Hver eru jákvæð áhrif nituroxíðs á nýru

Fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Hluti Ⅲ: Nituroxíðmerki í nýrnastjórnun og hjartaefnaskiptaheilbrigði

Mattias Carlström

SMELLTU HÉR TILⅠ & Ⅱ

Ágrip

Algengi hjarta- og æðasjúkdóma og efnaskiptasjúkdóma ásamtnýruvanstarfsemifer vaxandi um allan heim. Þessi þríflokkur sjúkdóma tengist töluverðum sjúkdómum og dánartíðni auk verulegrar efnahagslegrar byrði. Frekari skilningur á undirliggjandi meinalífeðlisfræðilegum aðferðum er mikilvægur til að þróa nýjar fyrirbyggjandi eða lækningaaðferðir. Meðal fyrirhugaðra aðferða, málamiðlunnitur oxíð(NO) lífvirkni sem tengist oxunarálagi er talin mikilvæg. NEI (nitur oxíð) er skammlíf kísilsameind sem hefur fjölmörg áhrif ánýru, hjarta og æðakerfi sem og á útlægum efnaskiptavirkum líffærum. Ensím L-arginín háð NO (nitur oxíð) synthasa (NOS) feril er klassískt litið á sem aðal uppspretta innræns NO (nitur oxíð) myndun. Hins vegar er virkni NOS (nituroxíð syntasa)kerfið er oft í hættu í ýmsum meinafræði þar á meðalnýru, hjarta- og æðasjúkdóma og efnaskiptasjúkdóma. Önnur leið, nítrat-nítrít-NO (nitur oxíð) feril, gerir kleift að endurvinna innrænt eða úr fæðunni ólífrænt nítrat og nítrít með raðskerðingu til að mynda lífvirkar köfnunarefnistegundir, þar á meðal NO (nitur oxíð), óháð NOS (nituroxíð syntasa)kerfi. Merki um þessar köfnunarefnistegundir eru tengdar cGMP-háðum og óháðum aðferðum. Nýjar aðferðir til að endurheimta NO (nitur oxíð) samvægi meðan á NOS stendur (nituroxíð syntasa) skortur og oxunarálag hefur hugsanlega lækningafræðilega notkun ínýru, hjarta- og æðasjúkdóma og efnaskiptasjúkdóma.

Smelltu til að Cistanche tubulosa duft fyrir nýrnasjúkdóm

Áhrif á hjarta- og æðakerfi.

Töluverðar rannsóknir hafa beinst að hjarta- og æðaáhrifum ólífræns nítratuppbótar, þar með talið áhrifum á blóðþrýsting, starfsemi æðaþels og slagæðastífleika. Í 2006 sýndi fyrsta rannsóknin sem greindi frá blóðþrýstingslækkandi áhrifum nítratuppbótar hjá heilbrigðum fullorðnum að 0,1 mmól/kg á dag af natríumnítrati lækkaði þanbilsblóðþrýsting að meðaltali næstum 4mmHg (REF.15). Síðari rannsókn sem notaði um það bil þrefalt stærri skammt af nítrati í fæðu, í formi rauðrófusafa, sýndi fram á meiri blóðþrýstingslækkandi áhrif (þ.e. meðaltalslækkun slagbilsþrýstings um 10,4 mmHg og þanbilsblóðþrýstings um 8 mmHg), ásamt æðaverndandi og blóðflöguhemjandi eiginleikum nítrats. Nokkrir rannsóknarhópar hafa síðan staðfest blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrats hjá heilbrigðum einstaklingum. Í tveimur frumgreiningum þessara rannsókna var slagbilsþrýstingur lækkaður um 4.1-4.8mmHg og þanbilsblóðþrýstingur lækkaður um 1.7-2,0 mmHg (REFsi5,15) . Ein þessara meta-greininga greindi einnig áhrif nítratinntöku á aðra áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma og greindi frá bættri starfsemi æðaþels, minni slagæðastífleika og minni blóðflagnasamsöfnun með þessari inngrip15

Fjölmargar tilraunarannsóknir með ýmsum hjarta- og æðasjúkdómalíkönum, sem oft eru tengd viðnýruog efnaskiptatruflanir, hafa einnig sýnt fram á hagstæð áhrif á hjarta- og æðakerfi í kjölfar meðferðar með ólífrænu nítrati, þar með talið blóðþrýstingslækkandi áhrif og bætta starfsemi æðaþels8.1s157. Undirliggjandi aðferðir sem stuðla að slíkum áhrifum fela í sér ýmis líffærakerfi og mótun á RAAS, hömlun á arginasa, endurheimt eNOS (nituroxíð syntasa)virkni, dempun á sympatískri ofvirkni og bólgueyðandi og andoxunaráhrif.

