Hvað er innrænt kerfi taugaverndar?

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche kostir geta hjálpað til við taugavernd

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1, Caty Casas 1,† og David Romeo-Guitart1,2,*

1 Deild frumulíffræði, lífeðlisfræði og ónæmisfræði, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, ​​Spáni; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Rannsóknarstofa "Hormónastjórnun á heilaþroska og virkni"—teymi 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 París, Frakklandi

* Samskipti: david.romeo-guitart@inserm.fr; Sími: plus 33-01-40-61-53-57 † Dó 29. júní 2020.

Ágrip: Postmitotic frumur, eins og taugafrumur, verða að lifa alla ævi. Af þessum sökum hafa lífverur/frumur þróast með sjálfviðgerðaraðferðum sem gera þeim kleift að hafa langt líf. Uppgötvunarvinnuflæði taugavarnarefna á síðustu árum hefur einbeitt sér að því að hindra meinalífeðlisfræðilega aðferðir sem leiða til taugataps í taugahrörnun. Því miður tókst aðeins nokkrar aðferðir úr þessum rannsóknum að hægja á eða koma í veg fyrir taugahrörnun. Það eru sannfærandi vísbendingar sem sýna fram á að með því að styðja sjálfslækningaraðferðir sem lífverur/frumur hafa í sér, almennt nefnd frumuþol, getur það vopnað taugafrumum og stuðlað að sjálfsheilun þeirra. Þrátt fyrir að efla þessa aðferðir hafi ekki enn fengið nægilega athygli, opna þessar leiðir nýjar lækningaleiðir til að koma í veg fyrir taugadauða og bæta taugahrörnun. Hér leggjum við áherslu á helstu innræna verndaraðferðir og lýsum hlutverki þeirra við að stuðla að lifun taugafrumna meðan á taugahrörnun stendur.

Lykilorð: autophagy; frumuþol; innræn kerfi; taugavörn; lifun taugafrumna; óbrotin prótein svörun

1. Taugahrörnunarferli

Með auknum lífslíkum í þróuðum löndum er líklegt að tíðni taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimers sjúkdóms (AD), Parkinsons sjúkdóms (PD) eða Huntington sjúkdóms (HD), eða aldurstengdrar hnignunar í taugakerfi okkar, aukist. Þrátt fyrir að það séu nokkrar vísbendingar sem benda til þess að þessar meinafræði hafi taugafrumur, stjarnfrumur og örverur, stafar samdráttur í daglegri starfsemi af versnandi tapi á taugafrumum. Vegna lítillar veltu þeirra eru taugafrumur postmitotic frumur sem verða að lifa alla ævi. Af þessum sökum þurfa þeir öfluga innri verndarvél til að takast á við ytri og innri móðgun sem mun valda dauða þeirra. Þessar ytri/innri hættur eru áverka áverka eða örvandi eiturefnasambönd, hvarfgjörn súrefnistegundir (ROS), próteinsamstæður og aðrar eitraðar sameindir. Sem betur fer hafa frumur eigin vélbúnað sem hindrar dauða með því að virkja seigluaðferðir eða stuðla að endurnýjunarleiðum. Þó ungar taugafrumur virki rétt á þessum sjálfgræðandi verndaraðferðum, truflar öldrun þær og skilur taugafrumurnar eftir óvarðar. Í sömu átt hefur vanvirkni á þessum sjálfslækningaraðferðum einnig verið lýst í taugahrörnunarsjúkdómum.

Á síðustu áratugum hefur gríðarlegt átak verið lagt í að fá nýjar og árangursríkar taugavarnarmeðferðir. Hins vegar er þeim ætlað að miða á meinalífeðlisfræðilega aðferð, sem á endanum breytist í hröðun á dauða taugafruma. Þess vegna, hvers vegna ekki að efla kerfin sem taugafrumur hafa náttúrulega til að fá árangursríka taugavarnaraðferð?

Þetta verndarnet er knúið áfram af víxlræðu mismunandi frumuferla (þ.e. óbrotin próteinviðbrögð (UPR), sjálfsáhrif o.s.frv.), en þeir renna saman í sama ferli: leyfa frumunni að laga sig að streitu og lifa af [1–3] . Nýlega höfum við íhugað ný rök fyrir því að uppgötva taugavarnarefni: ráða hvaða sameindakerfi taugafrumur taka þátt í eftir tvær mismunandi taugaáverka með gagnstæða svipgerð, lifun eða dauða, sem deila líkt með heilsu og taugahrörnun/öldrun. Til að gera það notuðum við tvö in vivo byggð á úttaugaskaðalíkönum sem líkja eftir virkni eða vanvirkni innrænna verndaraðferða. Þeir valda annaðhvort mótoneuron (MN) dauða (rótarlos (RA)) eða lifun (distal axotomy (DA)), allt eftir fjarlægðum sema-meiðsla [2]. Með hjálp þessara líkana og með því að nota kerfislíffræði byggða nálgun, staðfestum við að dauði MNs eftir iktsýki deilir líkt með taugafrumum sem sést í taugahrörnunarsjúkdómum, og við lýstum einnig hvaða aðferðir eru notaðar af MNs til að lifa af eftir taugaskaða [2]. Hrörnunarferli eru frumudauði, drep, anoikis, streita endoplasmic reticulum (ER) streitu, kjarnaspennu, frumubeinakerfisbreytingar og truflun á starfsemi hvatbera, en drifkraftar lifunar eru: rétt UPR, hitalostviðbrögð, sjálfsátsferill, ubiquitin- próteasómkerfi, stýrikerfi, niðurbrotsvélar tengdar ER og andoxunarvörn (tafla 1). Athyglisvert er að öllum þessum aðferðum hefur verið lýst sérstaklega fyrir mörgum árum og vísað til sem formeðferðarmeiðsli (sjá hér að neðan).

Tafla 1. Yfirlit yfir prótein sem taka þátt fyrir hvern innrænan vélbúnað aftaugavörn, þar á meðal sameindakerfið sem miðlar áhrifum þeirra.

Við höfum sýnt fram á að efla þessi innrænu kerfitaugavörnmeð lyfjafræðilegri meðferð gerir MN kleift að lifa af í mismunandi atburðarásum fyrir dauða, allt frá mismunandi tegundum til mismunandi þroskastigs [23,54,55].

