Minnkun öldrunar í gangverki einnar breytu gerir megindlega líkanið af öldrun í formi stochastic Eq. (1) úr viðskr. 18 og þessi rannsókn er aðgreind frá fyrri tillögum um að draga dánartíðni af lífeðlisfræðilegu ástandi58,59. Slík líkön eru stærðfræðilegar myndlíkingar af handahófskenndum göngum í mjög stórum rýmum og geta því verið erfitt að túlka eða álykta út frá líffræðilegum merkjum án frekari forsendna. Við teljum að gagnrýni sé gagnleg fræðileg athugun og djúpt nám sé frábært hagnýtt tæki, sem hægt er að nota saman til að einfalda greiningu á breytum líkansins og tengsl þeirra við eiginleika lífveru. Við tökum eftir því að skýringin á Gompertz lögmálinu um dánartíðni er ófullnægjandi sönnun fyrir öldrunarkenningu. Það er mun erfiðari áskorun að samræma stochastic lengdarvirkni lífeðlisfræðilegra vísitalna við spá líkans og ætti að nota sem áhrifaríkt tæki til að sannprófa líkana.

Glýkósíð af cistanche getur einnig aukið virkni SOD í hjarta- og lifrarvef og dregið verulega úr innihaldi lipofuscins og MDA í hverjum vef, hreinsar í raun ýmsar hvarfgjarnar súrefnisradicals (OH-, H₂O₂, osfrv.) og verndar gegn DNA skemmdum af völdum af OH-róttækum. Cistanche phenylethanoid glýkósíð hafa sterka hreinsunargetu sindurefna, meiri afoxunargetu en C-vítamín, bæta virkni SOD í sæðisviflausn, draga úr innihaldi MDA og hafa ákveðin verndandi áhrif á virkni sæðishimnu. Cistanche fjölsykrur geta aukið virkni SOD og GSH-Px í rauðkornum og lungnavef í tilraunamúsum af völdum D-galaktósa, auk þess að draga úr innihaldi MDA og kollagens í lungum og plasma og auka innihald elastíns, hafa góð hreinsunaráhrif á DPPH, lengja tíma súrefnisskorts í öldruðum músum, bæta virkni SOD í sermi og seinka lífeðlisfræðilegri hrörnun lungna í öldruðum tilraunamúsum. Með frumuformfræðilegri hrörnun hafa tilraunir sýnt að Cistanche hefur góða andoxunargetu og hefur tilhneigingu til að vera lyf til að koma í veg fyrir og meðhöndla öldrunarsjúkdóma í húð. Á sama tíma hefur echinacoside í Cistanche verulega getu til að hreinsa DPPH sindurefna og hefur getu til að hreinsa hvarfgjarnar súrefnistegundir og koma í veg fyrir niðurbrot kollagen af ​​völdum sindurefna, og hefur einnig góð viðgerðaráhrif á anjónskemmdir af týmíni sindurefna.

Smelltu á Cistanche Powder Bulk

【Frekari upplýsingar: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

dFI jókst veldisvísis með aldrinum með einkennandi tvöföldun á {{0}},02 á viku. Þetta mat er nokkru lægra en (en samt í sömu röð og) væntanleg Gompertz dánartíðni sem er 0,037 á viku22 fyrir SWR/J stofninn. Miðað við dFI tvöföldunartíðni sem sést í músum, t ~ 3 og þar af leiðandi deterministic svipgerðabreytingar ráða yfir handahófskenndum áhrifum með stuðlinum 3 (sjá jöfnu (2) og mynd 3).

Athyglisvert er að í þversniðsgagnagrunninum mettaðist dFI við takmörkunargildi, sem er náð á þeim aldri sem samsvarar meðallíftíma hópsins. Hins vegar tókum við eftir því að dFI-þakið samsvarar dFI-gildum í hópum dýra sem áætlað er að fá líknardráp vegna óhóflegrar veikinda samkvæmt núverandi rannsóknarstofusamskiptareglum, sem er eins nálægt dauða af náttúrulegum orsökum og dýr gætu verið á nútíma rannsóknarstofu.

