CEAD lén sem NLRP3 getur ráðið og síðan ráðið Caspase-1. Caspase-1 klýfur og virkjar lokaframkvæmdastjórann, GSDMD. Pyroptosis stafar aðallega af N-enda léni GSDMD, sem getur færst yfir í frumuhimnuna og stuðlað að myndun svitahola, sem leiðir til losunar bólgueyðandi frumuefna IL-1 og IL-18.

4. Hlutverk ZBP1 í sjúkdómum í mönnum

Í sjúkdómum í mönnum af völdum veira, eins og inflúensu og bólusótt, stjórna ZBP1-miðluðum merkjaleiðum forrituðum dauða sýktra frumna og tengdum bólgusvörun [37,102]. Að auki gegnir ZBP1 einnig mikilvægu hlutverki við að stjórna drepi í öðrum sjúkdómum í mönnum, svo sem krabbameini og almennum bólgusjúkdómum (tafla 1).

Tafla 1. ZBP1 miðlar frumudauða og bólgum í mismunandi sjúkdómum.

4.1. ZBP1 sem skynjari fyrir IAV-induced Necroptosis

IAV er andsense RNA veira sem tilheyrir fjölskyldunni Orthomyxoviridae, sem veldur lungnaskemmdum og skyldum sjúkdómum í sýktum spendýrum [108]. Á undanförnum árum hafa rannsóknir á sjúkdómum í mönnum með ZBP1 beinst að lungnatapi af völdum IAV sýkingar. Á sama tíma leiddu rannsóknir sem tóku þátt í músafrumum sem sýktar voru af IAV einnig í ljós ýmsar uppstreymis- og niðurstreymisaðferðir ZBP 1-miðlaðrar drepsóttar [33]. Möguleikinn á ZBP1 sem umfrymis DNA skynjara hefur verið lagður fram í langan tíma. Árið 2016 sýndu viðeigandi rannsóknir að ZBP1 væri meðfæddur skynjari IAV og ZBP1 skynjaði IAV erfðafræðilegt RNA til að virkja RIPK3 [26]. Meðan á IAV sýkingu stóð var hlutverki ZBP1 skynjunar miðlað af samsetningu pólýmerasa undireininga PB1 og núkleópróteins NP. Í tengdri rannsókn árið 2017 [35] var lagt til að ZBP1 þekkti vRNP flókið, sem samanstendur af IAV RNA erfðamengi, mörgum NP og PBs. ZBP1 virkjunin gæti einnig krafist RIG-I merkjaflutnings og alls staðar. Engu að síður gegnir Z 2 lén ZBP1 lykilhlutverki í merkjaflutningi með því að bindast beint við Z-NA. Í rannsókninni á IAV, stjórna nokkrar sameindir ZBP1-framkallað frumudauða á mismunandi vegu, þar á meðal IRF1 [109], Caspase-6 [110] og TRIM34 [111]. IFN regulatory factor (IRF) 1 er sameind sem stjórnar ZBP1 umritun. Hins vegar, í músafrumum sem eru sýktar af IAV, getur IRF1 eitt sér ekki breytt frumudauða og bólgusvörun af völdum ZBP1, kannski vegna þess að það er aðeins einn af þeim þáttum sem hafa áhrif á ZBP1 tjáningu, og hlutverk þess getur verið skipt út fyrir aðrar svipaðar sameindir. Caspase-6 var talinn executor caspase, sem gegnir hlutverki í framkvæmd frumuddjúps [112]. Hins vegar kom í ljós í rannsókninni að Caspase-6 getur stuðlað að þremur megintegundum forritaðs frumudauða í IAV sýkingu með því að bindast RIPK3 og styrkja myndun PANoptosis flókins. TRIM34 er meðlimur í þríhliða mótíf (TRIM) fjölskyldunni [113]. Margir TRIM fjölskyldumeðlimir sýna E3 ubiquitin ligasa virkni [114]. Það tengist polyubiquitination á K63 við K17 leifin á ZBP1, sem stuðlar að samsetningu ZBP1 og RIPK3. Frá öðru sjónarhorni leiddi rannsóknin á ZBP1 í IAV sýkingu í ljós hvers konar RNA er þekkt af ZBP1. Ofangreindar rannsóknir gáfu einnig til kynna að stutt IAV genabrot gætu verið notuð sem bindlar fyrir ZBP1 viðurkenningu. Í samræmi við það greindi rannsókn árið 2020 frá því að IAV myndaði Z-RNA í gegnum DVG þess fyrir ZBP1 [37]. Eftir IAV-sýkingu fór erfðafræðilega RNA-efnið inn í kjarna hýsilsins til að stuðla að sjálfsafritun, auk virkjunar dreps í kjarnanum, sem er frábrugðið klassískum TNF-virkjaðri leið sem á sér stað í umfryminu. "Gölluð truflun" (DI) agnirnar sem myndast af DVG umbúðum sem bera hærri styrk af DVG RNA geta komið af stað hraðri fosfórun á MLKL. Notkun and-Z-NA sermi getur augljóslega litað kjarnann við fyrri sýkingu. Í þessu ferli er ZBP1 ráðinn frá umfrymi til kjarna. MLKL, sem framkvæmir necroptosis, er einnig staðsettur í kjarnanum og miðlar rof á kjarnahimnu óháð apoptosis. Síðari losun kjarna DAMPs stuðlar að nýliðun og virkjun daufkyrninga, sem eykur einkenni IAV sýkingar. Sértækur gangur IAV-örvandi drepsóttar var einnig sannreyndur í öðrum Orthomyxoviridae fjölskyldum, sem sýnir fram á kjarnastarfsemi ZBP1 við skynjun Z-NA miðlaðs dreps [38].

