Hversu mikilvæg er myndun nituroxíðs fyrir nýrun?

Fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Hluti Ⅱ: Nituroxíðmerki í nýrnastjórnun og hjartaefnaskiptaheilbrigði

Mattias Carlström

SMELLTU HÉR TIL AÐ HLUTA Ⅰ

Mótun á natríumflutningi með NO (Nitur oxíð)

Natríum- og vatnsjafnvægi er aðallega stjórnað með verkun hormóna (þ.e. aldósteróns og vasópressíns) ínýruauk Ang II og endóþelínmerkja. Hins vegar eru önnur innræn efnasambönd sem dreifast ekki í miklu magni, eins og NO (Nitur oxíð), stuðla verulega að nýrnameðferð á natríum og vatni með mismunandi aðferðum. Almennt, NEI (Nitur oxíð)hindrar endurupptöku natríums í pípulaga meðfram nýrnanum; hins vegar bráðar og langvarandi aðgerðir NO (Nitur oxíð)í sérstökum pípulaga hluta meðan á heilsu og sjúkdómum stendur, krefjast frekari rannsókna. Einkum áhrif NO (Nitur oxíð) um endurupptöku natríums og vökva í nærpíplum er deilt þar sem greint hefur verið frá milliverkunum við Ang II og tvífasa áhrif. Þessi ólíku áhrif geta skýrst af mismunandi tilraunaaðstæðum, líkönum og tegundamun“.

Miðað við stuttan helmingunartíma NO (Nitur oxíð)in vivo er aðallega talið að aðgerðir þess séu miðlaðar með sjálfs- eða paracrine boðskap. Hins vegar, NEI (Nitur oxíð)gæti einnig virkað sem innkirtlahormón, hugsanlega í gegnum hem-NO (Nitur oxíð)merki. Eins og fjallað er um hér að ofan, NEI ínýrukemur ekki aðeins frá eNOS (Nituroxíðsmyndun)í æðum en einnig úr pípulaga þekjuvef nNOS (Nituroxíðsmyndun)og hugsanlega iNOS (Nituroxíðsmyndun)við meinafræðilegar aðstæður sem tengjast bólgu. Fyrstu rannsóknir sem notuðu lyfjafræðilegar aðferðir til að rannsaka sérstakt hlutverk NOS (Nituroxíðsmyndun)-afleitt NEI (Nitur oxíð)á pípluvirkni var stundum erfitt að túlka vegna þess að ósérhæfð hömlun á altækum NO (Nitur oxíð)kynslóð hækkaði blóðþrýsting, minnkuð nýrnaflæði og hafði áhrif á sjálfstýringarkerfi nýrna. Hins vegar sýndu síðari rannsóknir með sértækari lyfjafræðilegum hemlum eða erfðafræðilegum útsláttaraðferðum að NOS (Nituroxíðsmyndun)hömlun getur dregið úr útskilnaði natríums og vökva án þess að framkalla verulegar blóðaflfræðilegar breytingar*5.

Meðfram nýrnahettunni er um það bil 67 prósent af síuðu natríumhleðslunni frásogast aftur í nærliggjandi, krókóttum píplum; 25 prósent í TAL í lykkju Henle; 5 prósent í fjarlægu krókapíplum, tengipíplum og upphafssöfnunarpíplum; og 3 prósent í innri meðullary collecting duct4.nNOS (Nituroxíðsmyndun)og/eða eNOS (Nituroxíðsmyndun)-afleitt NEI (Nitur oxíð)hefur verið greint frá því að það hamli basolateral natríum-kalíum-dælu (Nat/K plús -ATPase) í nærpíplum, apical natríum/vetnisskipti 3 (NHE3; einnig þekkt sem SLC9A3) í nærpíplum og TAL í lykkju Henle , apical NKCC2 í TAL í lykkju Henle og apical epithelial sodium channel (ENaC) í cortical collecting duct19 (Mynd 4). Þó nNOS (Nituroxíðsmyndun)er tjáð í fjarpíplum, hugsanlegt hlutverk þess við að móta flutningsefni í þessum hluta nýrnahettunnar (til dæmis Nat/Cl-samflutningsefni (NCC; einnig þekkt sem SLC12A3)) er ekki ljóst.