2. Fyrstu vísbendingar um innræna virkni: Forskilyrðing

Svipgerðaráhrifum innrænna verndaraðferða var lýst fyrir 40 árum síðan. Árið 1986. Murry o.fl. lýst því að lífeðlisfræðileg streita sem er undir banvænni, einnig þekkt sem formeðferðarmeiðsli, eykur endurheimt vefja í hjarta [56]. Héðan sáust þessar lækningaaðferðir einnig í heila og mænu (SC) [57]. Til dæmis sjást þessi frumuviðbrögð eftir taugaskaða eða við endurnýjun hjarta, þar sem framleiðsla á ROS eða utanfrumublöðrum, í sömu röð, knýr starfhæfan bata [58-60]. Það kemur á óvart að formeðferð tiltekins líffæris veitir öðrum vernd gegn meiðslum [61]. Nokkrir sérstakir áhrifavaldar eru ábyrgir fyrir þessum áhrifum. Eftir að hafa formeðferð áverka mun framleiðsla mismunandi miðla (köfnunarefnisoxíðs eða ROS) virkja boðleiðina fosfatidýlinositól 3-kínasa (PI3K)/prótein kínasa B (AKT), prótein kínasa C (PKC) og aðrar boðleiðir sem mun móta umritunarþætti eins og súrefnisframkallanlegan þátt 1-alfa (Hif1-) eða NF-kB. Þetta mun leiða til framleiðslu á nituroxíðsyntasa (iNOS), hitasjokkpróteinum (HSP) og sýklóoxýgenasa-2 (COX-2), sem er lýst sem "endaáhrifum", og mun stuðla að verndandi áhrif innan vefsins gegn móðgunum í framtíðinni [61]. Saman benda þessar rannsóknir til þess að lífverur/frumur hafi innræna verndaraðferð og efling þeirra gæti verið áhrifarík meðferðaraðferð.

3. Innrænir taugavarnarkerfi

3.1. Fínstilling Autophagy

Taugafrumur þurfa stöðuga endurvinnslu innanfrumuefna til að viðhalda jafnvægi. Macro-autophagy, hér eftir nefnt autophagy, er mjög samræmt sameindanet í heilkjörnungafrumum sem leitast við að endurvinna umfrymisinnihald með niðurbroti í leysi. Þrátt fyrir að þetta niðurbrotskerfi hafi í upphafi aðeins sést við hungur, sýndu nýlegar rannsóknir að frumur hafa grunnstig sjálfsáts til að stjórna próteinjafnvægi. Þessi grunngildi eru nauðsynleg fyrir axonal viðhald og lifun taugafrumna við eðlilegar aðstæður [62,63]. Virkt sjálfsátflæði er ferli sem er mjög samhæft af mismunandi sjálfsátatengdum (ATG) genum, kínasa og öðrum stjórnpróteinum. Þeir vinna allir saman að því að skipuleggja rétta upphaf, kjarnamyndun, lengingu, lokun og samruna sjálfsfagósóma við lýsósóm til að rýra frumuálag [64]. Minnkað flæði sjálfsáts sést í hippocampus við öldrun, á meðan endurreisn á stigum þess auðveldar myndun nýrra minninga [65]. Skert eða óvirk sjálfsát í taugafrumum tengist taugahrörnun, en virkjun sjálfsáts veldurtaugavörn[5,54]. Breytingar á próteinum sem tengjast upphafs- og lengingarfasa hafa sést í amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [66,67] og örvar sjálfsáts, eins og rapamýsín, beitataugavörneftir blóðþurrð í heila, áverka heilaskaða (TBI) og AD [68-70]. Taugafrumu-sérstakur útsláttur (KO) af ATG5 eða ATG7 veldur taugahrörnun, uppsöfnun umfrymisbúnahluta og dauða taugafrumna [62,71], á meðan oftjáning þeirra er gagnleg í líkani af PD [4]. Að lokum, p62, sem stjórnar hleðslunni í sjálfsátafrumvarpinu og gegnir lykilhlutverki á seinni stigum sjálfsátsátsmyndunar, er taugaverndandi í flugulíkönum sem einkennast af próteinsamstæðum, sem er aðalsmerki taugahrörnunarsjúkdóma [6].

Nokkrar rannsóknir hafa sýnt uppsöfnun autophagosomes og autolysosomes við taugahrörnun, sem bendir til þess að sjálfsát sé ofvirkjað og geti kallað fram taugadauða. Afbrigðileg uppsöfnun sjálfsátsferla innan umfrymis getur stafað af vanstarfsemi leysis, frekar en ofvirkrar sjálfsáts [72]. Autophagy er rétt hafin eftir TBI, en autophagosomes er ekki útrýmt vegna leysisvandamála, sem leiðir til óuppgerðar sjálfsáts sem stuðlar að taugadauða [73]. Þessar óvirku leysingarbrautir sjást einnig eftir mænuskaða (SCI), sem hindrar starfhæfan bata [74]. Svipuð stífla í úthreinsun autophagosomes er einnig lýst í taugahrörnunarsjúkdómum (þ.e. mannsheila AD) [75]. Samþætting allra þessara vísbendinga bendir til þess að aukin upplausn sjálfsáfalls geti veitt vernd. Platt lagði nýlega áherslu á meðferðarleiðina til að bæta virkni lysosomal próteina til að koma í veg fyrir taugahrörnun [76]. Oftjáning umritunarþáttar EB (TFEB), sem mótar umritunarnet sem er nauðsynlegt fyrir lífmyndun og virkni lýsósóma, hefur stuðlað að taugaverndandi áhrifum í rottulíkani af PD [7] og AD múslíkani [8].