4.2. ZBP1-háður bólgufrumudauði í kórónavírussýkingu

Coronavirus hefur fengið mikla athygli eftir faraldurinn árið 2019 [115.116]. Coronavirus er einþátta jákvæð RNA veira, sem hægt er að flokka í sjö tegundir: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV og MERS CoV [117]. Meðal þeirra veldur SARS CoV-2 sýkingu öndunarfærabólgu í hýsilnum en einnig taugaskemmdum, sem leiðir til margvíslegra fylgikvilla í taugakerfi [118,119]. Hins vegar, strax árið 2017, kom í ljós að kransæðavírus manna veldur drepi á taugafrumum manna [120]. HCoV-OC43 stofn sýkir mýs og veldur taugafrumudauða í miklu magni, allt eftir RIPK1/3 og MLKL með necroptosis. Framleiðslu frumudauða, sem einnig er að finna í lifrarbólguveiru músa (MHV), sem er sambærileg kransæðaveiru í músum, knýr jafnvel bólguviðbrögð og frumudauða með PANoptosis sem kjarna [98]. Það sýnir einnig að hugmyndin um PANoptosis á víða við um rannsóknir á veirusýkingu. Erfðabreyttar mýs (K18-hACE2) sem tjá angíótensín-umbreytandi ensím 2 úr mönnum undir cýtókeratín 18 hvata eru mikið notaðar til að rannsaka meingerð SARS CoV-2 sýkingar [121]. Taugafrumuræktunarlína K18-hACE2 og heilinn eftir SARS CoV-2 sýkingu sýndu uppstjórnun á bólgutengdum genum. Að auki jókst prótein- og mRNA-magn ZBP1 og pMLKL einnig 1 til 3 dögum eftir sýkingu, sem sýndi beint að ZBP1 framkallað af SARS CoV-2 miðlar tilkomu drepsóttar [122]. IFN meðferð við SARS CoV-2 hefur takmarkað gildi og jafnvel neikvæð áhrif [19]. Aðalástæðan er sú að meðferðin með utanaðkomandi IFN jók ZBP1-miðlaða PANoptosis og frumustorm við kransæðaveirusýkingu, sem leiddi til lungnaskaða og jafnvel einstaklingsdauða. Þessi rannsókn leiddi einnig í ljós að mikil tjáning ZBP1 og IFN átti sér stað oft hjá bráðveikum sjúklingum með COVID-19, sem bendir til þess að þessar sameindir gegni neikvæðu hlutverki í sjúkdómsmeðferð. Þetta veitir einnig stefnu fyrir samsetta meðferð með því að hindra ZBP1 meðan á IFN meðferð stendur. Sérstakar sameindir stjórna ZBP1 skynjun á Z-NA miðlaðri drepi í kransæðaveiru, sem má rekja til samþróunar vírusins ​​og ónæmisvarnarkerfisins. Prótein 13 sem ekki er uppbyggt (Nsp13) sem er til í SARS CoV sýnir þessa virkni. Nsp13 er helicase og ber hugsanlegt RHIM lén [123]. Það getur hindrað ZBP1-miðlaðan frumudauða með því að koma í veg fyrir myndun Z-RNA og hindra víxlverkun ZBP1 og RIPK3. Samanlagt hafa ZBP1-háður frumudauði og bólgusvörun jákvæða eða neikvæða þýðingu í sjúkdómum af völdum kransæðaveirusýkingar. Rannsóknin á ZBP1-miðlaðri PANoptosis gæti veitt mikilvægan fræðilegan stuðning við SARS sjúkdómshlé og meðferð.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

4.3. Vaccinia vírus hindrar ZBP1-miðlaða necroptosis

VACV er poxveira, sem er tvíþátta DNA veira [124]. Það er náskylt bólusótt og kúabóluveirum í ónæmi og má nota sem bóluefni gegn bólusótt. VACV sýnir ónæmisflótta, miðlað með næstum þriðjungi gena þess. Eitt helsta undankomugenið, E3L, kóðar E3 próteinið. E3 hefur tvíþátta RNA (dsRNA)-- bindishefi í C-endanum og Z kjarnsýrubindandi svæði í N-endanum [125]. Sýnt hefur verið fram á að C-enda lénið hindrar IFN-framkallaða virkjun dsRNA-háðra veirueyðandi ensíma. N-enda Z lénið er tengt ZBP1-miðlaðri drepi [24]. Í þessari rannsókn voru WT gerð VACV og VACV-E3L ∆ 83N með eytt Z léni af E3 notuð til að sýkja IFN-meðhöndlaðar L929 músarfrumur til að kanna hlutverk og gangverk E3 N-enda, sem sýndi fram á hlutverk hans í hömlun á IFN starfsemi. Frumur sem sýktar voru af E3-vana veirunni sýndu RIPK3-háð drep, en E3 N-enda Z lénið keppti við ZBP1 til að koma í veg fyrir ZBP1-háða virkjun RIPK3 í VACV sýktum frumum . Ennfremur hamlaði VACV aðeins ZBP1-miðlaða drepi en ekki RIPK1-miðlaða drepi í TNF-framkallaðri leið. Varðandi hömlun á necroptosis, hafa aðrar aðferðir einnig verið uppgötvaðar í poxveiru [126]. Veiran MLKL prótein úr BeAn 58.058 og Cotia poxvirus hindraði virkjun MLKL og dreps í frumum með því að einangra RIPK3. Rannsóknin á VACV, eða heilu poxveirunni, hefur mikla þýðingu við skimun fyrir hemlum á drepsótt.