Báðir eiginleikar öldrunarferilanna í MPD eru samhæfðar við greiningarlausnir Eq. (1) fyrir gangverki röð breytu. Í skv. 18, útskýrðum við að snemma á ævinni eykst dFI veldisvísis (sjá jöfnu (2)). Á aldrinum sem samsvarar um það bil meðallíftíma í þýðinu taka ólínuleg áhrif yfir gangverki dFI og lífveruástand víkur frá æskuástandi sínu enn hraðar en veldisvísis. Slíkt ástand er ósamrýmanlegt að lifa af og er því ekki hægt að sjá í gögnunum. Í líkaninu okkar og tilrauninni á sér stað dauði fljótt þegar hámarks dFI gildi er náð á einhverjum tímapunkti í lífssögu dýrsins.

Stochastic Eq. (1) setur „hreyfingarlögmálið“ fyrir lífeðlisfræðilegt ástand lífverunnar og spáir fyrir um hjöðnun dánartíðni seint á lífsleiðinni í formi mettunar dánartíðni á hálendisstigi, Mðt ≫ tÞ ≈ . Spáð samband milli takmarkandi dánartíðni og tvöföldunartíma dánartíðni í ýmsum tegundum60 og tilrauna við margar aðstæður í sömu tegundinni, svo sem þráðorma42. Hér greinum við frá staðfestingu á spá um takmarkandi dánartíðni í mjög stórum árgangum músa frá tilf. 25.

Góð hálf-magnleg samsvörun milli reynsluferla dánartíðni í stórum tilraunum og fræðilegrar spár gefur óháð og næmt próf á öldrun við gagnrýni líkanið sem fræðilegan ramma sem lagður er hér til fyrir gagnagreiningu í tilraunum með öldrun dýra. Nánar tiltekið staðfestir tilraunastaðfestingin fyrir spá um hraðaminnkun á dánartíðni seint á lífsleiðinni. (1) og tengslin milli lausnar þess í formi dFI og dánartíðni af öllum orsökum. Við tökum einnig fram að dánartíðni í líkaninu stafar af stochastic eðli gangverks raðbreytu og ætti að búast við jafnvel í hópi erfðafræðilega eins dýra (sjá umfjöllun í tilvísun 61).

Frávik frá Gompertz-lögmálinu í mannlegum árgöngum eiga sér einnig stað, en á aldrinum yfir meðalævi þegar dánartíðni er þegar komin vel yfir fræðileg mörk sem samsvara tvöföldun dánartíðni um næstum stærðargráðu60. Þetta þýðir að eðli gangverks lífverunnar við öldrun mannsins er eðlisfræðilega öðruvísi en hjá músum eða þráðormum. Í skv. 5, tókum við eftir því að sveiflur lífeðlisfræðilegra vísitalna hjá mönnum eru einnig einkennist af sameiginlegri breytu sem einkennist af tiltölulega löngum en takmörkuðum sjálfsfylgnitíma (á bilinu nokkrar vikur) og tengist aldri og dánartíðni af öllum orsökum. Fjöldi einstaklinga sem sýna merki um tap á kraftmiklum stöðugleika (mældur með mjög löngum sjálfsfylgnitíma) jókst veldisvísis með aldrinum á sama hraða og tvöföldun dánartíðni samkvæmt Gompertz dánarlögmálinu61.

Hin nánu tengsl á milli sjálfsfylgnieiginleika lífeðlisfræðilegra ástandsbreyta og einkenna öldrunar benda til þess að AR greining, efld með djúpu námi, gæti hjálpað til við að uppgötva einkenni öldrunar manna og framvindu langvinnra sjúkdóma. Ávinningurinn getur verið sérstaklega mikill í rannsóknum sem fela í sér stórar lengdarmælingar en oft vantar eftirfylgniupplýsingar um dánartíðni og sjúkdóma. Þó að einkenni öldrunar hjá músum séu tengd og fyrst og fremst afturkræf, er stór hluti lífeðlisfræðilegra breytinga sem tengjast öldrun hjá mönnum stokastísk og geta verið varmafræðilega óafturkræf62. Þess vegna gerum við ráð fyrir því að kerfisbundin beiting meginreglna um kraftmikla kerfisfræði við greiningu á líflæknisfræðilegum gögnum muni hjálpa til við að bera kennsl á raunhæfar öldrunarsvipgerðir og auðvelda þannig uppgötvun og þróun lækninga gegn öldrun sem hafa varanleg endurnærandi áhrif.