Framleiðslu sjálfsáfalls er ekki eins góð og við viljum. Þó að það sé kanónískt verndarkerfi, getur vélbúnaður þess eða ofvirkjun auðveldað frumudauða [77,78]. Hömlun á sjálfsát eftir útsetningu fyrir príónum úr mönnum dregur úr skaða á taugafrumum, sem gefur til kynna að framkalla sjálfsáts ýtir einnig undir dauða [79], og minni sjálfsát upphaf stuðlar að virkum bata eftir SC heilabrot, kemur í veg fyrir frumudauða og dregur úr pýramídadauða eftir blóðþurrð í nýbura og fullorðnum músum [80–82]. Ef við einbeitum okkur að axotomized taugafrumum, blokkar sjálfsát er taugaverndandi fyrir mænufrumur [80], á meðan aukning á magni ATG5 verndar MNs í mænu [5]. Auka deilur, krabbameinsfrumur sem eru meðhöndlaðar með krabbameinslyfjameðferð virkja sjálfsát til að sigrast á meðferð af völdum apoptotic dauða, en MN-háð sjálfsát hamlar apoptosis [54]. Að auki kalla ATG einnig af sér taugadauða. ATG5 missir sjálfvirka getu sína þegar það er klofið og færir virkni þess í átt að framkalla frumudauða [83-85]. Beclin1 hefur andstæðingur-apoptotic áhrif við eðlilegar aðstæður, en klofning þess í C-endanum gerir frumurnar næm fyrir apoptotic boð [9]. Þess vegna er víxltalning á milli beggja frumuferlanna og frumurnar geta beint þeim til að auka líkurnar á að lifa af til að takast á við móðgunina [83].

Svo, hvað er mikilvægt fyrirtaugavörn? Auka eða hindra sjálfsát? Fínstilling er svarið [86]. Framleiðsla á fínstilltri sjálfsáhrifum hefur jákvæð áhrif með því að (i) fjarlægja óvirk prótein/líffæri, (ii) leyfa frumunni að laga sig að nýju að nýju og (iii) niðurlægjandi skaðleg áhrif eins og bólgu eða apoptotic örva [87, 88], sem miðlar fráfall taugafrumna. Hins vegar verður að virkja þessa sjálfsáhrif á mjög tilteknum tíma, forðast óhóflega niðurbrot sem veldur frumudauða.

Að lokum hefur sjálfsáhrif einnig ó-kanónískar/niðurbrotsaðgerðir, svo sem mótun á bólgusvörun, myndun nýrra minninga [65], viðhald á taugamótun [89] og flutningur á farmi innan frumunnar [90] . Þannig að algjör lokun á því mun leiða til óafturkræfra skaða á taugakerfinu og/eða taugafrumum.

Kostir cistanche deserticola: geta hjálpað til við taugavernd

3.2. Að takast á við kynþokkafulla hluta óbrotins próteinsvörunar

Taugafrumur eru afar viðkvæmar fyrir misbrotnum próteinum og efnasamböndum. ER er ábyrgur fyrir frumu próteinmyndun, sem er myndun, brjóta saman og flokkun próteina. Sérhver breyting á hæfni þess mun leiða til uppsöfnunar misbrotinna próteina, valda ER streitu og virkja ER-ofhleðslusvörun (ERO), ER-tengda niðurbrotsferla (ERAD) eða UPR, sem er mjög varðveitt frumuviðbragð. Breytingar á dreifingu og formgerð ER og UPR hafa sést í taugahrörnunarsjúkdómum [91-93] og þegar taugafruman er einangruð eftir taugaáverka [16,94]. Bindandi immúnóglóbúlínprótein (BIP), einnig þekkt sem GRP78, er ER-búsettur aðstoðarmaður sem er aðalskynjari UPR. Í óvirku ástandi er BIP áfram bundið þremur ma-

jor UPR áhrifavaldar: RNA-virkjaður próteinkínasa-líki ER kínasinn (PERK) sem framkallar C/EBP homologous prótein (CHOP), inositol-þarf prótein-1 alfa (IRE1), sem skeytir X-box bindandi prótein. 1 (Xbp1) mRNA, og virkja umritunarþáttinn -6 alfa (ATF6) [95,96]. Þegar BIP greinir misbrotin prótein eru þessir umbreytar virkjaðir og knýja fram breytingar á genatjáningu tiltekinna próteina (þ.e. chaperones, umritunarþætti) með það að markmiði að auka getu frumunnar til að brjóta saman prótein rétt með því að stilla genatjáningu, auka úthreinsun misbrotna próteina. úthreinsun próteina, eða hindra próteinmyndun, sem gerir frumunni kleift að laga sig að streitu og lifa af [97]. Sem sönnun fyrir hugmyndinni eykur BIP oftjáning í dópamín taugafrumum lifun þeirra, en niðurstýring þess veldur dauða nigral dópamín taugafrumna [10]. Að auki sýna BIP plús / - mýs hraðari útbreiðslu príonsjúkdóma [98]. Á heildina litið getur UPR mótun haft verndandi áhrif á taugahrörnun [94], eins og nýlega var skoðað af hópnum okkar [99]. UPR virkjun er snemma atburður í taugahrörnunarsjúkdómum og nákvæm mótun hennar hefur jákvæð áhrif á framvindu meinafræði [100,101]. Þrátt fyrir að UPR geti virkað sem innrænn aðferð við frumuvernd, stuðlar (of)virkjun þess að frumudauða [102] (þ.e. PERK ásinn hefur for- eða andstæðingur-apoptotic getu [91]). Að auki benda nýlegar vísbendingar til þess að mismunandi truflanir á ER muni virkja 3 greinar UPR mismunandi, sem gefur til kynna að samræmd samvirkni þeirra sé ekki alltaf til staðar.

Þess vegna hefur fruman sérstakt forrit til að bregðast við ákveðinni móðgun. Til dæmis, CHOP stífla eða Xbp1 oftjáning eykur lifun taugafrumna eftir taugaskaða, sem gefur til kynna að hver grein hafi mismunandi hlutverk í taugafrumudauða [16].