4.4. Hitaálag virkjar ZBP1 í gegnum Z-NA-óháðan vélbúnað í hitaslag

Hitaslag er sjúkdómur sem tengist háum líkamshita og efnaskiptatruflunum sem aðallega stafar af hitaálagi [127]. Í alvarlegum tilfellum geta altæk bólguviðbrögð og margfeldi líffærabilun komið fram sem leiðir til dauða. Hér ræðum við sérstaklega um hlutverk ZBP1 í þessum sjúkdómi vegna þess að nýjasta tengda rannsóknin árið 2022 [104] greindi frá einstökum kerfi dreps. Rannsóknin sýndi fyrst fram á að hitastreita veldur frumudauða sem og öðrum bólguviðbrögðum með RIPK3-háðri virkjun MLKL og Caspase-8 í músum og L929 frumum, sem leiðir til sjúklegra einkenna hitaslags. Í ZBP1-gölluðum frumum en ekki skortur á öðrum RIPK3 víxlverkandi próteinum hurfu einkenni sem tengdust alls kyns frumudauða af völdum hitaálags, svo sem fosfórun á RIPK3 og MLKL, sem var ólík hitaálagi í venjulegum frumum . Þannig er ZBP1 lykilsameind sem tengist RIPK3-miðluðum frumudauða í hitaálagi. Í HT-29 frumulínum úr mönnum sem tjá RIPK3 og RIPK1 en ekki ZBP1, olli hitaálagi ekki frumudauða. Hins vegar jók notkun utanaðkomandi ZBP1 úr mönnum næmi þess fyrir frumudauða af völdum hitastreitu, sem sýnir ennfremur að ZBP1 gegnir lykilhlutverki í frumudauða af völdum hitastreitu. Hitalost umritunarþáttur 1 (HSF1), sem stjórnsameind í hitaálagi, hefur reynst vera lykilþáttur í að efla tjáningu ZBP1 í hitaálagi [128]. Sérstaklega er aukningin á ZBP1 tjáningu ein og sér ekki nóg fyrir frumudauða. Í hitaálagi átti ZBP1 virkjun sér stað í gegnum Z-NA óháð kerfi, sem gæti tengst því hversu háð það er á RHIM léninu fyrir samsöfnun. Þessi rannsókn veitir án efa innsýn í hlutverk ZBP1. Virkjun ZBP1 og örvun frumudauða þarf ekki endilega að greina sýkla eða innrænt Z-NA. Vissulega þarf þetta einstaka fyrirkomulag frekari rannsókna. Meðal ýmissa sjúkdómsvaldandi sýkinga er hár hiti einnig algengt einkenni, þar sem hitaálag getur útrýmt sýkla með því að virkja ZBP1 til að stuðla að frumudauða. Hins vegar hefur of mikið hitaálag einnig skaðleg áhrif á lífveruna.

4.5. Aðrir sjúkdómar 

ZBP1, sem lykilstjórnarsameind frumudauða og bólgu, gegnir hlutverki í mörgum sjúkdómum í mönnum auk fyrrnefndra. Human Cytomegalovirus (HCMV) sýking veldur innyflum. ZBP1-örvaði IRF3 umritun og IFN-tjáningu. Oftjáning ZBP1 hamlar HCMV eftirmyndun [105]. Í langvarandi öndunarvegisbólgu af völdum reykinga, veldur ZBP1 bólgu með því að bindast skemmdu hvatbera DNA (mtDNA) sem losað er í umfrymið undir oxunarálagi [29]. Annar mikilvægur sjúkdómur í mönnum sem tengist ZBP1 er krabbamein. ZBP1 gegnir lykilhlutverki á mismunandi stigum æxla og getur verið meðferðarmarkmið [129]. Við þróun fastra æxla getur drepið komið fram á kjarnasvæðinu, sem kallast æxlisdrep, sem getur valdið æxlismeinvörpum [130]. Rannsóknir byggðar á MVT-1 brjóstakrabbameinslíkönum sýndu að ZBP1, frekar en RIPK1, miðlar æxlisdrep [20]. Sterk tjáning ZBP1 og RIPK3 í necroptosis var einnig sannreynd í öðrum gerðum af föstum æxlum. Að auki er æxlisdrep líklega af völdum glúkósaskorts (GD) og getur verið miðlað með mtDNA, sem losnar við streitu undir stjórn GD og viðurkennt af Z léni ZBP. Æxlishemjandi verkun geislameðferðar getur tengst sambandi milli ZBP1-miðlaðrar dreps og örvunar interferóngena (STING) ferilsins í æxlum [106]. Hamlandi áhrif geislameðferðar á æxlisvöxt í MC38 kirtilkrabbameinsfrumulínu í músum og B16-SEY sortuæxlisfrumulínu í músum eru beintengd tjáningu MLKL í æxlisfrumum, með ZBP1-miðluðu merki drepsóttar. transduction. Ennfremur, meðan á geislameðferð stendur, ýtir ZBP1-MLKL necroptosis undir STING virkjun og tegund I IFN svörun í æxlisfrumum sem safna umfrymis mtDNA. Hægt er að auka ZBP1-miðlaða drepi með Caspase-8 genaeyðingu í æxlisfrumum til að bæta áhrif geislameðferðar. Fisetin er náttúrulegt flavonoid sem venjulega er notað til að hindra þróun krabbameins. Það stuðlaði að dauða krabbameinsfrumulína í eggjastokkum með ZBP1-miðluðu drepi og öðrum aðferðum [107]. Hins vegar er þörf á frekari rannsóknum á frumudauða af völdum fisetíns og beitingu þess. ZBP1-miðlaður frumudauði og aðrir innanfrumuboðaleiðir eiga sér einnig stað í taugahrörnunarsjúkdómum, ýmsum bólgum, sveppa-, bakteríu- og T. gond ii sýkingum og öðrum sjúkdómum. Alls konar sjúkdómar tengjast drepi, sem bendir til þess að þörf sé á að bera kennsl á kerfi þess í mismunandi meinafræði.