Fyrstu rannsóknir sem notuðu kerfisbundna gjöf NOS (Nituroxíðsmyndun)hemlar styðja hamlandi áhrif NO (Nitur oxíð)um endurupptöku natríums í nálægum píplum67. Hins vegar sýndi 2014 rannsókn með einangruðum nærpíplum úr mönnum að Ang II örvaði skammtaháðan natríumflutning (eins og sýnt er fram á aukinni virkni NHE3 og basolateral Nat'-HCO,-samflutningsefnisins) með NO-CGMP miðlaðri fosfórun á ERK8 . Þessi rannsókn sýndi einnig að meðferð með NO gjafanum natríumnítróprússíði dró úr virkni natríumflutninga í nærpíplum músa og rotta, en hafði öfug áhrif í nærpíplum manna. Frekari rannsókna er þörf til að skilja ástæðuna fyrir þessu misræmi og til að skýra hvort svipuð fyrirbæri séu til fyrir aðra flutningsaðila og í öðrum hluta nýrnahettunnar. Áhrif NO á endurupptöku í píplum gætu hugsanlega verið styrktarháð og falið í sér víxlverkun við reglubundin hormónakerfi eins og RAAS. Þrátt fyrir að deilt sé um áhrif NOon næruppsogs í píplum hefur NO greinilega mikilvægu hlutverki að gegnanýrulífeðlisfræði og skert ENGIN lífvirkni tengistnýrusjúkdómurog tengdir hjarta- og æðasjúkdómar og efnaskiptasjúkdómar7, s,9.

Smelltu til Cistanche vítamínbúð og Cistanche fyrir nýrnasjúkdóm

Pípulaga meðhöndlun NO (Nitur oxíð)umbrotsefni

Eins og fyrr segir, NEI (Nitur oxíð)umbrotnar hratt til að mynda nítrít og nítrat, sem eru aðallega skilin út afnýru. Þó að oft sé greint frá útskilnaði NOx í þvagi endurspeglar þessi mæling aðallega nítrat, sem er að finna í plasma í næstum 1,000-falt hærri styrk og hefur umtalsvert lengri helmingunartíma en nítrít (ty~6klst á móti,~30mín. ); þannig er það mun stöðugra í þvagi. Þar sem mataræði er stór þáttur í safni nítrats og nítríts í blóðrás líkamans, er aðeins hægt að nota uppsafnaðan útskilnað NOx til að áætla NOS (Nituroxíðsmyndun)virka við strangar takmarkanir á mataræði. Þar að auki,nýruNOS (Nituroxíðsmyndun)virkni gæti haft veruleg áhrif á heildarútskilnað NOx, að minnsta kosti við mikla saltneyslu. Meðal músa sem fengu saltríkt fæði, þeirra sem eru með eyðingu á nNOS (Nituroxíðsmyndun)í safnrásinni hafði um það bil 50 prósent minni útskilnað NOx en viðmiðunarhópur og fékk háþrýsting 2.

Fyrstu rannsóknir á ungum, heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndu að aðeins 60 prósent af 15N-nítrati sem gefið var til inntöku skilst út í þvagi sem nítrat innan 48 klst., með lágmarks magni (0.1 prósent ) skilst út með hægðum. ,101. Lítið magn af 15N merktu nítrati var einnig skilið út sem ammoníak eða þvagefni í þvagi (2-4 prósent) og saur (0,2 prósent), en meðhöndlun og/eða fjarlæging á afganginum (36-38 prósent) )er enn ekki ljóst. Sumt nítrat dreifist líklega í vöðvamassann og brotthvarf úr líkamanum með útöndun köfnunarefnisgass er einnig mögulegt.