cistanche in hindi herba getur hjálpað til við taugavörn

Snemma virkjun PERK eftir heilaskaða áreynslutaugavörn, en viðvarandi boð í gegnum þessa leið eykur frumutap [11]. Oftjáning eða lyfjafræðileg PERK virkjun dregur úr Tau meinafræði [12], á meðan að afstýra viðvarandi virkjun hennar dregur úr taugafrumudauða [13] og bætir aldurstengda minni hnignun [14]. Hömlun á PERK í stjarnfrumum seinkar tapi taugafrumna í príon-sjúkdómi in vivo líkani. Athyglisvert er að PERK virkjun í stjarnfrumum truflar seytingarefnið, breytir synaptogenic virkni þess og veldur synaptic tapi [15]. Sömu höfundar lýstu því að helstu niðurstraumsaðferðirnar sem taka þátt í þessum skaðlegu áhrifum PERK eru utanfrumu fylkisfrumuviðloðunirnar, sem krosstengja UPR við anoikis (sjá hér að neðan, kafla 3.4). Virkjun umritunarþáttar 5 (ATF5) stig eru beint háð virkjun PERK/heilkjörnungaþýðingar upphafsþáttar 2a (eIF2a). ATF5 hefur verið beintengd þeim taugafrumum sem eru seiglegri til dauða í flogaveiki manna [26]. Hins vegar eru afleiðingar þessara áhrifa ekki eins skýrar. ATF5 örvar tjáningu tveggja and-apoptotic verkunar (sjá hér að neðan), B-frumu eitilæxli 2 (Bcl-2) og framkallað mergfrumuhvítblæðis frumuaðgreiningarprótein (Mcl-1) [103], sem mun hamla apoptosis. ATF5 breytir einnig vélrænu markmiði rapamýsíns (mTOR) í vefjum sem ekki eru taugafrumur, sem er aðal mótandi sjálfsáts, sem tengir UPR og sjálfsát.

Virkjun IRE1 dregur úr lifrarbilun [17] og niðurstraumsáhrifavaldurinn Xpb1 stuðlar að hjartavörn [18],taugavörní AD, í PD og eftir heilablóðfall [19–21]. Það er sláandi að rannsókn á sjónukvilla af völdum sykursýki og blóðþurrðar sýndi að verndandi áhrif UPR eru miðlað af Xbp1 [22]. Engu að síður mun langvarandi virkjun IRE1 útibúsins leiða til fosfórunar á æxlisdrepsþættinum-a (TNF-) viðtakatengdum þáttum 2 (TRAF2), sem kallar fram apoptótísk frumudauða á mismunandi vegu [104-106]. Útlegð oftjáning á Ire1 mun leiða til sjálfsátháðs taugadauða í PD Drosophila líkani [107]. Þess vegna gæti leiðrétt mótun á IRE1 -Xbp1 í tilteknum glugga veitt vernd [108].

Við lýstum nýlega því að NeuroHeal lyfjafræðileg meðferð eða oftjáning sirtuin1 (SIRT1) veldur lifun MN eftir taugaskaða og eykur tilvist klofnaðs ATF6 á meðan það dregur úr IRE1 fosfórun [23]. Lyfjafræðileg virkjun ATF6 framkallar vernd í mismunandi blóðþurrðarlíkönum með því að virkja próteinstappa [24], og stífla þessa umritunarþáttar hefur skaðleg áhrif. Í smáatriðum mótar ATF6 tjáningu próteina sem tengjast andoxunarsvörun og mótar ROS hormesis [109]. Þvinguð tjáning ATF6 bætir virkni árangurs eftir heilablóðfall og höfundar benda til þess að þessi áhrif geti verið miðlað af framkalli sjálfsáts [25].

Svo, hvað er lækningalega áhugavert, virkjar eða dregur úr UPR? Virkjun tiltekinna útibúa UPR er lykilatriðið. Nákvæm virkjun UPR getur stuðlað að verndandi áhrifum með því að hjálpa frumunni að endurheimta prótein. Engu að síður ætti að taka þessu hugtaki með varúð vegna þess að ef streita er viðvarandi og próteinstappa er ekki endurheimt, kallar UPR af stað taugafrumum apoptosis sem er miðlað af PERK eða IRE1 greininni [110]. Að auki er UPR einnig tengt sjálfsát og öfugt. BIP miðlar sjálfsátssvörun og stuðlar að lifun taugafrumna [111]. Að lokum móta 3 greinar UPR umritun ATG [112], sem bendir til flókinnar tengingar milli beggja frumuferlanna.

3.3. „Ekki í dag“ Apoptosis

Apoptosis er kaspasaháður forritaður frumudauði (PCD) sem viðheldur heilleika frumuplasmahimnunnar og frumulíffæra [113]. Vanstjórnun þess er orsök margra krabbameina, taugahrörnunar eða bólgusjúkdóma. Dauði af völdum kaspasa er mjög stjórnað ferli sem þarf samræmda virkjun nokkurra leikmanna til að valda endanlegum frumudauða [114]. Dauðaeinkenni sem líkjast apoptosis finnast í Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) múslíkönum, AD eða PD, þó að óljóst sé hvort það sé endanleg framkvæmdarvald taugafrumudauða [115]. Í þróuninni hafa frumur þróað ýmsar aðferðir til að koma í veg fyrir dauða þeirra þegar það er óþarft eða til að forðast ótímabæra PCD. Frumur kalla aðeins fram virkan apoptótic dauða þegar jafnvægið milli pro- eða anti-apoptosis véla ýtir þeim í átt að dauða. Byggt á in vivo líkönum okkar, sáum við að RA framkallar apoptotic ferla en einnig and-apoptotic, og jafnvægi þeirra leiðir til annars og óþekkts dauða sem er ekki klassísk apoptosis [2]. Síðustu útgáfur á þessu sviði benda til þess að kaspasar virki einnig með því að endurskapa taugakerfið án þess að stuðla að frumudauða [116], og virkni þeirra fer eftir undirfrumustöðu þess. Þess vegna geta virku form kaspasa sem finnast í taugahrörnunarvef haft hlutverk sem ekki tengist dauða og endanlegur dauði taugafrumna er með öðrum banvænum aðferðum.

Apoptosis getur verið hindrað af and-apoptotic ferlum, sem eru knúin áfram af þremur próteinfjölskyldum: FLICE-hemjandi próteinum, Bcl-2 og Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAPs). IAPs beita sértaugavörní blóðþurrðarlíkani [27] eða forðast dauða MNs eftir taugaáverka á nýburastigum [28]. Lagt er til að IAPs beri ábyrgð á stíflu á taugafrumudauða eftir axotomy á fullorðinsárum [29]. Í sömu átt hefur breytingu á X-tengdum-IAP (XIAP), sem hindrar and-kaspasa 3 virkni þess, verið lýst sem stuðla að PD meingerð [117] eftir þýðingu.