5. ZBP1 reglugerð og horfur

Við ZBP1 reglugerð hafa nýlegar rannsóknir bent á nokkrar mikilvægar sameindir sem gætu haft áhrif á virkni ZBP1 í mismunandi þáttum. Á umritunarstigi stjórna IRF1 og HSF1 ZBP1 og stuðla þannig að tjáningu ZBP1. TRF3-Thr-AGT lækkar ZBP1. IRF1 er meðlimur IRF fjölskyldu umritunarþátta og var fyrst auðkenndur sem umritunarvirkjun IFN og IFN-örvaða gensins (ISG) [131]. Í IRF1 skortsfrumum sýktum af IAV var tjáningarstig ZBP1 lækkað, sem einnig var staðfest í ýmsum frumum og við mismunandi örvunaraðstæður [109]. Stjórnunaráhrif HSF1 á ZBP1 eru þau sömu og lýst var áður [104]. Það var HSF1 bindistaður á frumkvöðlasvæði ZBP1 og brottfall þessa vefs eða HSF1 hamlaði aukningu á ZBP1 tjáningu af völdum hitaálags. Innrænt flutnings-RNA (tRNA) er eins konar RNA sem ekki er kóðað og afleitt lítið RNA (tsRNA) þess tengist mörgum sjúkdómum [132,133]. Sýnt hafði verið fram á að TRF3-Thr-AGT sem skimað var úr þeim væri nátengt þróun bráðrar brisbólgu (AP). Lífupplýsingafræði spáir því að TRF3-Thr-AGT geti tengst 30 óþýddum svæðum (30 UTR) ZBP1. Tilraunin sannaði einnig að hægt væri að útrýma hömlun á TRF3-Thr-AGT oftjáningu á frumudauða í AP líkaninu með því að hækka ZBP1 [134]. Það bendir til þess að tRF3-Thr-AGT hamli frumudauða og bólgu með því að óvirkja ZBP1/NLRP3 ferlið. Caspase-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 og ABT-737 stuðla að frumudauða með aukinni samspili ZBP1 og RIPK3. Aftur á móti, MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24.103.138], herpes simplex veira tegund 1(HSV1) ICP6 [139.140] og RIPK1 [21.141.142] ríki bera að mestu RHIM sameina með ZBP1 og RIPK3. Við IAV sýkingu getur Caspase-6 sameinast RIPK3 til að styrkja myndun PANoptosome, og bæði stórir og smáir hópar Caspase-6 eru mikilvægir fyrir bindingu RIPK3 við ZBP1 [110]. Tengingin milli TRIM34 og ZBP1 stuðlar að ZBP1 nýliðun á RIPK3 og TRIM34 miðlar K63-tengdri fjölubiquitination á ZBP1 við leifar K17 [111]. Fjarverandi í sortuæxli 2 (AIM2) er meðlimur próteinfjölskyldunnar Pyrin og HIN lénsins, sem getur þekkt tvíþátta DNA til að mynda bólgueyðandi. Í HSV1 og F. novi cida sýkingu mynda AIM2, Pyrin og ZBP1 ásamt ASC, Caspase-1, Caspase-8, RIPK3, RIPK1 og FADD stóra fjölpróteinfléttu sem kallast AIM2 PANoptosome, sem knýr PANoptosis [96]. ABT-737 er Bcl-2 samlíking 3-hermilyf. Í krabbameinsfrumum í þvagblöðru veldur ABT-737 frumudep þegar annaðhvort ZBP1 eða RIPK3 er slegið niður, sem er náð með því að hækka samspilið milli ZBP1 og RIPK3 [143]. Sameindin sem geta hindrað víxlverkun ZBP1 og RIPK3 eru að mestu til í veirum og hafa RHIM lén, sem getur verið afleiðing af samþróun veirunnar og ónæmisvarnar hýsils [144]. Að auki getur RIPK1, sem sameind sem veldur drepi í flestum tilfellum, sameinast RIPK3 við þróun og innræna Z-NA miðlaða drepi til að gegna hamlandi hlutverki. Nokkrar sameindir stjórna ZBP1 óbeint. PUMA er hægt að framkalla með drepi og virkjar ZBP1 tilfinningu með því að stuðla að losun mtDNA [145]. Nónýlfenól (NP) dregur úr metýleringu ZBP1 hvata og stuðlar að tjáningu ZBP1 með því að hindra bindingu lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 og ZBP1 hvatasvæðis [146]. CBL0137 virkjar ZBP1-miðlaða drepi með því að stuðla að myndun Z-DNA. Uppgötvun viðbótar stjórnsameinda í mismunandi sjúkdómum sem tengjast ZBP1 og greindum sýkla er einnig kjarnarannsóknarstefna [47]. Hins vegar eru efnahemlar sem hafa bein áhrif á ZBP1 sem stendur ekki fáanlegir.

6. Ályktanir

Rannsóknir sem rannsaka ZBP1 eru upprunnar í Z og RHIM lénum þess, sem hafa samskipti við aðrar sameindir andstreymis eða niðurstreymis við sendingu merkja. Eins og er benda rannsóknir til þess að ZBP1 þekki Z-NA, miðlað beint af öðru Z léni þess við N-enda. Ennfremur er necroptosis mest rannsakaða ZBP1-miðlunarferillinn. Þó að ZBP1-miðluð drep sé ekki klassískasta leiðin, hefur ZBP1-framkallað drep í gegnum RIPK3-MLKL ásinn verið staðfest í ýmsum sjúkdómum í mönnum, sem gefur til kynna að ZBP1 gæti verið hugsanlegt meðferðarmarkmið. Greining á klassísku hlutverki ZBP1 í veirusýkingu er einnig tengd upprunalegu hlutverki þess sem veiruskynjari. Í IAV rannsóknum myndaði vRNA-miðlað af DVG RNP og var auðkennt af ZBP1. Að auki voru innrænar kjarnsýrur þekktar af ZBP1. MtDNA [29] og dsRNA [38] frá ERE geta valdið margvíslegum langvinnum bólgum með ZBP1-miðluðum ónæmisvörnum. Í framtíðinni þarf að kanna hlutverk ZBP1 í mismunandi veirusýkingum til að ákvarða erfðamengisröðina sem framleiðir Z-NA. ZBP1 miðlar öðrum frumudauðaleiðum, svo sem apoptosis, pyroptosis og PANoptosis, sem samþættir fyrrnefndu tvö og drep. Það er einnig áhersla á núverandi og framtíðarrannsóknir, þar á meðal SARS-CoV-2 sýkingu og eftirlit með æxlum. Það er þess virði að kanna gangverk ZBP1 í mismunandi sjúkdómum. Hvað varðar stjórnun ZBP1, hafa núverandi rannsóknir komist að því að margar sameindir geta haft áhrif á virkni ZBP1 á umritunarstigi, samskipti þess við prótein þess og óbeint. Það er mjög mikilvægt að halda áfram að leita að fleiri skyldum sameindum á þessum svæðum og kanna sameindir sem geta haft áhrif á verkun ZBP1 á annan hátt. Þar að auki er skortur á litlum sameindaefnum sem hægt er að búa til in vitro og hafa bein áhrif á ZBP1-miðlaða frumudauðavirkni á viðeigandi sviðum um þessar mundir, sem er það sem við munum leita virkan að í framtíðinni.