Lítil klínísk rannsókn sýndi að heilbrigðir sjálfboðaliðar með eðlileganýruvirka(eGFR>60ml/mín/1,73m2) hafði marktækt meiri útskilnað nítrats (miðgildi 16,3 prósent ;95 prósent CI8.7-22.8) en sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm og eGFR minna en eða jafnt og 30ml/mín/1,73 m² (miðgildi 10,3 prósent ,95 prósent CI96.9-4.4)10.Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm hafði nítratúthreinsun um nýru jákvæða fylgni viðnýruvirka. Minnkaður útskilnaður nítrats í hlutfalli hjá sjúklingum með skert eGFR tengdist auknu nítratmagni í plasma. Þessar niðurstöður gætu verið skýrðar með breyttri gauklasíun og pípulaga meðhöndlun nítrats á meðannýrnasjúkdómur, en gæti einnig tengst minni NOS (Nituroxíðsmyndun)-afleidd lífvirkni hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm, sem leiðir til minni framleiðslu á oxuðu NO (Nitur oxíð)umbrotsefni í blóðrásinni semnýrugæti aðlagast með því að endurupptaka meira eða seyta minna nítrati.

Slembiraðað samanburðarrannsókn sem rannsakaði kynjamun á meðhöndlun nítrats í nýrum hjá fullorðnum (n=231) með hækkaðan blóðþrýsting, greindi frá því að við nítrattakmörkun í fæðu, styrkur nítrats í þvagi, magn nítrats sem skilst út, útskilnað nítrats um nýru og brotaútskilnað nítrats. voru marktækt lægri hjá konum en körlum13. Hins vegar, NEI (Nitur oxíð)tengsl sáust á milli styrks nítrats í plasma eða útskilnaðar nítrats og GFR í hlutfalli hjá hvoru kyninu. Eftir mikla nítratinntöku í 5 vikur jókst útskilnaður nítrats verulega og enginn kynjamunur kom fram í meðhöndlun nítrats um nýru. Þessi rannsókn bendir til þess að endurupptaka nítrats í píplum gæti verið hærra hjá konum en körlum, en undirliggjandi aðferðirnar krefjast frekari rannsókna.

Þar sem ekki myndast innan nýrna, tengist brotaútskilnaður nítrats línulega við plasmaþéttni og hefur verið reiknað að vera um það bil 3-10 prósent hjá svæfðum hundum og rottum, þar sem meiriháttar endurupptaka á sér stað í nærpíplum4,105. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum minnkaði hömlun á kolsýruanhýdrasa með asetazólamíði frásog nítríts og nítrats í nærliggjandi píplum og jók innihald þeirra í þvagi, sem bendir til hlutverks kolsýruanhýdrasaháðra aðferða í þessu endurupptöku. Vísbendingar benda til þess að endurupptaka nítrats eigi sér einnig stað í síðari hluta nýrnahettunnar; Rannsóknir á úthreinsun og stöðvunarflæði hjá hundum sýndu að hömlun á NKCC2 með fúrósemíði minnkaði endurupptöku nítrats í píplum úr 97 prósentum í 87 prósent meðan á hömlun á NOS í nýrna stendur. (Nituroxíðsmyndun)og úr 90 prósentum í 84 prósent án NOS (Nituroxíðsmyndun)hömlun 1.

Annar mögulegur frambjóðandi fyrir endurupptöku nítrats er klóríð-bíkarbónat skiptarinn pendrin (einnig þekkt sem SLC26A4), sem er tjáð í innbyggðum frumum í fjarlægu, krókapíplum, tengipíplum og barkarsöfnunarrás8. In vitro rannsóknir hafa sýnt að pendrin tjáning minnkar í músabarkarsöfnunarrásum og tengipíplum í nærveru NO (Nitur oxíð)gjafa og uppstillt við hömlun á NO (Nituroxíðsmyndun)1.Sialin (einnig þekkt sem SLC17A5) flytur nítrat úr plasma inn í munnvatnskirtla4. Greint hefur verið frá mikilli apical tjáningu boðefna í fjarlægum píplufrumum1, sem bendir til þess að þessi flutningsefni gæti einnig stuðlað að endurupptöku nítrats um nýru.