Blóðþurrðarformeðferð, sem dregur að hluta til úr skaðlegum áhrifum blóðþurrðar, virkar í gegnum IAPs og gerir frumum kleift að lifa af eftir virkjun caspase cascade [30]. IAPs miðla einnig lifunaráhrifum glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) á MNs eftir neonatal axotomy [28]. Aðrar sameindaleiðir sem koma í veg fyrir frumudauða með því að móta for-apoptótísk prótein eru utanfrumumerkjastýrðir kínasar (ERK) og AKT. Í þessum skilningi hefur AKT leiðinni verið lýst sem leikmanni sem stuðlar að því að lifa af með því að hindra apoptosis [31]. AKT hamlar apoptosis hvata p53 með því að stuðla að niðurbroti hans og hindrar því pro-apoptotic hæfileika hans [32-34]. Annars geta kaspasar hamlað AKT með klofningu þess, sem bendir á fínstillta mótun á lifun og dauða frumna [118]. Á hinn bóginn fosfórar AKT virkni Forkhead box prótein O (FOXO) umritunarþættina. Þeir tengjast frumudauða [119] og breyting þeirra veldur aukinni lifun frumna [35]. AKT-háð fosfórun FOXOs kemur í veg fyrir inngöngu þess í kjarnann og kemur í veg fyrir framköllun pro-apoptótískra gena eins og Bcl-2- víxlverkandi frumudauðamiðlara (BIM) eða Bcl-2 nítján kílódalton víxlverkandi prótein 3 (Bnip3) [119-121]. Á hinn bóginn, fínstilla FOXO umritunarnet sitt innan frumunnar eftir flutningsbreytingar, færa það í átt að sjálfsátörvun í stað apoptosis [54,121-123]. Þess vegna er sérstök mótun á FOXO fjölskyldunni ný leið til að stuðla að lifun taugafrumna með því að hindra frumudauða [54,124].

Að lokum er taugafrumuvirkni einnig hvatamaður and-apoptosis með uppstýringu NMDA-háðrar and-apoptotic gena [125,126]. Sum þessara uppstýrðu gena gera hvatberum kleift að verða ónæmari fyrir streitu [126], sem hjálpar frumunni að lifa af móðgunina.

3.4. Endurfesting af Anti-Anoikis

Samspil frumunnar og utanfrumufylkis (ECM) er nauðsynlegt fyrir rétta starfræna samþættingu þess innan vefsins. Þegar þessari víxltölu er afstýrt deyr fruman í gegnum PCD sem kallast anoikis, sem deilir ferlum með apoptosis. Athyglisvert er að niðurbrot innri anoikis forritanna veitir æxlisfrumum illkynja æxlisfrumum, sem gefur þeim nægilegt frumuþol til að flýja og festast aftur við aðra vefi án þess að deyja [127,128]. Helstu áhrifavaldar þessara víxlverkana eru integrínpróteinin, sem myndast við samsetningu og undireininga. Þessi samsetning mun ákvarða bindilsérhæfni og innanfrumuboð. ECM merki eru send til taugafrumna í gegnum integrín, sem eru nauðsynleg fyrir frumuform, lifun, hreyfigetu, útbreiðslu, þróun, taugafrumnatengingu og synaptic mýkt [129]. Integrin eru einnig mikilvæg fyrir innanfrumuboð vaxtarþáttanna [130], sem eru vel þekktir mótendur taugafrumnalifunar með því að hindra dauðadauða. 1 integrin undireining er nauðsynleg fyrir frumu-ECM samskipti og blokkun hennar er nægjanleg til að koma af stað anoikis [36] og taugafrumufrumufrumukrabbameini [131]. Að auki eru innanfrumumerki þessarar undireiningar tengd lifun sjónhimnuganglion frumna [132], og gallar þeirra eru til staðar í taugahrörnunarsjúkdómum [133].

Engu að síður hafa frumur þróað and-anoikis undirvenjur til að vinna gegn dauða, sem er hafin af týrósínkínasa, litlum GTPösum [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, frum-krabbameinsgeni týrósínpróteinkínasa (Src) eða ERK ásum , og með autophagy [135,136]. NF-kB mótar and-anoikis með því að kveikja á and-apoptótískum próteinum eins og Bcl-2 og IAP- 1 [135], á meðan er hlutverk PI3K/AKT í lifun frumna víða skjalfest og stuðlar að lifun af sérhæfðum frumum [36,37]. ECM losun veldur einnig sjálfsát, sem er sjálfsvörn sem leiðir til framhjáhalds frumudauða [135]. Þessar vísbendingar benda aftur til flókins nets milli sjálfsverndaraðferða.

Anoikis er einnig til staðar í taugafrumudauða eftir TBI vegna aukningar á matrix metalloproteinase (MMP) sem eyðileggur ECM prótein [137]. Tjáning og magn MMPs er breytt eftir taugaáverka og þau gegna mismunandi hlutverkum í axonal hrörnun, glial ör myndun og synaptic endurgerð. Varðandi lifun taugafrumna, hefur hömlun á MMP9 verndandi áhrif í heilablóðþurrð með því að draga úr niðurbroti laminíns [38]. MMPs eru einnig tengdir við taugahrörnun [138]. Nýlegar rannsóknir lýstu því að hömlun á MMP9 hafi verndandi áhrif í hreyfieiningunni frá ALS múslíkani [39,40] og í AD líkönum [41]. Þess vegna munu meðferðir til að hindra sérstakar MMPs óbeint viðhalda and-anoikis áætluninni innan taugafrumna sem auðvelda lifun þess.

3.5. Cytobeinagrindur og mótorflutningar

Taugafrumufrumugrindin er samsett úr þremur mismunandi byggingarfléttum: örpíplum (MT), milliþráðum (IF) og aktín örþráðum. Þeir hafa mismunandi frumuvirkni: MT stjórnar gangverki taugafruma og dendrita [139], aktín hefur umsjón með formgerð frumna [140], og IF knýr vélrænan stöðugleika til frumubeinagrindarinnar [141]. Gallar í byggingarfléttunum koma fram í taugahrörnunarsjúkdómum, í úttaugakvilla, í taugamótunartruflunum og leiða til þroskaðs hryggjartaps [141-146].