Heimildir

1. Nirmala, JG; Lopus, M. Frumudauði í heilkjörnungum. Cell Biol. Toxicol. 2020, 36, 145–164. [CrossRef] [PubMed]

2. Kerr, JFR; Wyllie, AH; Currie, AR Apoptosis: Grunnlíffræðilegt fyrirbæri með víðtækum áhrifum í vefjahreyfingu. Br. J. Cancer 1972, 26, 239-257. [CrossRef] [PubMed]

3. Majno, G.; Joris, I. Apoptosis, oncosis og drep. Yfirlit yfir frumudauða. Am. J. Pathol. 1995, 146, 3–15. [PubMed]

4. Elmore, S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol. Pathol. 2007, 35, 495–516. [CrossRef] 5. Sen, S. Forritaður frumudauði: Hugtak, vélbúnaður og stjórn. Biol. Séra Camb. Philos. Soc. 1992, 67, 287–319. [Krossvísun]

6. Ashkenazi, A.; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ Frá grunnuppgötvunum frumudauða til háþróaðra sértækra BCL-2 fjölskylduhemla. Nat. Séra Drug Discoverv. 2017, 16, 273–284. [Krossvísun]

7. Fan, T.-J.; Han, L.-H.; Cong, R.-S.; Liang, J. Caspase fjölskyldupróteasar og apoptosis. Acta Biochim. Et Biophys. Synd. 2005, 37, 719–727. [Krossvísun]

8. Farber, E. Forritaður frumudauði: Necrosis versus apoptosis. Mod. Pathol. 1994, 7, 605–609.

9. Galluzzi, L.; Kroemer, G. Necroptosis: A Specialized Pathway of Programmed Necrosis. Cell 2008, 135, 1161–1163. [Krossvísun]

10. Frank, D.; Vince, JE Pyroptosis versus necroptosis: Líkindi, munur og krosstalning. Frumudauði er mismunandi. 2019, 26, 99–114. [Krossvísun]

11. Malireddi, RKS; Gurung, P.; Kesavardhana, S.; Samir, P.; Burton, A.; Mummareddy, H.; Vogel, P.; Pelletier, S.; Burgula, S.; Kanneganti, T.-D. Meðfædd ónæmisvakning í fjarveru TAK1 knýr RIPK1 kínasavirkni óháða pyroptosis, apoptosis, necroptosis og bólgusjúkdóma. J. Exp. Med. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]

12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Power, C. Eldfrumudauði: Pyroptosis í miðtaugakerfinu. Stefna Neurosci. 2020, 43, 55–73. [CrossRef] [PubMed]

13. Shi, J.; Gao, W.; Shao, F. Pyroptosis: Gasdermin-miðlaður forritaður drepfrumudauði. Trends Biochem. Sci. 2017, 42, 245–254. [Krossvísun]

14. Fu, Y.; Comella, N.; Tognazzi, K.; Brown, LF; Dvorak, HF; Kocher, O. Cloning of DLM-1, nýtt gen sem er uppstýrt í virkum átfrumum, með því að nota RNA mismunadrif. Gene 1999, 240, 157–163. [CrossRef] [PubMed]

15. Schwartz, T.; Behlke, J.; Lowenhaupt, K.; Heinemann, U.; Rich, A. Uppbygging DLM-1–Z-DNA flókins sýnir varðveitta fjölskyldu Z-DNA-bindandi próteina. Nat. Uppbygging. Biol. 2001, 8, 761–765. [Krossvísun]

16. Takaoka, A.; Wang, Z.; Choi, MK; Yanai, H.; Negishi, H.; bann, T.; Lu, Y.; Miyagishi, M.; Kodama, T.; Honda, K.; o.fl. DAI (DLM-1/ZBP1) er frumubundinn DNA skynjari og virkjar meðfædda ónæmissvörun. Náttúra 2007, 448, 501–505. [CrossRef] [PubMed]

17. Maður, SM; Karki, R.; Kanneganti, T.-D. Sameindakerfi og virkni pyroptosis, bólgueyðandi kaspasa og bólgusjúkdóma í smitsjúkdómum. Immunol. 2017, 277, 61–75. [Krossvísun]

18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 fléttur með RIP3 til að miðla vírusvöldum forrituðu drepi sem miðar að músacytomegalovirus vIRA. Cell Host Microbe 2012, 11, 290–297. [Krossvísun]

19. Karki, R.; Lee, S.; Mall, R.; Pandian, N.; Wang, Y.; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D.; Trifkovic, S.; Steele, JA; o.fl. ZBP1-háður bólgufrumudauði, frumudauði og frumustormur trufla IFN meðferðarvirkni við kransæðaveirusýkingu. Sci. Immunol. 2022, 7, eabo6294. [Krossvísun]

20. Baik, JY; Liu, Z.; Jiao, D.; Kwon, H.-J.; Yan, J.; Kadigamuwa, C.; Choe, M.; Lake, R.; Kruhlak, M.; Tandon, M.; o.fl. ZBP1 ekki RIPK1 miðlar æxlisdrep í brjóstakrabbameini. Nat. Commun. 2021, 12, 2666. [Krossvísun]

21. Devos, M.; Tanghe, G.; Gilbert, B.; Dierick, E.; Verheirstraeten, M.; Nemegeer, J.; de Reuver, R.; Lefebvre, S.; De Munck, J.; Rehwinkel, J.; o.fl. Skynjun á innrænum kjarnsýrum með ZBP1 veldur drepi í keratínfrumum og húðbólgu. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]

22. Jin, Q.; Logandi.; Hann, X.; Jia, H.; Chen, G.; Zeng, S.; Fang, Y.; Jing, Z.; Yang, X. Sameindabyggingareiginleikar og virkni músa DNA-háð virkja interferónstýrandi þátta. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606–1610. [PubMed]

23. Kesavardhana, S.; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porter, SN; Vogel, P.; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. Z 2 lénið í ZBP1 er sameindarofi sem stjórnar PANoptosis af völdum inflúensu og burðarmálsdauða meðan á þroska stendur. J. Biol. Chem. 2020, 295, 8325–8330. [CrossRef] [PubMed]