Megnið af núverandi þekkingu varðandi pípulaga meðhöndlun nítrats og nítríts byggist á útskilnaði nítrats. Báðar þessar anjónir eru síaðar frjálslega í gaukla en hvort svipaðar pípulaga flutningsaðferðir eru fyrir nítrat og nítrít meðfram nýrnanum er óþekkt. Frekari rannsókna er þörf til að bera kennsl á nítrat- og nítratflutningsefni í mönnumnýru. Slíkar rannsóknir myndu ekki aðeins auka skilning á nítrat-nítrít-NO (Nitur oxíð)leið í heilsu og sjúkdómum en gæti hugsanlega leitt til nýrra lækningaaðferða.

Umbrot NO (nituroxíðs) í nýrum

Aðferðir til að endurheimta NO (Nitur oxíð)lífvirkni

Þrátt fyrir margra áratuga rannsóknir sem beinast að því að skilja NO (Nitur oxíð)líffræði og þróa ný verkfæri til að auka lífvirkni þessarar boðsameindar í ýmsum kvillum, sérstaklega í hjarta- og æðakerfinu, fjöldi samþykktra klínískra umsókna er takmarkaður. Fjórar meginaðferðir gætu hugsanlega aukið NO (Nitur oxíð)lífvirkni (Mynd 5). Í fyrsta lagi að auka eða endurheimta innræna NOS (Nituroxíðsmyndun)virkni, til dæmis með viðbót við L-arginín, L-sítrúllín eða BH; hindra virkni arginasa; lækka innræn stig NOS (Nituroxíðsmyndun)hemlar; örva brennisteinsvetnis (H, S) myndun; eða með því að nota lyf eins og statín, ACE2 virkja, tegund-2 angíótensín II viðtaka(AT,)örva og Mas viðtakaörva sem gætu dregið úr oxunarálagi og auðveldað eNOS (Nituroxíðsmyndun)virkjun. Í öðru lagi að gefa efni sem beinlínis auka NO (Nitur oxíð)kynslóð óháð NOS (Nituroxíðsmyndun)kerfi, til dæmis, innöndað NO (Nitur oxíð)gas eða ólífrænt nítrít, blendingslyf sem tengja NO (Nitur oxíð)-losa hluta til fyrirliggjandi lyfjafræðilegs efnis, auka H, ​​S boð, meðferð með lífrænum nítrötum eða viðbót með ólífrænu nítrati eða nítríti. Í þriðja lagi, takmarka NEI (Nitur oxíð)efnaskipti, til dæmis með því að draga úr oxunarálagi og koma þar með í veg fyrir að NO losni (Nitur oxíð), og í fjórða lagi, að auðvelda niðurstreymis boðleiðir, til dæmis með því að nota fosfódíesterasahemla, sGC örvandi eða sGC virkja. Sumar af núverandi og efnilegum framtíðaraðferðum til að auka NO (Nitur oxíð)Fjallað er um kynslóð og merkjasendingar hér að neðan.