Aðferðir

Gagnasett

Þjálfunargagnasettið var útbúið úr þeim níu gagnaheimildum sem til eru í MPD19. Listi yfir þær heimildir sem fylgja með er settur fram í viðbótargögnum 1 með tilvísunum í þær skrár sem innifaldar og vantar flokkaðar eftir kyni og aldurshópum. Við notuðum mælingarnar sem gáfu CBC gögnin eingöngu, prófanir með öðrum lífmerkjum voru ekki teknar til greina vegna ófullnægjandi fjölda sýna. Líkanið okkar var þjálfað með því að nota bestu skörun tiltækra CBC eiginleika frá öllum aðilum. Endanlegur listi innihélt 12 CBC eiginleika: kyrningamun (GR prósent), kyrningafjöldi (GR), blóðrauða (HB), blóðrauða (HCT prósent), eitilfrumumunur (LY prósent), eitilfrumnafjöldi (LY), meðaltal blóðrauða í líkama ( MCHC), meðaltal blóðrauða (MCH), meðaltal corpuscular volume (MCV), blóðflagnafjöldi (PLT), fjölda rauðra blóðkorna (RBC) og hvítra blóðkorna (WBC). Sjá viðbótargögn 2 fyrir lista yfir allar skammstafanir. Ef gagnagjafann vantaði kyrningamælingar var hann sóttur með formúlum:

Öll dýr með eina eða fleiri færibreytur sem vantaði voru útilokuð frá þjálfuninni. Hlutfall útilokaðra skráa var<2% and should not have affected the results.

Dýr

Allar dýratilraunir voru samþykktar af Institutional Animal Care and Use Committee Roswell Park Cancer Institute eða af Explora BioLabs, Inc dýranotkunarnefndinni.

Við fengum 4–5-vikna gamlar NIH svissneskar karl- og kvenmýs frá Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Þeim var leyft að eldast innan Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) dýraaðstöðunnar. Á þessum tíma voru mýs geymdar 1-3 í hverju búri og þeim var gefið að eigin mati með venjulegu mataræði (Tekland Global 18 prósent prótein nagdýrafæði). Blóðsýni voru tekin á mismunandi aldri sem hluti af því að búa til PFI3. Blóðsýnum var safnað úr einni blæðingu í æð í EDTA-meðhöndluðum Vacutainer glösum (heildarrúmmál 20 ul) og notuð fyrir heilblóðkornatalningu og glúkósamælingar með Hemavet 950 Analyzer (Drew Scientific). Öðrum 75 ul af blóði var safnað í Li-Heparin meðhöndluð plasmaskiljuglas; plasma var hreinsað með skilvindu við 5000×g í 5 mínútur og notað til að mæla styrk bólgueyðandi frumu og þríglýseríða í blóðrás.

Gagnasett MA0071 var byggt í þversniðstilraun með því að nota karl- og kvenkyns NIH svissneskar mýs. Blóði var safnað úr karlkyns músum á aldrinum 26 (n=20), 64 (n=18), 78 (n=17), 92 (n=14), og 132 (n=6) vikur. Aldurshópar kvenna voru 30 (n=20), 56 (n=20), 68 (n=19), 82 (n=19), 95 ára. (n=18), 108 (n=20) og 136 (n=7) vikur. Gagnasett MA0072 var fengið úr lengdartilraun. Blóðsýnum var safnað á aldrinum 66 (n=27), 81 (n=22), 94 (n=21), 109 (n=16) og 130 ára (n=7) vikur. Gagnasett MA0073 inniheldur blóðsýni sem safnað var úr 97 karlkyns og 127 kvenmúsum á mismunandi aldri þegar dýr náðu samþykktum tilraunaendapunktum og kröfðust mannúðlegrar líknardráps. Allar dýraaðgerðir voru framkvæmdar í samræmi við viðurkennda samskiptareglur dýraverndar- og notkunarnefndar (IACUC). Fylgst var með músum daglega með tilliti til þróunar aldurstengdra meinafræði. Alltaf þegar tilkynnt var um heilsufarsvandamál höfðu rannsóknarstarfsmenn samband við starfsfólk dýralæknis og fylgdu ráðleggingum þeirra um annað hvort meðferð eða líknardráp. Mýs voru meðhöndluð þar til ástandið var bætt eða aflífað þegar endapunkti fyrir hvert heilsuástand sem lýst er í siðareglunum var náð. Líknardráp var framkvæmt með CO2-köfnun og síðan leghálslos. Sjá viðbótargögn 3 fyrir heildarfjölda dýra í þessum gagnasöfnum.