24. Koehler, H.; Cotsmire, S.; Langland, J.; Kibler, KV; Kalman, D.; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL Hindrun á DAI háð drepi með Z-DNA bindandi léni vaccinia veirunnar meðfædda ónæmissniðgöngupróteini, E3. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2017, 114, 11506–11511. [CrossRef] [PubMed]

25. Karki, R.; Sundaram, B.; Sharma, BR; Lee, S.; Malireddi, RKS; Nguyen, LN; Christgen, S.; Zheng, M.; Wang, Y.; Samir, P.; o.fl. ADAR1 takmarkar ZBP1-miðlaða ónæmissvörun og PANoptosis til að stuðla að æxlismyndun. Cell Rep. 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. Kuriakose, T.; Maður, SM; Subbarao Malireddi, RK; Karki, R.; Kesavardhana, S.; Staður, DE; Neale, G.; Vogel, P.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI er meðfæddur skynjari inflúensuveirunnar sem kallar fram NLRP3 bólgusjúkdóma og forritaða frumudauða. Sci. Immunol. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]

27. Ingram, JP; Thapa, RJ; Fisher, A.; Tummers, B.; Zhang, T.; Yin, C.; Rodriguez, DA; Guo, H.; Lane, R.; Williams, R.; o.fl. ZBP1/DAI knýr RIPK3-miðlaðan frumudauða af völdum IFNs í fjarveru RIPK1. J. Immunol. 2019, 203, 1348–1355. [Krossvísun]

28. Pham, CL; Shanmugam, N.; Undarlegt, M.; O'Carroll, A.; Brown, JW; Sierecki, E.; Gambin, Y.; Stein, M.; Sunde, M. Veiru M45 og necroptosis-tengd prótein mynda heterómera amyloid samsetningar. EMBO Rep. 2019, 20, e46518. [Krossvísun]

29. Szczesny, B.; Marchetti, M.; Ahmad, A.; Montalbano, M.; Brunyánszki, A.; Bibli, S.-I.; Papapetropoulos, A.; Szabo, C. Hvatbera DNA skemmdir og síðari virkjun Z-DNA bindandi próteins 1 tengir oxunarálag við bólgu í þekjufrumum. Sci. Rep. 2018, 8, 914. [Krossvísun]

30. Ponnusamy, K.; Tzioni, MM; Begum, M.; Robinson, ME; Caputo, VS; Katsarou, A.; Trasanidis, N.; Xiao, X.; Kostopoulos, IV; Iskander, D.; o.fl. Meðfæddi skynjarinn ZBP1-IRF3 ás stjórnar frumufjölgun í mergæxli. Haematologica 2021, 107, 721–732. [Krossvísun]

31. Takaoka, A.; Shinohara, S. DNA skynjarar í meðfædda ónæmiskerfinu. Uirusu 2008, 58, 37–46. [CrossRef] [PubMed]

32. Hao, Y.; Yang, B.; Yang, J.; Shi, X.; Yang, X.; Zhang, D.; Zhao, D.; Yan, W.; Chen, L.; Zheng, H.; o.fl. ZBP1: Öflugur meðfæddur ónæmisskynjari og tvíeggjað sverð í ónæmi gestgjafa. Alþj. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. Thapa, RJ; Ingram, JP; Ragan, KB; Nogusa, S.; Boyd, DF; Benítez, AA; Sridharan, H.; Kosoff, R.; Shubina, M.; Landsteiner, VJ; o.fl. DAI skynjar erfðafræðilegt RNA af inflúensu A veiru og virkjar RIPK3-háðan frumudauða. Cell Host Microbe 2016, 20, 674–681. [CrossRef] [PubMed]

34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, ES Viðtaka-víxlverkandi prótein Eins konar víxlverkun Mótífháð stjórnun á NF-KB virkjun með DNA-háða virkjunarþáttum IFN Regulatory Factors1. J. Immunol. 2008, 181, 6427–6434. [CrossRef] [PubMed]

35. Kesavardhana, S.; Kuriakose, T.; Gaur, CS; Samir, P.; Malireddi, RKS; Mishra, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI ubiquitination og skynjun á inflúensu vRNPs virkja forritaðan frumudauða. J. Exp. Med. 2017, 214, 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]

36. Momota, M.; Lelliott, P.; Kubo, A.; Kusakabe, T.; Kobiyama, K.; Kuroda, E.; Imai, Y.; Akira, S.; Coban, C.; Ishii, KJ ZBP1 stjórnar inflammasome-óháðri IL-1 og daufkyrningabólgu sem gegnir tvíþættu hlutverki í ónæmi gegn inflúensuveiru. Alþj. Immunol. 2019, 32, 203–212. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, T.; Yin, C.; Boyd, DF; Quarato, G.; Ingram, JP; Shubina, M.; Ragan, KB; Ishizuka, T.; Crawford, JC; Tummers, B.; o.fl. Inflúensuveira Z-RNA veldur ZBP1-miðlaðri drepsótt. Cell 2020, 180, 1115–1129.e13. [Krossvísun]

38. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Kumari, S.; Schwarzer, R.; Lin, J.; Eren, RO; Fisher, A.; Lane, R.; Ungur, GR; Kassiotis, G.; o.fl. Z-kjarnasýruskynjun kallar fram ZBP1-háð drepi og bólgu. Náttúra 2020, 580, 391–395. [Krossvísun]

39. Pittman, KJ; Cervantes, PW; Knoll, LJ Z-DNA bindandi prótein miðlar hýsilstýringu á Toxoplasma Gond ii sýkingu. Smitast. Ónæmi. 2016, 84, 3063–3070. [Krossvísun]

40. Cervantes, PW; Genova, BMD; Flores, BJE; Knoll, LJ RIPK3 auðveldar mótstöðu gestgjafa gegn toxoplasma gondii í munni. Smitast. Ónæmi. 2021, 89, e00021-21. [Krossvísun]

41. Banoth, B.; Tuladhar, S.; Karki, R.; Sharma, BR; Briard, B.; Kesavardhana, S.; Burton, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1 stuðlar að sveppum af völdum inflammasome virkjunar og pyroptosis, apoptosis og necroptosis (PANoptosis). J. Biol. Chem. 2020, 295, 18276–18283. [Krossvísun]