Innöndun NEI (Nitur oxíð)gasi

Frá því að FDA samþykkti innöndað NO (Nitur oxíð)til meðferðar á þrálátum lungnaháþrýstingi hjá nýburum árið 1999, hefur þessi aðferð verið notuð utan merkimiða í ýmsum klínískum aðstæðum. Áhyggjur eru uppi varðandi langvarandi notkun á innönduðu NO (Nitur oxíð), sérstaklega hjá sjúklingum með bilun í mörgum líffærum, vegna hættu á myndun methemóglóbíns (vegna bindingar NO (Nitur oxíð)til hemóglóbíns, sem dregur úr súrefnisflutningsgetu þess) og þróun ánýruvanstarfsemi. Kerfisbundin úttekt og meta-greining á slembiröðuðum rannsóknum sýndi að NEI (Nitur oxíð)innöndunarmeðferð jók hættuna ábráðnýrumeiðsli(AKI) hjá sjúklingum með acute respiratory distress syndrome (ARDS) en ekki hjá non-ARDSpopulations13. Undirliggjandi aðferðirnar fela líklega í sér mótun slagæðaviðnáms fyrir og eftir glomerular slagæðar og breytta pípulaga meðferð á salti og vatni, sem er studd af fyrri rannsóknum á dýrum og mönnum13.Nýravirkaog því ætti að fylgjast vel með merkjum AKI hjá sjúklingum sem þurfa NO til innöndunar (Nitur oxíð)meðferð.

Lífræn nítröt

Nítróglýserín (einnig þekkt sem glýserýlþrínítrat) víkkar út æðar með rýmd í bláæðum, ósæð, miðlungs til stórar kransæðar og hliðar. Þetta lífræna nítrat og sambærileg efnasambönd voru notuð til að meðhöndla hjartaöng, bráða hjartadrep og alvarlegan háþrýsting, jafnvel áður en hlutverk NO fannst. (Nitur oxíð)í lífeðlisfræði 4. Langvarandi notkun lífrænna nítrata hefur verið tengd við þol og hættu á aukaverkunum, þar með talið lágþrýstingi og truflun á starfsemi æðaþels, sem takmarka meðferðarnotkun þeirra.

Arginasa hömlun

NOS (Nituroxíðsmyndun)ísóform keppa um L-arginín við tvö önnur ensím, arginasa og arginín metýltransferasa, sem breyta L-arginíni í þvagefni og L-ornitín eða ósamhverft dímetýlarginín (ADMA), í sömu röð. ADMA hindrar aftur á móti NOS (Nituroxíðsmyndun)virkni með því að keppa beint við L-arginín um bindingu við NOS (Nituroxíðsmyndun), sem leiðir til NOS (Nituroxíðsmyndun)aftengingl5. Tvö ísósím af arginasa eru til; arginasi 1 er fyrst og fremst staðsettur í umfrymi lifrarfrumna og rauðra blóðkorna16, en arginasi 2 er staðsettur í hvatberum nokkurra vefja líkamans, með mikilli gnægð ínýru(Human Protein Atlas). Aukin virkni arginasa og hækkað ADMA gildi ásamt minnkaðri NO (Nitur oxíð)nýmyndun, hafa verið tengd truflun á starfsemi æðaþels og aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu (Langvinn nýrnasjúkdómur). Ennfremur hefur verið sýnt fram á að arginasa hömlun bætir starfsemi æðaþels smáæða hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóm og T2DM9,1x0.

Tilraunarannsóknir hafa sýnt að ólífrænt nítrat í fæðu getur dregið úr tjáningu og virkni arginasa, sem getur stuðlað að heilsubótaráhrifum nítrats í hjarta- og æðasjúkdómum og efnaskiptasjúkdómum21,122. Aukin tjáning og virkni arginasa 2 hefur verið tengd viðnýrubilun, sykursýkinýrusjúkdómurSýnt hefur verið fram á (DKD), og háþrýstingsnýrnakvilla og hagstæð áhrif arginasa hömlunar í nýrnasjúkdómslíkönum,18. Frekari rannsókna er krafist til að kanna hugsanlegan klínískan ávinning af því að draga úr virkni arginasa hjá sjúklingum meðnýrusjúkdómur.