p16/INK4a-LUC kvenkyns mýs (p16-Luc) á aldrinum 44 til 106 vikna voru fengnar frá N. Sharpless rannsóknarstofu við háskólann í Norður-Karólínu (Chapel Hill, NC). Öll dýrin voru hýst við 12:12 ljós: dimm aðstæður (12 klst af ljósi fylgt eftir með 12 klst af myrkri) á Laboratory Animal Shared Resource hjá RPCCC. Allar dýratilraunir voru samþykktar af IACUC frá Roswell Park Cancer Institute. Lífljómunarmyndataka var framkvæmd með IVIS Spectrum myndgreiningarkerfi (Caliper LifeSciences, Inc, Waltham, MA). p16/Ink4a-Luc plús /- músum var sprautað í kviðarhol með D-Luciferin (150 mg/kg, Gold Biotechnology), 3 mínútum síðar svæfðar með ísóflurani og myndaðar með 20-sekúndu samþættingartíma og miðlungs binning. Myndirnar voru unnar og magnaðar sem summa ljóseindaflæðis sem skráð var frá báðum hliðum hverrar músar með því að nota Living Image hugbúnað (Perkin Elmer, Waltham, MA.).

Fyrir rapamycin meðferðartilraunina voru 60-vikugamlar C57BL/6J karlkyns mýs fengnar frá Jackson Laboratories (Bandaríkjunum). Hópnum 60 60-vikugamla C57BL/6 karlkyns músa var skipt í meðferðarhópa (n=12) ​​og viðmiðunarhópa (n=48) með lagskiptri slembivalstækni til að framleiða ógreinanlega dreifingu dFI gildi fyrir tilraunina. Blóðsýnunum (heildarrúmmál 120 μL) var safnað í EDTA glös í gegnum undirkjálka eða andlitsæð með því að nota lancet. Allar dýraaðferðir voru samþykktar af Explora BioLabs, Inc dýranotkunarnefndinni (IACUC SP17-004-035B) og voru reglur Explora BioLabs, Inc um umönnun, velferð og meðferð tilraunadýra. Rapamycin var keypt frá LC Laboratories (MA, Bandaríkjunum). Rapamycin var gefið daglega við 12 mg/kg með munngjöf í 8 vikur. Samanburðarhópurinn var meðhöndlaður með burðarefni (5 prósent Tween-80, 5 prósent PEG-400, 3 prósent DMSO).

Víddarminnkun með PCA

Við framkvæmdum PCA með hjálp Python og Scikit-learn package63. Í fyrsta lagi notuðum við PCA umbreytingu á allt þjálfunargagnasettið. Hins vegar réðust helstu þættirnir af muninum á músastofnum. Við fjarlægðum stofnmismun með því að draga meðalgildi CBC eiginleika reiknaðs fyrir fyrsta aldur sem er tiltækur fyrir valda stofninn frá gildum CBC eiginleika allra dýra fyrir þennan stofn:

þar sem vísitölurnar i og j telja upp CBC eiginleika og stofna, í sömu röð, og er aldur dýrs. Til einföldunar síuðum við út músastofna, sem voru ekki kynntir í Peters4 gagnapakkanum64.

Flest afbrigðið í gögnunum sem tákna heildargagnagrunninn tengdist vexti og þroska dýra. Fyrsta PC skorið jókst með aldri dýranna einkum eftir 25 vikur (aukamynd 1). Þvert á móti fá önnur og þriðju PC stigin ekki núll miðað við sama aldur 25 vikur. Þetta bendir til þess að öldrun og snemma þroski hjá músum séu ólíkar svipgerðir. Í kjölfarið framkvæmdum við alla okkar útreikninga með því að nota gögn frá dýrum eldri en 25 vikna.

Tölfræðileg greining á gögnum um dánartíðni

Dánarskrár dýra sem tengjast MPD gagnasafninu Peters4 voru einnig fáanlegar í MPD sem sérstakt gagnasafn sem heitir Yuan223. Þessi gagnasöfn innihalda mismunandi hópa dýra með mikla skörun. Við fundum dánartíðni fyrir 487 dýr í Peters4 gagnasafninu, en 393 dýr vantaði. Ástæða týnunnar er ókunn. Til að búa til ritskoðunarskrár tókum við öll dýr með að minnsta kosti tvær raðbundnar CBC mælingar. Við gerðum ráð fyrir að dýrin sem fengu eina CBC mælingu hafi líklega verið fórnað eftir blóðsöfnunina. Þess vegna, ef dýr hefur fleiri en eina CBC-mælingu, teljum við það glatað við síðustu mælingu. Alls fundum við 79 dýr sem uppfylltu þetta skilyrði. Hin 314 dýr með óþekkta dánardagsetningu voru útilokuð frá greiningunni.