42. Muendlein, HI; Connolly, WM; Magri, Z.; Smirnova, I.; Ilyukha, V.; Gautam, A.; Degterev, A.; Poltorak, A. ZBP1 stuðlar að frumudauða af völdum LPS og losun IL-1 með RHIM-miðluðum milliverkunum við RIPK1. Nat. Commun. 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]

43. Shubina, M.; Tummers, B.; Boyd, DF; Zhang, T.; Yin, C.; Gautam, A.; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P.; o.fl. Necroptosis takmarkar inflúensu A veiru sem sjálfstæðan frumudauða. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]

44. Maelfait, J.; Liverpool, L.; Bridgeman, A.; Ragan, KB; Upton, JW; Rehwinkel, J. Skynjun á veiru og innrænu RNA með ZBP1/DAI veldur drepi. EMBO J. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]

45. Schwarzer, R.; Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Tresch, A.; Pasparakis, M. FADD og Caspase-8 stjórna jafnvægi og bólgu í þörmum með því að stjórna MLKL- og GSDMD-miðluðum dauða þekjufrumna í þörmum. Ónæmi 2020, 52, 978–993.e6. [Krossvísun]

46. ​​Herbert, A. Z-DNA og Z-RNA í sjúkdómum í mönnum. Commun. Biol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]

47. Zhang, T.; Yin, C.; Fedorov, A.; Qiao, L.; Bao, H.; Beknazarov, N.; Wang, S.; Gautam, A.; Williams, RM; Crawford, JC; o.fl. ADAR1 felur krabbameinsónæmismeðferðarloforð um ZBP1-drifið drep. Náttúra 2022, 606, 594–602. [CrossRef] [PubMed]

48. Ng, SK; Weissbach, R.; Ronson, GE; Scadden, ADJ prótein sem innihalda starfhæft Z-DNA-bindandi svæði staðsetja sig í umfrymisstreitukornum. Nucleic Acids Res. 2013, 41, 9786–9799. [Krossvísun]

49. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Úlfur, S.; Lohmann, J.; Nagata, M.; Kaya, GG; Oikonomou, N.; Kondylis, V.; Rogg, M.; Diebold, M.; o.fl. ADAR1 kemur í veg fyrir banvæna tegund I interferon örvun með ZBP1. Náttúra 2022, 607, 776–783. [Krossvísun]

50. Hubbard, NW; Ames, JM; Maurano, M.; Chu, LH; Somfleth, KY; Gokhale, NS; Werner, M.; Snyder, JM; Lichauco, K.; Savan, R.; o.fl. ADAR1 stökkbreyting veldur ZBP1-háð ónæmissjúkdómafræði. Náttúra 2022, 607, 769–775. [Krossvísun]

51. de Reuver, R.; Verdonck, S.; Dierick, E.; Nemegeer, J.; Hessmann, E.; Ahmad, S.; Jans, M.; Blancke, G.; Van Nieuwerburgh, F.; Botzki, A.; o.fl. ADAR1 kemur í veg fyrir sjálfsbólgu með því að bæla sjálfkrafa ZBP1 virkjun. Náttúra 2022, 607, 784–789. [CrossRef] [PubMed]

52. Yang, D.; Liang, Y.; Zhao, S.; Ding, Y.; Zhuang, Q.; Shi, Q.; Ai, T.; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1 miðlar drepi af völdum interferóns. Cell. Mol. Immunol. 2020, 17, 356–368. [CrossRef] [PubMed]

53. Goldstein, P.; Kroemer, G. Frumudauði með drepi: Í átt að sameindaskilgreiningu. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 37–43. [Krossvísun]

54. McCall, K. Erfðafræðileg stjórn á drepi-Önnur tegund af forrituðum frumudauða. Curr. Opin. Cell Biol. 2010, 22, 882–888. [Krossvísun]

55. Vandenabeele, P.; Galluzzi, L.; Vanden Berghe, T.; Kroemer, G. Sameindaaðferðir dreps: skipuð frumusprenging. Nat. Séra Mol. Cell Biol. 2010, 11, 700–714. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, L.; Tong, A.; Zhang, Q.; Wei, Y.; Wei, X. Sameindaaðferðir MLKL-háðs og MLKL-óháðs dreps. J. Mol. Cell Biol. 2020, 13, 3–14. [Krossvísun]

57. Kung, G.; Konstantinidis, K.; Kitsis, RN forritað drep, ekki apoptosis, í hjartanu. Circ. Res. 2011, 108, 1017–1036. [Krossvísun]

58. Sun, L.; Wang, X. Ný tegund frumusjálfsvíga: Aðgerðir og virkni forritaðs dreps. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 587–593. [Krossvísun]

59. Zhang, Q.; Wan, X.-X.; Hu, X.-M.; Zhao, W.-J.; bann, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, W.-T.; Xiong, K. Að miða á forritaðan frumudauða til að bæta stofnfrumumeðferð: Afleiðingar til að meðhöndla sykursýki og sykursýkistengda sjúkdóma. Framan. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 809656. [Krossvísun]

60. Hu, X.-M.; Li, Z.-X.; Lin, R.-H.; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S.; Yan, W.-T.; Wang, Z.; Shang, L.; o.fl. Leiðbeiningar um reglubundnar frumudauðagreiningar: Kerfisbundin samantekt, flokkaður samanburður, tilvonandi. Framan. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 634690. [Krossvísun]

61. Yang, Y.-D.; Li, Z.-X.; Hu, X.-M.; Wan, H.; Zhang, Q.; Xiao, R.; Xiong, K. Innsýn í víxlmælingu milli hvatvefs og apoptosis/necroptosis: Mechanisms and Clinical Applications in Ischemic Stroke. Curr. Med. Sci. 2022, 42, 237–248. [CrossRef] [PubMed]

62. Liu, S.-M.; Liao, L.-S.; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. Hlutverk CAST-Drp1 leiðar í sjónhimnu taugastýrðum drepi í tilraunagláku. Curr. Med. Sci. 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. Du, X.-K.; Ge, W.-Y.; Jing, R.; Pan, L.-H. Necroptosis í átfrumum í lungum miðlar lungnabólgumeiðslum af völdum lípópólýsykru með því að virkja ZBP-1. Alþj. Immunopharmacol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. Murphy, JM; Czabotar, PE; Hildebrand, JM; Lucet, IS; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S.; Lewis, R.; Lalaoui, N.; Metcalf, D.; Webb, gervigreind; o.fl. Pseudokinasi MLKL miðlar drepsótt með sameindaskiptakerfi. Ónæmi 2013, 39, 443–453. [Krossvísun]