Rannsókn á 15 sjúklingum með háþrýsting sýndi fram á að bráð nítratinntaka í fæðu bætti starfsemi æðaþels og lækkaði marktækt slagbils- og þanbilsþrýsting. Hámarks blóðþrýstingslækkandi áhrif sáust um það bil 3-4 klst. eftir inntöku nítrats þegar nítrítmagn í plasma náði hámarki og áhrifin stóðu í allt að 24 klst. Fyrstu tvær rannsóknirnar sem rannsökuðu áhrif á hjarta- og æðakerfi langvarandi nítratuppbótar hjá sjúklingum með háþrýsting voru gerðar óháð hvor annarri árið 2015 og skiluðu misvísandi niðurstöðum59160. Ein rannsókn sýndi NEI (nitur oxíð) marktæk blóðþrýstingslækkun eftir 1 viku af nítratuppbót, en hin sýndi viðvarandi blóðþrýstingslækkun eftir daglega neyslu nítrats samanborið við lyfleysu á 4-viku tímabili, án nokkurra merkja um hraðkylfingar{{2} }. 2020 rannsókn sýndi að dagleg inntaka nítrats í 5 vikur, annaðhvort í formi laufgræns grænmetis eða nítratpillu, lækkaði ekki marktækt blóðþrýsting hjá fullorðnum með fyrir háþrýsting eða stig 1 háþrýstingur samanborið við neyslu á lágu nítratviðmiðunarfæðiI6. Ólíklegt er að þessar mismunandi niðurstöður stafi af mismun á dagsskammti af nítrati, sem var svipaður í öllum þremur rannsóknunum (u.þ.b. 0,1 mmól/kg/dag), og er ekki hægt að útskýra það með aldri sjúklings, líkamsþyngdarstuðli eða kyni. Hins vegar gæti munur á fjölda blóðþrýstingslækkandi lyfja samtímis, lýðfræði sjúklinga, nítratinntaka í lyfleysuhópnum og blóðþrýstingi þegar byrjað er á nítratuppbót verið áhrifavaldar. Önnur klínísk rannsókn sýndi að nítratuppbót einu sinni á dag (u.þ.b. 0,1 mmól/kg/dag) í 6 vikur bætti æðavirkni hjá sjúklingum með kólesterólhækkun, sem tengdist vægri lækkun á blóðþrýstingi162. Hugsanleg áhrif nítratuppbótar á efnaskipti og/eðanýruaðgerðirekki var greint frá í þessum klínísku rannsóknum.