Spearman's rank fylgniprófið var gert sérstaklega fyrir tvo árganga músa. Fyrsti hópurinn innihélt öll dýr úr Peters4 gagnasafninu með óritskoðað dánartíðni. Annar hópurinn innihélt dýr úr Peters4 gagnasafninu með mælingum á BW og IGF1 sermismagni tekin úr MPD gagnapakkanum sem heitir Yuan1 24.

Við framkvæmdum Cox PH aðhvarfsgreininguna með hjálp Python og Lifelines pakka 65. Í fyrsta lagi framleiddum við fjölbreytu Cox-PH líkanið undir eftirliti með því að nota aldur, kyn og CBC eiginleika sem fylgibreytur og nýta gögnin frá öllum dýrunum frá Peters4 gagnapakka, þar á meðal bæði ritskoðaða og óritskoðaða dánartíðni. Framleiðsla líkansins, log-hazard ratio (HRCBC) er punktaafurð vigursins sem samanstendur af CBC eiginleikum og viðkomandi stuðlum úr Cox-PH líkaninu. Næst prófuðum við tengsl HRCBC eiginleikans í einbreytu Cox-PH líkani ásamt dFI skori í árgöngum dýra á sama aldri og kyni (sjá viðbótargögn 6) sem valkostur fyrir Spearman's rank fylgnipróf. Bæði prófin voru í góðu samræmi við hvort annað.

Þjálfun á AE/AR taugakerfi

Við notuðum blöndu af djúpu AE og einföldu AR líkani fyrir mótagreiningu (AE-AR líkan). Í flöskuhálsi hans framleiddi kóðunararmur AE þjappaða 4-víddarmynd y af inntakinu, 12-víddar lífeðlisfræðilega ástandsvigurnum x byggður úr tiltækum CBC mælingum. Afkóðararmurinn endurgerði upprunalega 12-víddarástandið ~ x út frá flöskuhálseiginleikum.

Samhliða AE þjálfuðum við netið til að passa lengdarsneið MPD (þar á meðal fullvaxin dýr á aldrinum 26 til 104 vikna með sýnatökubili Δt=26 vikna) við lausn línulagaðs (g=0) útgáfa af Eq. (1),

þar sem z er besta mögulega línulega samsetningin af AE flöskuhálseiginleikum, r=expð ΔtÞ ≈ 1, og z0 er best passa gildi sjálfvirkrar aðhvarfsstuðuls og stöðugrar tilfærslu, í sömu röð. Hér er ξ villan í passanum (samsetning hávaða kerfisins og mæliskekkju).

Við samþykktum taugakerfisarkitektúrinn sem lagður er til í skv. 45. Innleiðingin okkar meðhöndlaði þversniðs- og lengdarmælingar samtímis með ójafnvægi í þágu þversniðsgagna, sem er dæmigert fyrir raunveruleg klínísk gögn. Sem inntak hefur netkerfið þrjá 12-víddarvigra sem eru táknaðir með CBC breytum: einn fyrir þversniðsgagnagrunninn (x), og tveir aðrir fyrir lengdargagnapakkann sem samsvarar nútíðinni (xn) og framtíðinni (xn plús 1 ) ástand sýnis (mynd 7a).

Þversniðssýnin þjónuðu sem inntak í AE. Lengdarsýnin í þjöppuðu framsetningunni (yn, yn plús 1) tóku einnig þátt í sjálfvirkri þjálfunarhluta. Helsti kosturinn við innkomu AE í tauganetinu er hæfni þess til skilvirkrar ólínulegrar víddarminnkunar66, sem er nauðsynleg fyrir svo fylgni magn eins og CBC hluti (mynd 1a). Minnkuð stærð duldra vídda virkar sem reglustilling og hjálpar til við að þjálfa án þess að offita á litlu lengdargagnasett með því að nota fleiri sýni úr stærra þversniðsgagnagrunni.