Virkni MTs er mjög stjórnað ferli og ójafnvægi þess getur haft hrikalegar afleiðingar fyrir lifun taugafrumna eða frammistöðu axons [142], á meðan stöðugleiki þess hindrar taugadauða [147] og flýtir fyrir axonal vexti í miðtaugakerfinu [148]. Nánar í smáatriðum eru frumubeinagrind járnbrautir, en kínesín og dynein mótorprótein eru lestirnar sem flytja farminn með framhlið eða afturábak flutning, í sömu röð. Þess vegna eru hreyfifléttur einnig nauðsynlegar fyrir lifun taugafrumna. Kinesin fjölskyldan er mynduð af kinesin-1 (sögulega nefnt KIF5c) og kinesin-3 (KIF1A, KIF1B og KIF1B ) meðlimum [149]. KIF5c er auðgað í MNs [150], og erfðafræðileg eyðing þess er tengd MN sjúkdómum og lömun [149,151]. Það hefur nýlega verið gefið í skyn í meingerð ALS [152]. Skerðing á samskiptum þess við MT leiðir til axonal hrörnunar og síðari taugafrumudauða [153]. KIF5c truflun leiðir til truflunar á hreyfivirkni hvatbera, sem leiðir til lifun eða dauða taugafrumna eftir áreiti. Þar að auki fínstillir KIF5c starfsemi hvatbera, breytist í frumuheilbrigði (sjá hér að neðan, kafla 3.6.) [42], og mótun þess getur stuðlað aðtaugavörn. Próteinsamstæður, eins og amyloid-, hafa skaðleg áhrif á KIF5a stöðugleika, sem leiðir til skertrar hreyfingar hvatbera og brunnastarfsemi [154].

Retrograde próteinin beita líkataugavörn. Þau eru dynein og eru fjölpróteinfléttur sem myndast af mismunandi próteinum, þar sem p150límið (dynactin1/DCNT1) er algengasta undireiningin. Vanvirk dynaktín undireining 1 (DCTN1) hefur verið notuð sem ALS músamódel og stökkbreyting hennar veldur gölluðum axonal flutningi sem leiðir til ALS-líkrar svipgerðar í músum [155,156]. KO mýsnar sýna aldursháðan MN dauða, sem fylgir sjálfsátsstíflu [157]. DCTN1 gegnir skýru hlutverki í flutningi á sjálfsofnum lofttæmum innan taugafrumna líkamans og truflun þess veldur uppsöfnun amfísóma í fjarlægum öxum, sem leiðir til AD-líkrar svipgerðar [158]. Dyein millistykkið Rab-víxlverkandi lysosomal prótein (RILP) gegnir mikilvægu hlutverki í sjálfsátafósómalífmyndun, flutningi og hömlun þess veldur uppsöfnun sjálfsátsferla [44]. Á heildina litið hefur komið fram að truflun á MT, ásamt kínesín og dynein afbrigðilegum staðsetningum, leiðir til leysisvandamála, sem veldur uppsöfnun sjálfsfagósóma og presynaptic dystrophy í AD [159]. Oftjáning DCTN1 í osteoclastum kemur í veg fyrir apoptotic dauða, sem bendir til þess að hreyfiprótein hafi einnig hlutverk í að forðast frumudauða í öðrum frumugerðum og vefjum [43].

Í stuttu máli er minnkun á axonal flutningi til staðar í mörgum taugahrörnunarsjúkdómum og eftir taugakerfisskaða. Sá galli mun leiða til breytinga á uppbyggingu MT og/eða sameindahreyfla sem þarf til axonal flutnings [5]. Réttur axonal flutningur er mikilvægur fyrir eðlilega starfsemi taugafrumna og skerðingar á þessu ferli stuðla að dauða taugafrumna. Sýnt hefur verið fram á að efla flutningsvélar frumunnar, annaðhvort með því að koma á stöðugleika í frumubeinagrindin eða auka hreyfipróteinmagn/virkni, hefur verið sýnt fram á að það sé taugaverndandi með því að koma á réttu sjálfsátflæði innan taugafrumunnar [5].

3.6. Velvirkni hvatbera

Starfsemi taugafruma er háð orku- og kalsíumjafnvægi (Ca2 plús), svo árangur hvatbera skiptir sköpum fyrir þær. Hvatberar eru ekki kyrrstæð frumulíffæri. Þeir breyta lögun, stærð, fjölda eða staðsetningu innan frumunnar og hafa getu til að sameinast eða skipta sér með klofnun til að laga sig að frumuþörf. Þeir framleiða orku í gegnum tríkarboxýlsýru hringrásina (TCA) og oxandi fosfórun (OXPHOS) í gegnum rafeindaflutningakeðjuna (ETC). OXPHOS virkjun mun leiða til ROS, sem hefur fjölbreytt úrval af aðgerðum (aðgreining, sjálfsáhrif, ónæmissvörun) á lífeðlisfræðilegu stigi [160] og axonal endurnýjun [60]. Engu að síður, á ofurlífeðlisfræðilegu stigi, eru ROS skaðleg vegna þess að þau valda skemmdum á lípíðum, DNA og próteinum. Þessar breytingar hafa verið tengdar taugahrörnunarsjúkdómum, SCI og TBI. Hvatberar virka einnig sem kjarni eftirlitsstofnanna fyrir lifun taugafrumna með þátttöku þeirra í ferlum sem móta taugadauða.

Hvatberar eru fluttir um frumuna með frumubeinagrindinni, hreyfipróteinum og viðeigandi millistykki. Í taugafrumum eru þær aðallega fluttar á MTs af millistykki Miro og Milton/trafficing kinesin-bindende prótein 1 (TRAK) próteinum [161]. Þessar hvatberahreyfingar innan taugafrumna eru nauðsynlegar til að viðhalda hámarkshæfni innan taugamótanna, framleiða orku, jafna Ca2 plús o.s.frv. [162]. Hvatberar staðsetja sig oft nálægt ER og mynda hvatbera tengdar ER himnur eða hvatbera tengdar himnur (MAM). Þessi himnu örlén eru afturkræf tjóðra sem samstýra og hafa áhrif á margs konar frumuferli, þ.e. nýmyndun/flutning lípíða, Ca2 plús gangverki/merkjagjöf, sjálfsát, lögun og stærð hvatbera, frumudauða og orkuefnaskipti [163]. MAMs eru breytt í taugasjúkdómum eins og AD, PD og ALS [164]. Hvatberar virka sem miðstöð ATGs, veita himnur fyrir myndun sjálfsátfrumna og stilla sjálfsátflæði [165]. Hvatberar þjást einnig af UPR(mt), og allt eftir virkjaðri leiðinni hefur það verið tengt við lengri líftíma hjá ormum og músum [166], en ofvirkjun þess veldur taugahrörnun [167].