Slagæðastífleiki tengist öldrun og er stór áhættuþáttur fyrir hjarta- og æðasjúkdóma eins og hjartadrep og heilablóðfall. Gerð var kerfisbundin endurskoðun og safngreining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum til að meta áhrif endurtekinnar nítratgjafar (að minnsta kosti 3 dagar) á útlæga og miðlæga blóðþrýsting og slagæðastífleika hjá heilbrigðum einstaklingum og hjá sjúklingum í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum vegna offita, háþrýstingur, útlægur slagæðasjúkdómur, kólesterólhækkun og/eða hjartabilun. Samanlögð gögn úr 45 rannsóknum sem notuðu um það bil 500mg nítrat á dag sýndu marktæka lækkun á slagbilsþrýstingi (meðal-2.91 mmHg) og þanbilsþrýstingi (meðal-1.45 mmHg). Greining á gögnum úr þremur rannsóknum sem mældu miðlæga (ósæðar)blóðþrýsting sýndu einnig marktæka lækkun með nítratuppbót (meðal slagbils-1.6 mmHg, meðaltal þanbils -2.0 mmHg). Samt sem áður fannst meta-greininginNEI (nitur oxíð)marktækur munur á áhrifum nítratuppbótar á blóðþrýsting milli undirhópa sjúklinga með mismunandi heilsufar. Sérstaklega er lækkunin á blóðþrýstingi með nítratuppbót í þessari frumgreiningu, og í metagreiningum á gögnum frá heilbrigðum einstaklingum5415, sambærileg við það sem sést í rannsóknum á minni natríuminntöku og á mataræði til að stöðva háþrýsting (DASH) mataræði. ,1s. Greining á gögnum úr sjö rannsóknum sem mældu aukningarstuðul og púlsbylgjuhraða sýnduNEI (nitur oxíð)marktæk áhrif nítratgjafar á slagæðastífleika83. Hins vegar taka vísindamennirnir fram að fjöldi tiltækra rannsókna á einstaklingum með viðbótar áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma (þ.e. háþrýstingur, sykursýki eða blóðfituhækkun) var tiltölulega lítill og greining þeirra var líklega vanmáttug til að greina verulegan mun. Fleiri rannsóknir eru nauðsynlegar til að draga áreiðanlegar ályktanir í þessum sjúklingahópum.

Á heildina litið eru núverandi vísbendingar um langtíma hagstæð hjarta- og æðaáhrif nítratuppbótar hjá sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóma, þar með talið háþrýsting, ófullnægjandi. Þess vegna væri æskilegt að auka stórar klínískar rannsóknir með mismunandi skömmtum af nítrati.

Áhrif á hjarta- og æðakerfinítratuppbótá nýrnastarfsemi

Efnaskiptaáhrif.

Skert efnaskiptastjórnun með offitu og blóðsykrishækkun er nátengd aukinni hættu á DKD, sem felur í sér flókið gaukla- og pípukerfi6617. Til viðbótar við vel skjalfestan lækningalegan ávinning af ACE-hemlum og Ang IIreceptor blokkum hjá sjúklingum meðnýrusjúkdómur 6819, hafa stórar klínískar rannsóknir sýnt að meðferð með natríum/glúkósa samflutnings-2(SGLT2) hemlum getur dregið úr albúmínmigu, hættu á langvinnri lungnabólgu (langvarandi nýrusjúkdómur)versnun og hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með T2DM ognýrusjúkdómur 7o. Ólíklegt er að hagstæð áhrif SGLT2-hömlunar verði eingöngu miðlað af bættri blóðsykursstjórnun. Tilraunavísbendingar benda til þess að þær séu líklega afleiðing af ýmsum gauklapípum,17 eins og mótun á vöðvavaldandi svörun og TGF auk endurupptöku pípla og hugsanlegrar mótunar á sympathetískri taugavirkni nýrna. Þessir aðferðir gætu hugsanlega einnig haft óbeint áhrif á NO (nitur oxíð)lífvirkni.

Mýs sem skortir eNOS (nituroxíð syntasa)þróa háþrýsting7 og eiginleika sem líkjast efnaskiptaheilkenni (þ.e. háþrýstingur, blóðfituhækkun, insúlínviðnám og offita)17t. Að auki, eNOS (nituroxíð syntasa)skortur á nagdýrum tengistnýrnaskaðal75-17 og hraðari framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms (langvarandi nýrusjúkdómur)i7817. Fyrir tæpum áratug var sýnt fram á að viðbót með matarskömmtum af nítrati gæti snúið við einkennum efnaskiptaheilkennis hjá músum sem skorti eNOS (nituroxíð syntasa)15. Fjölmargar tilraunarannsóknir hafa síðan staðfest að nítratuppbót hefur hagstæð efnaskiptaáhrif, sem fela í sér mótun á starfsemi hvatbera og oxunarálagi, virkjun AMP-virkjaðs próteinkínasa (AMPK) merkja og mótunar á niðurstreymismarkmiðum, þar með talið sterólstýrandi frumefnisbindandi prótein 1. ,asetýl-CoA karboxýlasa, miðlungs keðjusértækur asýl-CoA dehýdrógenasa, hvatbera- og peroxisóm fjölbreytileikavirkjaður viðtaka-y coactivator la7,181-184. Tengsl á milli nítrat- og/eða nítrítuppbótar og AMPK virkjunar hefur einnig verið sýnt fram á í tilraunalíkönum um hjartabilun með varðveittu útfallshlutfalli1 og IRI hjartans18 sem og í rannsóknum á hugsanlegum jákvæðum áhrifum þessarar viðbótar á langlífi6. Þekking á sértækum aðferðum AMPK virkjunar í mismunandi frumugerðum (til dæmis lifrarfrumum, fitufrumum, beinagrindarvöðvafrumum og hjartavöðvafrumum) er takmörkuð, en rannsóknir hafa bent til þátttöku nítrats og/eða nítrítmiðlaðrar mótunar á orku- skynjunarleiðir, þar á meðal hömlun á marki rapamycin6, virkjun sirtuin 3 (REF.18) og PKA og mótun á ROs7,185 sem eru af hvatberum.