Tengsl langvinns nýrnasjúkdóms og nituroxíðsmyndunar

H, S myndun og merking

Merkjasameindin H, S á marga líkindi við NO (Nitur oxíð)og hefur áhrif á fjölbreytt úrval af lífeðlisfræðilegum aðgerðum, þar með talið mótun hjarta- og æðakerfis, nýrna og efnaskiptakerfa23-12. H, S myndast innrænt í flestum líffærum, þar á meðalnýru, með ensímfræðilegum og óensímhvörfum24. Örvun H, S framleiðslu gæti aukið NO (Nitur oxíð)-sGC-cGMP-PKG leið með því að auka NO framleiðslu og niðurstreymis merki þess. H, S geta einnig aukið eNOS (Nituroxíðsmyndun)virkjun með aðferðum sem fela í sér virkjun á innanfrumu Ca2 plús og eflingu fosfórýleringar26127. Að auki gætu H, S aukið NO (Nitur oxíð)framleiðslu óháð NOS (Nituroxíðsmyndun)með örvun XOR-háðrar lækkunar á nítríti í NO128.H, hefur Shas einnig verið sýnt fram á að virkja sGC og/eða auka beint cGMP gildi með hömlun á fosfódíesterasa. Samskiptin og víxlunin sem eiga sér stað milli NO og H, S merkjakerfa eru flókin og fela í sér myndun S/N-blendingategunda. Meðferð með hæglosandi H, S gjöfum tengist verndandi áhrifum í dýralíkönum af hjarta- og æðasjúkdómum,nýru, og efnaskiptasjúkdóma2-12, en þessar niðurstöður bíða frekari klínískrar þýðingar.

Fosfódíesterasa hömlun

cGMP er vatnsrofið í gúanósín mónófosfat (GMP) með fosfódíesterasa. Hingað til hefur fosfódíesterasi 5(PDE5), sem er tjáður í ýmsum vefjum, þar á meðal hjarta- og æðakerfi og nýrnakerfi, verið megináherslur rannsókna, en einnig hefur verið stungið upp á öðrum fosfódíesterasa samsætum til að móta NO (Nitur oxíð)-miðluð cGMP-háð og óháð merki.

PDE5 hemlar hindra niðurbrot cGMP og leiða þar með til aukins eða langvarandi NO (Nitur oxíð)merki. Sýnt hefur verið fram á að þessi efnasambönd lækka blóðþrýsting í forklínískum og klínískum rannsóknum og hafa áhrifnýruog hjarta- og æðaverndaráhrif í ýmsum tilraunalíkönum af IRI, hjartabilun], CKD og DKD12. PDE5 kemur mjög fram ínýru(í glomeruli, mesangial frumum, cortical tubules og innri medullary collecting duct) ognýru- Talið er að verndandi áhrif PDE5 hemla nái langt út fyrir blóðþrýstingslækkandi áhrif þeirra3. Hjá 5/6 rottum sem fengu nýrnabrot, kom 8 vikna meðferð með PDE5 hemli sem hófst strax eftir nýrnabrottnám í veg fyrir þróun háþrýstings og batnaðinýrumeiðsliog próteinmigu 3. Hins vegar þetta djúpstæðanýruvörn glataðist ef PDE5 hömlun var hafin á seinna stigi (þ.e. 4 vikum eftir nýrnabrottnám) þegar próteinmigu var þegar greinileg.

PDE5 hemlar eru nú klínískt samþykktir til meðferðar á lungnaháþrýstingi, ristruflunum og einkennum í neðri þvagfærum. Hins vegar benda efnilegar forklínískar og snemma klínískar niðurstöður til þess að fleiri lækningaábendingar gætu verið mögulegar í framtíðinni. Til dæmis sýndi II. stigs rannsókn fram á að meðferð einu sinni á sólarhring með samverkandi PDE5 hemli í 12 vikur minnkaði albúmínmigu hjá 256 sjúklingum með T2DM og augljósan nýrnakvilla5. Mikilvægast, þettanýru-verndandiáhrifsást þrátt fyrir samtímis meðferð með RAAS-blokkum og óháð breytingum á blóðþrýstingi eða GFR.

SMELLTU HÉR TIL AÐ HLUTA Ⅲ