AE blokkin kóðar inntak (x) í 4-víddarvigur y=ϕ(x) og endursmíðar síðan upprunalega merkið e x=ϕ 1 ðyÞ. AE var útfært sem stafli af fulltengdum þéttum lögum og leifar netblokka (ResNet)67. Þéttu lögin eru sjálfgefið með þjálfanlegt þyngdarfylki W, hlutdrægni b og línulega virkjunaraðgerð. ResNet kubburinn, sýndur á mynd 7b, er stafla af tveimur þéttum lögum með virkjunaraðgerð leka leiðréttrar línulegs eininga (Leaky ReLU). Inntakið og úttakið eru tengd með því að beita samlagningu þátta. ResNet kubbarnir bæta ólínulegum leiðréttingarbreytingum við upprunalega inntakið og hjálpa til við að læra ólínulegar umbreytingar. AE er þjálfað samtímis á þversniðs- og lengdargagnasettum.

Myndvarpablokkinn tekur 4-víddarvigur sem inntak og umbreytir honum í kvarða z=A ⋅ y, sem við vísum til sem dFI. Meðan á þjálfun stendur eru vigurpar færðir til inntakanna: einn inn fyrir núverandi ástand kerfisins og einn yn plús 1 fyrir framtíðarástand. Línuleg gangverki kubburinn leysir sjálfvirka aðhvarfsvandann (7) og spáir fyrir um framtíðarástand Zn plús 1=ξ(rZn)=rzn plús b. Hjálparafkóðarablokkin endurgerir upprunalegu 12-víddar CBC vektorinn frá úttak línulegs gangverksblokkar ezn plús 1 með því að nota afkóðarann ​​ϕ−1 úr AE blokkinni: e xn plús 1=ϕ 1 ðB ezn plús 1Þ.

Til að þvinga fylki A og B í skjávarpa og línulegri gangverki blokkum til að vera vinstri og hægri eiginvigrar í lausn Jöfnunar. (7) við bættum við eftirfarandi takmörkunum:

Hér er LAE AE endurreisnartapið, Lpred er framtíðartapið fyrir endurreisn ríkisins, LAR sjálfvirkt aðhvarfstapið, LC er tapið til að þvinga fram þvingunina frá Eq. (8), og hugtakið k Wk2 2 er L2 reglusetning á NN lóðum til að koma í veg fyrir offitunarvandamál.

Þyngdin 1, 3 og 4 voru úthlutað á gildin 1, 100 og 0.01, í sömu röð. Þyngdin 2 var smám saman aukin úr 0 í 1 meðan á æfingu stóð. Líkanið var þjálfað fyrir 600 tímabil með námshraða 0,001 og Adam optimizer 68. Síðustu 200 tímabil voru þjálfuð með námshraða 0,0001. AE/AR NN arkitektúrinn var útfærður með Python og TensorFlow ramma69.

Ólínuleg gangverki röð breytu skiptir sköpum til að skýra dánartíðni. Á sama tíma er hægt að vanrækja áhrif ólínuleikans næstum alltaf á ævi dýrs ef víddarlausa færibreytan sem tjáir líftíma dýrsins t í einingum af tvöföldunartíma dánartíðni er stór, t ≫ {{1} }. Miðað við dFI tvöföldunarhraða í músum, t ~ 3 og þar með línulega AR líkanið er aðeins hæfileg nálgun. Maður ætti að fá betri dFI afbrigði í framtíðinni með því að hækka stöðuna í AR módelum, hugsanlega með áhrifum hamtengingar við dFI.

Líkanmat

Líkanið var fullgilt í prófunargagnasöfnum (sjá viðbótargögn 3), sem voru algjörlega útilokuð frá þjálfun AE-AR líkansins. Prófunargagnasöfnin voru fengin úr óháðum tilraunum með því að safna CBC sýnum úr árgöngum NIH svissneskra músa á mismunandi aldri og kyni (gagnasett MA0071), hópi NIH svissneskra karlkyns músa sem sáust í 15 mánuði (gagnasett MA0072), og árgangum barnalegra karlkyns og kvenkyns NIH svissneskar mýs sem voru aflífaðar á mannúðlegan hátt eftir að hafa náð samþykktum tilraunaendapunktum (gagnasett MA0073).