Tilraunagögn benda til þess að viðbót við nítrat gæti verið ný, örugg og ódýr meðferðaraðferð fyrir sjúklinga með T2DM í aukinni hættu á að fá DKD8181,187. Hingað til hafa fáar klínískar rannsóknir prófað hugsanleg jákvæð áhrif nítrats hjá sjúklingum með T2DM. Lítil rannsókn á 27 sjúklingum með T2DM sýndi engin marktæk áhrif tveggja vikna nítratuppbótar (250 ml rauðrófusafa á dag) á hjarta- og efnaskiptastarfsemi (þ.e. blóðþrýsting, starfsemi æðaþels og insúlínnæmi)8. Önnur rannsókn sem rannsakaði langtíma efnaskiptaáhrif lágskammta nítratuppbótar (250 mg á dag í 24 vikur) hjá sjúklingum með T2DM fann engan marktækan mun á blóðsykursstjórnun milli nítrat(n=35) og lyfleysuhópa( n=29)89. Ástæðan fyrir þessum skorti á áhrifum í þessum tveimur rannsóknum, sem er andstætt verulegum tilraunagögnum, gæti verið sú staðreynd að næstum allir þátttakendur fengu metformín meðferð, sem vitað er að virkjar AMPK10. jákvæð áhrif á hjarta- og æðakerfi og efnaskiptabreytur komu fram þegar nítratuppbót í fæðu var gefið ásamt metformíni, sem bendir til svipaðra verkunarmáta. II. stigs rannsókn sem rannsakaði hjartaefnaskiptaáhrif nítrítmeðferðar (40 mg, þrisvar á dag) í 12 vikur hjá fullorðnum með 1-2 háþrýsting á stigi, efnaskiptaheilkenni og eðlilegtnýruvirkasem ekki fengu nein lyf sem hafa áhrif á efnaskipti glúkósa sýndu að nítrít lækkaði blóðþrýsting smám saman á fyrstu 8 vikum meðferðar (um það bil -10 mmHg), en blóðþrýstingsgildi fóru aftur í upphafsgildi eftir 10-12 vikur. Rannsóknir á blóðsykri með blóðsykri og blóðsykri gáfu til kynna að nítrítuppbót leiddi af sér tilhneigingu til minnkaðrar innrænnar glúkósaframleiðslu og bættrar insúlínnæmis. Það er sláandi að marktæk framfarir á þykkt hálsslagæðar og æðaþels hálsslagæðar komu fram eftir 12 vikna nítrítmeðferð.

Efnaskiptaáhrif NO (nituroxíðs) á nýrnastarfsemi

Áhrif á nýru.

Sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm (langvarandi nýrusjúkdómur)og þeir sem eru meðnýrubilunhafa komið í veg fyrir NOS (nituroxíð syntasa)virka, minnkað NO (nitur oxíð)lífvirkni 819 og aukin hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni. Þar að auki, jákvæð tengsl milli nítratúthreinsunar um nýru ognýruvirkahefur sést hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm (langvarandi nýrusjúkdómur)0. Rannsóknir á fullorðnum og börnum meðnýrubilunhafa sýnt að kviðskilun og blóðskilun tengist truflunum NO (nitur oxíð)homeostasis, mæld sem lækkun á magni nítrats, nítríts og cGMP í blóðrásinni (merki fyrir NO (nitur oxíð)merki)194-17. Klínískar rannsóknir eru nauðsynlegar til að kanna meðferðargildi þess að endurheimta NO (nitur oxíð)homeostasis, með því að nota nítrat- og/eða nítrítuppbót, hjá þessum viðkvæmu áhættusjúklingum.