65. Liao, L.-S.; Lu, S.; Yan, W.-T.; Wang, S.-C.; Guo, L.-M.; Yang, Y.-D.; Huang, K.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Yan, J.; o.fl. Hlutverk HSP90 í metamfetamíni / ofhita völdum drepsótt í rottum striatal taugafrumum. Framan. Pharmacol. 2021, 12, 716394. [Krossvísun]

66. Hu, XM; Zhang, Q.; Zhou, RX; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Forritaður frumudauði í meðferð sem byggir á stofnfrumum: Aðferðir og klínísk notkun. Heimurinn J. Stofnfrumur 2021, 13, 386–415. [Krossvísun]

67. Yan, W.-T.; Lu, S.; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y.; Cai, Y.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Xiong, K. Rannsóknarstraumar, heitir staðir og horfur fyrir drepsótt á sviði taugavísinda. Tauga Regen. Res. 2021, 16, 1628–1637.

68. Yamashita, M.; Passegué, E. TNF- hnit blóðmyndandi stofnfrumulifun og endurnýjun mergfruma. Frumu stofnfrumu 2019, 25, 357–372.e7. [Krossvísun]

69. Karki, R.; Sharma, BR; Tuladhar, S.; Williams, EP; Zalduondo, L.; Samir, P.; Zheng, M.; Sundaram, B.; Banoth, B.; Malireddi, RKS; o.fl. Samvirkni TNF- og IFN- Kveikir á bólgufrumudauða, vefjaskemmdum og dánartíðni í SARS-CoV-2 sýkingu og frumulostsheilkenni. Cell 2021, 184, 149–168.e17. [Krossvísun]

70. Chen, A.-Q.; Fang, Z.; Chen, X.-L.; Yang, S.; Zhou, Y.-F.; Maó, L.; Xia, Y.-P.; Jin, H.-J.; Li, Y.-N.; Þú, M.-F.; o.fl. Microglia-afleidd TNF-miðlar æðaþelsdrep sem eykur truflun á blóð-heilaþröskuldi eftir heilablóðþurrð. Cell Death Dis. 2019, 10, 487. [Krossvísun]

71. Bonnet, MC; Preukschat, D.; Welz, P.-S.; van Loo, G.; Ermolaeva, MA; Bloch, W.; Haase, I.; Pasparakis, M. Adapterpróteinið FADD verndar húðþekjuhúðfrumur frá drepsótt í lífi og kemur í veg fyrir húðbólgu. Ónæmi 2011, 35, 572–582. [CrossRef] [PubMed]

72. Günther, C.; Martini, E.; Wittkopf, N.; Amann, K.; Weigmann, B.; Neumann, H.; Waldner, MJ; Hedrick, SM; Tenzer, S.; Neurath, MF; o.fl. Caspase-8 stjórnar TNF- -framkallaðri þekjuvefsdrep og endanlega ileitis. Náttúra 2011, 477, 335–339. [CrossRef] [PubMed]

73. Newton, K.; Wickliffe, KE; Dugger, DL; Maltzman, A.; Roose-Girma, M.; Dohse, M.; K˝om ˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM Klofnun RIPK1 með caspasa-8 skiptir sköpum til að takmarka frumudauða og drepsótt. Náttúra 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]

74. Mrkvová, Z.; Portešová, M.; Slaninová, I. Tap á FADD og Caspases hefur áhrif á svörun T-frumuhvítblæði Jurkat frumna við krabbameinslyfjum. Alþj. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. Al-Lamki, RS; Lu, W.; Manalo, P.; Wang, J.; Warren, AY; Tolkovsky, AM; Pober, JS; Bradley, JR Pípulaga þekjufrumur í tærfrumukrabbameini í nýrum tjá háan RIPK1/3 og sýna aukið næmi fyrir TNF viðtaka 1-drepi. Cell Death Dis. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]

76. Rodriguez, DA; Weinlich, R.; Brown, S.; Gaur, C.; Fitzgerald, P.; Dillon, CP; Oberst, A.; Quarato, G.; Low, J.; Cripps, JG; o.fl. Einkenni RIPK3-miðlaðrar fosfórunar á virkjunarlykkju MLKL meðan á drepi stendur. Frumudauði er mismunandi. 2016, 23, 76–88. [Krossvísun]

77. Garcia, LR; Tenev, T.; Newman, R.; Haich, RO; Liccardi, G.; John, SW; Annibaldi, A.; Yu, L.; Pardo, M.; Ungur, SN; o.fl. Ubiquitylation á MLKL við lýsín 219 stjórnar á jákvæðan hátt vefjaskaða af völdum dreps og úthreinsunar sjúkdómsvalda. Nat. Commun. 2021, 12, 3364. [Krossvísun]

78. Kaiser, WJ; Offermann, MK Apoptosis framkallað af toll-eins viðtaka millistykki TRIF er háð viðtaka víxlverkandi prótein eins konar víxlverkunarmótíf1. J. Immunol. 2005, 174, 4942–4952. [Krossvísun]

79. Skreytið, SE; Meng, Y.; Koide, A.; Sandow, JJ; Denbaum, E.; Jacobsen, AV; Yeung, W.; Samson, AL; Horne, CR; Fitzgibbon, C.; o.fl. Conformational interconversion MLKL og losun frá RIPK3 á undan frumudauða vegna dreps. Nat. Commun. 2021, 12, 2211. [Krossvísun]

80. Samson, AL; Zhang, Y.; Geoghegan, ND; Gavin, XJ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Frank, D.; Skreytið, SE; Fitzgibbon, C.; o.fl. MLKL mansal og uppsöfnun við plasmahimnuna stjórnar hreyfihvörfum og þröskuldi fyrir drepsótt. Nat. Commun. 2020, 11, 3151. [Krossvísun]