Við áætluðum endurbyggingarskekkju AE með því að reikna út rótmeðalkvaðratskekkju (RMSE) og ákvörðunarstuðul R2 fyrir hvern CBC eiginleika í þjálfunar- og prófunarsettum (viðbótargögn 4 og viðbótargögn 5). Meðaltal RMSE í prófunarsettinu var 229,6 með R2=0.55; í þjálfunarsettinu var RMSE 106,4 og R2=0.77. Besta endurbyggingin náðist fyrir blóðkorn (R2=0.95), rauð blóðkorn (R2=0.92) og eitilfrumur (R2=0.87); Verstu niðurstöðurnar voru fyrir meðalþéttni blóðrauða (R2=− 0.82) og blóðflögur (R2=− 0.14) í prófunarsettinu. Við tökum eftir því að samkvæmt skilgreiningunni, −1 < R2 < 1 (sjá td 70), getur magnið verið neikvætt í annað hvort lestar- eða staðfestingarsettum, sem gefur til kynna tilvik um sérstaklega slæma samsetningu.

Ákvörðun á áhrifum lyfs á dFI

Við gerðum rannsókn á áhrifum rapamýsíns á dFI brautir í einstökum dýrum. Tæknilega bárum við saman hækkun dFI stiga meðfram einstökum lífssögum með tíma millibili eftir magni meðferðar á milli síðari tímapunkta. Slík greining byggir beinlínis á hreyfijöfnunni (7) fyrir röð breytu, sem er áætlað með dFI. Áhrif lyfsins lýsir sér þannig að „kraftur“ hugtakið dregur úr dFI stigunum á milli mælinga þegar lyfið er gefið og hefur engin áhrif (enginn kraftur) þegar lyfið er ekki gefið, bæði í meðferðar- og samanburðarhópum.

Ákvörðun á áhrifum lyfs á öldrunarferlið jafngildir því að ákvarða „kraft“-hugtakið í sjálfvirknivandamálinu í Eq. (4). Þar sem náttúruleg breytileiki dFI-gilda milli dýra er oft mikill, ættu langtímarannsóknir að hafa meira tölfræðilegt vald en staðall hópsamanburður. DFI var þjálfað með AR líkaninu (7). Í samræmi við það er það vel til þess fallið að hámarka merki-til-suð hlutfall í lengdargreiningu á áhrifum inngrips gegn öldrun. Ef nauðsyn krefur, getur sjálfvirka afturhvarfslíkanið tekið við hvaða fjölda truflandi þátta sem er, svo sem tilraunalotu eða kyn dýranna. Tæknilega séð er hægt að ná markmiðinu með því að bæta viðkomandi fylgibreytum við hægri hlið Eq (4).

Greining á dánartíðni og lifun á seinni árum

Gögnin um dánartíðni músa voru tekin úr skv. 25. Aðeins samanburðarhópar voru valdir til greiningar. Mýs sem fjarlægðar voru úr rannsókninni voru einnig fjarlægðar úr núverandi lifunargreiningu. Músunum var safnað saman frá öllum þremur rannsóknarmiðstöðvunum og hópunum og skipt í tvo hópa eftir kyni. Í heildina voru 3249 karlkyns mýs og 2978 kvenkyns mýs.

Dánargreiningin er unnin með aðstoð Nelson-Aalen-fréttamannsins úr lifelines python pakkanum 65. Fyrir Gompertz passa á lifun og aðrar lifunargreiningar notuðum við sérsniðna kóðann sem birtur var á GitHub.

Skýrsluyfirlit

Frekari upplýsingar um hönnun rannsóknar er að finna í skýrsluyfirliti náttúrurannsókna sem tengist þessari grein.

Aðgengi gagna

Gögnin sem styðja niðurstöður þessarar rannsóknar eru fáanleg hjá MPD (RRID: SCR_003212). Hráar gagnaskrár og forskriftir til að endurskapa allar niðurstöður eru fáanlegar á GitHub vefsíðunni. Viðbótarupplýsingar eru fáanlegar frá samsvarandi höfundum ef sanngjarnt er óskað. Heimildargögn eru veitt í þessari grein.

Kóði framboð

Kóðinn verður fáanlegur á GitHub vefsíðunni.

Heimildir

1. Horvath, S. DNA metýleringaraldur vefja og frumutegunda manna. Erfðamengi Biol. 14, R115 (2013).

2. Levine, ME o.fl. Epigenetic lífmerki um öldrun fyrir líftíma og heilsufar. Aldur 10, 573 (2018).

3. Antoch, MP o.fl. Lífeðlisfræðileg veikleikavísitala (pdf): magnbundið mat á líffræðilegum aldri einstaklings í músum. Aldur 9, 615 (2017).