Í fjölmörgum tilraunarannsóknum hefur langvarandi meðferð með ólífrænu nítrati og nítríti verið tengd við lækningaáhrif eins og að draga úrnýrumeiðsliog varðveislunýrublóðflæði og GFR í líkönum afnýrusjúkdómurmeð eða án samhliða háþrýstings og efnaskiptasjúkdóma8.1s, þar á meðal líkön með langvarandi lyfjafræðilega hömlun á NOS (nituroxíð syntasa), einhliða nýrnabrottnám ásamt saltríku fæði18, tvö-nýruein klemma, deoxýkortikósterón asetatsalt, Ang II innrennsli920, öldrun ognýruIRI[0203. Byggt á þessum rannsóknum hefur verið lagt til nokkrar leiðir til að stuðla að hagstæðum áhrifum nítrat- og nítrítuppbótar. Þetta felur í sér að draga úr oxunarálagi með lækkun á NADPH oxidasavirkni, aukinni andoxunargetu ofuroxíð dismutasa, aukinni NO (nitur oxíð)lífvirkni, minnkun á Ang II næmni og tjáningu angíótensín II viðtaka af tegund I í endurnýjunarkerfi, dempun á sympathetískri taugavirkni nýrna og mótun á svipgerðum ónæmisfrumna og starfsemi hvatbera8.

Hjá heilbrigðum fullorðnum lækkaði bráða innrennsli nítríts í bláæð skammtaháð(0.58-5.21 mmól/kg/klst.) blóðþrýstingi samanborið við lyfleysu en hafði engin marktæk áhrif á GFR mælt með 5Cr-EDTA úthreinsun20,205. Þessi blóðþrýstingssvörun var aukin hjá háþrýstingssjúklingum samanborið við eðlilega blóðþrýstingssvörun (meðaltalslækkun á slagbilsþrýstingi um 17 mmHg á móti 10 mmHg). Rannsakendur sýndu fram á að blóðþrýstingslækkun tengdist lækkun á þéttni ENaCy og aqua-porin 2 í þvagi, en áhrif innrennslis nítríts á útskilnað natríums voru ósamræmi (þ.e. óbreytt, minnkað eða aukin){{12 }}. Hjá heilbrigðum einstaklingum voru nítrítmiðluð áhrif ekki tengd breytingum á plasma- eða þvagþéttni cGMP og voru ekki marktæk fyrir áhrifum af samtímis hömlun á XOR, ACE eða kolsýruanhýdrasa0. Þar að auki breytti nítratuppbót í fæðu (u.þ.b. 0,1 mmól/kg/dag) í 1 viku ekki marktækt eGFR (mælt með kreatínínúthreinsun) samanborið við lyfleysu hjá heilbrigðum ungum körlum20.

Kerfisbundin úttekt og meta-greining sem rannsökuðu ýmsa breytanlega lífsstílsþætti sýndu að meiri grænmetisneysla dró verulega úr hættu á langvinnri lungnateppu (langvarandi nýrusjúkdómur)208. Ekki er vitað að hve miklu leyti þessi áhrif gætu tengst aukinni inntöku nítrats. Hingað til hefur engin klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu rannsakað áhrif langvarandi nítratuppbótar hjá sjúklingum meðnýrusjúkdómur. Hins vegar, krossrannsókn á sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm (langvarandi nýrusjúkdómur)(stig 2-4) vegna háþrýstings eða nýrnakvilla með sykursýki sýndi marktæka lækkun á blóðþrýstingi og nýrnaviðnámsstuðul 4 klst. eftir stakan skammt af nítrati (300 mg)2. Þar að auki komst framsýn rannsókn með næstum 6 ára eftirfylgnitíma að þeirri niðurstöðu að venjulega mikil neysla nítrats og/eða nítríts úr fæðu tengdist marktækt minni hættu á háþrýstingi og langvinnri nýrnastarfsemi. (langvarandi nýrusjúkdómur)210.