Truflun á starfsemi hvatbera stafar af ófullnægjandi fjölda hvatbera, vanhæfni til að útvega þeim nauðsynleg hvarfefni eða truflun á rafeindaflutningi þeirra og ATP-myndun véla. Hátt magn ROS og skyldra hvarfgjarnra tegunda (RNS) er hægt að hlutleysa með dismutasasímum og andoxunarefnum [168]. Breytingar á þessum ensímum og ákveðnum hvatbera öndunarfléttum hafa sést í taugahrörnunarsjúkdómum eins og ALS og PD [169]. Truflanir í fjölda hvatbera og virkni skerða verulega frumujafnvægi og kalla fram upphaf sjúkdóms. Þess vegna leitast frumur við að viðhalda kraftmiklu jafnvægi milli andstæðra ferla lífmyndunar og úthreinsunar hvatbera. Uppsöfnun óvirkra hvatbera og/eða tap á lífveru þeirra veldur frumudauða. Nýlegar lækningaleiðir til að koma í veg fyrir taugahrörnun miða að því að auka lífmyndun hvatbera með því að móta NAD plús [170], epigenetic merki [171], eða móta serótónín ásinn í heilanum [172]. Óvirk úthreinsun hvatbera með hvatberum gefur einnig eftirtaugavörn. Oftjáning á PTEN-framkölluðum kínasa 1 (PINK1), sem er nauðsynlegur til að hefja hvatvefsferlið, eykur lifun taugafrumna í fluglíkani af HD [45]. Að auki dregur NAD plús viðbót úr taugaeiturhrifum í BLEIKUM 1-stökkbreyttu líkani af PD [173].

Virkni hvatbera er krosstengd með ROS og frumu andoxunarefnasvörun. Þannig stjórnar umritunarþátturinn Nuclear factor erythroid-derived factor 2-related factor 2 (Nrf2) tjáningu frumuverndandi og afeitrandi gena til að berjast gegn oxunarálagi og taugabólgu, með það að markmiði að draga úr taugaskemmdum. Þess vegna getur það verið áhrifarík meðferð til að seinka framvindu sjúkdóms í taugahrörnunarsjúkdómum [174-176]. Undir örvun ROS sundrast Nrf2 frá Kelch-líku ECH-tengdu próteini (Keap1) og stjórnar þar með tjáningu andoxunarensíma [177]. Því hefur verið lýst að Keap1 miðli alls staðar að p62 [178]. Þegar Keap1 er niðurstýrt safnast p62 upp í frumum og veldur frumueiturhrifum, á meðan oftjáning þess stuðlar að niðurbroti p62 í gegnum sjálfsátsferlið. Á hinni hliðinni virkjar p62 Nrf2 í gegnum autophagy ferilinn til að mynda p62-Keap1-Nrf2-andoxunarefnissvörun frumefnis (ARE) ferilinn og vinnur á móti oxunarskemmdum af völdum ROS [179 ]. Þar að auki myndar Nrf2 eftirlitslykkjur sem taka þátt í stjórnun á lífmyndun hvatbera. Nrf2 eykur tjáningu á peroxisome proliferator-virkjaðri viðtaka-gamma coactivator 1-alfa (PGC-1) og nuclear respiratory factor (NRF1), sem taka beinan þátt í stjórnun mtDNA umritunar. Að lokum stjórnar Nrf2 tjáningu PINK1, sem gegnir lykilhlutverki í hvatberaörvun [180], sem bendir til þess að andoxunargeta frumunnar hafi einnig áhrif á ástand hvatbera.

Taugahrörnunarsjúkdómar tengjast bæði hömlun á Nrf2 leiðinni og truflun á sjálfsát, sem leiðir til uppsöfnunar á ROS, öldruðum frumulíffærum og misbrotnum próteinum [181,182]. Taugahrörnunarsjúkdómar eru tengdir mörgum próteinsamsetningum og ROS, sem veldur p62-Keap1-Nrf2 jákvæðri endurgjöf ás, sem er verndarbúnaður í taugafrumum [183,184]. Nrf2 tjáning er lítil í AD dýralíkönum og AD sjúklingaheila [185]. Nrf2 binding við ARE á sér stað fljótlega meðan sjúkdómurinn versnar, sem samsvarar aukinni ROS framleiðslu [186]. Nrf2 taugavarnarefni með því að minnka ROS kynslóð og A-miðlaða ROS-framkallaða eituráhrif [187,188]. Í HD er truflun á starfsemi hvatbera II, sem veldur aukningu á ROS [48]. Í upphafsfasa HD leiðir meðferðin með Nrf2 örva til aukningar á mikilvægum frumuverndandi genum í gegnum Keap1–Nrf2–ARE í stjörnufrumum og örverum [189]. Virkjun Keap1-Nrf2-ARE leiðarinnar með litlum sameindum í stjarnfrumum flýtir fyrir viðnám taugafrumna gegn eiturverkunum á glútamat sem ekki er örvandi [46-48]. Breytt starfsemi hvatbera, lífmyndun og hvatbera eru mikilvægir meinafræðilegir eiginleikar í PD og Nrf2 er mikilvægur umritunarþáttur sem stjórnar gæðaeftirliti hvatbera og samvægi [190]. Í PD er virkjun Nrf2–ARE kerfisins [191,192] og lyfjafræðileg virkjun þess kemur í veg fyrir framvindu PD [49,50]. Nrf2 virkjun gegnir verndandi hlutverki gegn ROS og frumudauða af völdum ofuroxíð dismutasa 1 (SOD1) stökkbreytt prótein. Að auki eykur oftjáning stjarnfrumu Nrf2 lifun SC MNs og lengir líftíma hjá SOD1 erfðabreyttum músum [51,52]. Að auki getur krosstalan milli p62 og Keap1-Nrf2 leiðarinnar í tengslum við sjálfsát gegnt mikilvægu hlutverki við að fjarlægja ROS, koma í veg fyrir oxunarskemmdir og móta ER streitu við blóðþurrð-endurflæðisskaða í heila [53].