Samanlagt hafa klínískar rannsóknir sýnt fram á að nítratuppbót tengist lækkun blóðþrýstings, sem virðist vera meira áberandi hjá sjúklingum með háþrýsting. Hjá heilbrigðum einstaklingum eru þessi áhrif ekki tengd marktækum breytingum ánýruvirka, en hagstæð áhrif á nýrnablæðing komu fram hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm (langvarandi nýrusjúkdómur). Nauðsynlegt er að koma á lengri tíma, lyfleysu-stýrðum, slembiröðuðum rannsóknum til að ákvarða hvort viðbót með ólífrænu nítrati og/eða nítríti til að endurheimta NO (nitur oxíð)lífvirkni gæti verið gagnleg viðbótarmeðferð til að hægja á framvindunýrusjúkdómurog tengdum hjarta- og æðasjúkdómum og efnaskiptasjúkdómum. Slík áhrif hafa stöðugt verið tilkynnt í tilraunarannsóknum.

CKD (langvarandi nýrusjúkdómur): HvernigNEI (nitur oxíð) hefur áhrifnýrusjúkdómur

Niðurstöður og framtíðarsjónarmið

Nokkrir áratugir eru liðnir frá því að NO fannst (nitur oxíð)sem slökunarþátturinn sem fæst við æðaþels, en nokkrar deilur eru enn uppi varðandi myndun þess og hina raunverulegu auðkenni merkjasameindarinnar, sem og niðurstreymis merkja- og áhrifastað í heilsu og sjúkdómum. NEI (nitur oxíð)og aðrar lífvirkar köfnunarefnisoxíðtegundir hafa lykilhlutverk í mörgum lífeðlisfræðilegum aðgerðum, þar með talið mótun ánýru, hjarta- og æðakerfi og efnaskiptakerfi. NEI (nitur oxíð)er klassískt dregið af L-arginínháð NOS (nituroxíð syntasa)ísóform, en einnig er hægt að mynda innrænt með raðskerðingarþrepum ólífræns nítrats og nítríts. Þetta nítrat-nítrít-NO (nitur oxíð)leið, sem hægt er að auka með mataræði, er sérstaklega mikilvæg við aðstæður þar sem virkni NOS (nituroxíð syntasa)kerfið er skert eða óvirkt (þ.e. súrefnisskortur, blóðþurrð og lágt pH). Niðurstraumsmerkjaboð og hagnýt áhrif eru tengd bæði cGMP-háðum og -óháðum aðferðum. Minnkað NEI (nitur oxíð)lífvirkni vegna skerts NO (nitur oxíð)kynslóð eða aukin umbrot hefur verið tengd öldrun ognýru, hjarta- og æðasjúkdóma og efnaskiptasjúkdóma, sem oft tengjast aukinni myndun ROS sem leiðir til oxunarálags. Ínýru, NEI (nitur oxíð)tekur sköpum þátt í sjálfstýringu og mótun pípulaga flutnings, sem getur skipt sköpum við þróun og framgang háþrýstings, langvinnrar nýrnasjúkdóms. (langvarandi nýrusjúkdómur), blóðþurrðar-endurflæðisáverka og DKD. Þó nokkrar tilraunarannsóknir hafi sýnt fram á hagstæð áhrif nítrat- og nítrítuppbótar ánýrusjúkdómurog tilheyrandi fylgikvilla, þessar niðurstöður bíða frekari klínískrar þýðingar. Núverandi og framtíðar nýjar aðferðir sem auka NO-lífvirkni og draga úr oxunarálagi, bæði með lyfjafræðilegum og næringarfræðilegum aðferðum, geta haft lækningalega möguleika til að koma í veg fyrir og meðhöndlanýrusjúkdómurog tengdum fylgikvillum hjartaefnaskipta. Ein af áskorunum við slíka nýstárlega lyfjaframbjóðendur er að hámarka afhendingu þeirra í stað og tíma til að ná tilætluðum áhrifum án óæskilegra truflana á eðlilegri lífeðlisfræðilegri redoxmerkingu.