Að lokum, hvatberar knýja lifun taugafrumna, vegna þess að þeir skynja innri og ytri dauða frumkvöðla, koma af stað merkjafalli sem renna saman við hvatberana og víkja síðan aftur í eina eða fleiri frumudauðabrautir sem leiða til annars konar frumudauða (svo sem innri frumudauða ) [193].

cistanche planta í AD

4. Miðað við kerfisbundna mótun

4.1. Kaloríutakmörkun

Kaloríutakmörkun (CR) lengir líftíma mismunandi lífvera og hefur verndandi áhrif á nokkur líffæri. CR hefur áhrif á alla lífveruna: frá almennu umhverfi til mismunandi undirfrumuhópa. Árið 2010 lögðu Kromer og samstarfsmenn til að ávinningur CR væri háður SIRT1-háðri sjálfsáhrifum [194]. Á hinni hliðinni hefur verið bent á að CR er taugaverndandi í PD sjúkdómi með Ghrelin-AMPK ás, þar sem AMPK er lykilvaldur fyrir sjálfsát [195]. Í ljósi þess augljósa ómöguleika að viðhalda langtíma CR, vaknaði meðferðaráhugi til að uppgötva nýjar CR "mimetics" (CRM), sem líkja eftir lífeðlisfræðilegum áhrifum CR í lífverunni [196]. Bæði CR og CR-eftirlíkingar hafa rannsakað virkni í AD rottumlíkönum með því að bæta vitræna virkni með örvun á sjálfsát [197], svo þau eru nýjar meðferðarleiðir til að meðhöndla taugahrörnun.

4.2. Æfing

Líkamsrækt er að öðlast áhuga vegna getu þess til að draga úr meinafræðilegum aðstæðum eins og taugaverkjum eða bæta hagnýtur árangur í heilablóðfallslíkönum [198]. Það hægir einnig á framvindu PD með því að hindra bólguviðbrögð og auka andoxunarjafnvægi [199]. Því er lýst að hreyfing virkar með því að auka innrænt magn taugatruflana [200,201]. Þar að auki stjórnar það seytingu vöðvahormóna, stuðlar að verndandi áhrifum í heila, taugamyndun og bætir öldrun heilans [202]. Reyndar hefur nýlega verið lýst því að sama hormónið, irisín, gegnir hlutverki í beinmyndun [203], sem gefur til kynna að hreyfing hafi áhrif á allan líkamann.

5. Að finna árangursríkt taugavarnarefni: Hvað er til og hvert við förum

Algeng einkenni taugahrörnunarsjúkdóma eru órétt virkjun UPR, uppsöfnun sjálfsátsferla, bilun í velvirkni hvatbera, meðal annarra. Alls munu þeir yfirgnæfa taugafrumur og vekja upp dauða þeirra. Skilvirkt taugavarnarefni verður að leiðrétta þessar aðferðir með því að efla frumuna með fullkominni seiglu við öldrun/móðgun. Við þurfum að gjörbreyta sameindanetinu innan frumunnar, ýta því í átt að fullkominni endurheimt virkni. Samþykkt lyf eins og Riluzole fyrir ALS [204], eða klínískar rannsóknir í gangi, eins og Rapamycin fyrir ALS [204], Spermidine og DH fyrir AD [205.206], miða aðeins við einn af þessum hrörnunarferlum og taugafruman er yfirbuguð af hinar. Þrátt fyrir að þau geti haft jákvæð áhrif, leggjum við til að finna erfðafræðilega eða lyfjafræðilega nálgun til að styðja mismunandi sameindaleiðir - fjölmarka meðferð - í stað þess að aðeins eitt markmið.

Sérstök oftjáning á tilteknum próteinum eins og SIRT1, BIP og/eða ATG5 auðveldar lifun taugafrumna eftir taugaskaða ogtaugavörní taugahrörnunarsjúkdómum. Þeir fínstilla aðallega UPR eða autophagy net. SIRT1 virkjun með notkun erfðabreyttra músa eða veiruferja sýndi vernd í mismunandi taugahrörnunarsjúkdómum eins og ALS, AD og HD [207-209] og einnig eftir taugaskaða [55]. Virkni SIRT1 deasetýlasa styður mismunandi innræna verndaraðferð: sjálfsát, mótar UPR með því að draga úr PERK og eykur ATF6 klofning [23,210], hefur and-apoptotic áhrif og mótar AKT virkni til að hamla anoikis [211,212]. Þess vegna getur nákvæm mótun þess aukið frumuþol. Af nýlegri rannsókn okkar komumst við að þeirri niðurstöðu að mótun SIRT1 deasetýlasavirkni sé nauðsynlegur hnútur fyrir sameindakerfið til að ná frumuþol [54,55]. Að lokum verndar BIP oftjáning gegn samsöfnun og framkallar sjálfsát og hvatvef [99], þannig að mótun þess er einnig áhrifarík nálgun til að flokka mismunandi taugavarnarleiðir.

6. Lokaorð

Að efla innræna aðferðir aftaugavörnopnar spennandi lækningaleiðir til að meðhöndla taugahrörnunarsjúkdóma eða viðhalda vefjajafnvægi eftir taugaáverka. Þrátt fyrir að þetta sé ókannað svið nú á dögum, getur það stuðlað að skilvirkari lífeðlisfræðilegum niðurstöðum en að hindra raunverulegt meinalífeðlisfræðilegt einkenni. Þess vegna getur samþykki þeirra með erfðafræðilegum, lyfjafræðilegum eða kerfisbundnum meðferðum tafið framvindu meinafræðinnar og aukið virkan bata. Ákjósanlegasta lækningaaðferðin verður að fela í sér áþreifanlega mótun á innrænum verndaraðferðum til að endurmóta allt netið og ná vernd.

Framlög höfunda: DR-G. og SM-M.-A. skrifaði handritið og CC gerði gagnrýna umfjöllun. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Þessi rannsókn fékk enga utanaðkomandi styrki.

Yfirlýsing um framboð gagna: Engin ný gögn voru búin til eða greind í þessari rannsókn. Gagnamiðlun á ekki við um þessa grein.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.