4. Pútín, E. o.fl. Djúp lífmerki um öldrun manna: beiting djúpra tauganeta við þróun lífmerkja. Aldur 8, 1021 (2016).

5. Pyrkov, TV o.fl. Lengdargreining á blóðmerkjum leiðir í ljós sífellt tap á seiglu og spáir fyrir um endanleg mörk líftíma mannsins. Nat. Samfélag. 12, 2765 (2019).

6. Schultz, MB o.fl. Aldurs- og lífslíkuklukkur byggðar á vélrænni greiningu á veikleika músa. Nat. Samfélag. 11, 1 (2020).

7. Cohen, AA o.fl. Ný tölfræðileg nálgun sýnir vísbendingar um fjölkerfa lífeðlisfræðilega truflun á öldrun. Verkfæri öldrun Dev. 134, 110 (2013).

8. Mitnitski, AB, Mogilner, AJ & Rockwood, K. Uppsöfnun halla sem staðgengill mælikvarði á öldrun. ScientificWorldJournal 1, 323–336 (2001).

9. Mitnitski, A. o.fl. Aldurstengd veikleiki og tengsl þess við líffræðileg merki um öldrun. BMC Med. 13, 161 (2015).

10. Blodgett, JM, Theou, O., Mitnitski, A., Howlett, SE & Rockwood, K. Sambönd milli veikleikavísitölu rannsóknarstofu og skaðlegra heilsufarsárangurs milli aldurs og kyns. Öldrun Med. 2, 11 (2019).

11. Justice, J. o.fl. Senolytics í sjálfvakinni lungnatrefjun: Niðurstöður frá fyrstur í mönnum, opinni, frumrannsókn. ebiomedicine 40, 554–563 (2019).

12. Fahy, GM o.fl. Viðsnúningur á erfðafræðilegri öldrun og ónæmisvaldandi þróun hjá mönnum. Öldrunarklefi 18, e13028 (2019).

13. Hermann Háken. Phys. Astron. á netinu Libr.

14. Scheffer, M. o.fl. Snemma viðvörunarmerki fyrir mikilvægar umbreytingar. Náttúra 461, 53 (2009).

15. Scheffer, M. o.fl. Að mæla seiglu manna og annarra dýra. Frv. Natl Acad. Sci. USA 115, 11883 (2018).

16. Krotov, D., Dubuis, JO, Gregor, T. & Bialek, W. Morphogenesis at criticality. Frv. Natl Acad. Sci. 111, 3683 (2014).

17. Kogan, V., Molodtsov, I., Menshikov, LI, Reis, RJS & Fedichev, P. Stöðugleikagreining á fyrirmynd genanets tengir öldrun streituþol og hverfandi öldrun. Sci. Rep. 5, 13589 (2015).

18. Podolskiy, D. Gagnrýnin gangverki genakerfa er vélbúnaður á bak við öldrun og Gompertz lög.

19. Bogue, MA o.fl. Aðgangur að gagnaauðlindum í gagnagrunni músafyrirbæra til erfðagreiningar á líftíma músa og heilsutíma. J. Öldrunarfræði. Ser. A 71, 170 (2016).

20. Fiedler, BE Handbook of Dynamical Systems, Vol. 2 (Gulf Professional Publishing, 2002).

21. Seydel, R. Practical Bifurcation and Stability Analysis, Vol. 1, bls. 477 (Springer Science & Business Media, 2009).

22. Hughes, BG & Hekimi, S. Mismunandi leiðir til langlífis í langlífum músum og Caenorhabditis elegans stökkbreyttum sem komu í ljós með tölfræðilegri greiningu á dánartíðni. Genetics 204, 905 (2016).

23. Yuan, R. o.fl. Erfðafræðileg samstjórnun á aldri kynþroska kvenna og líftíma með igf1 í blóðrás meðal innræktaðra músastofna. Frv. Natl Acad. Sci. 109, 8224 (2012).

24. Yuan, R. o.fl. Aldraðir innræktaðir stofnar músa: rannsóknarhönnun og bráðabirgðaskýrsla um miðgildi líftíma og igf1 stig í blóðrásinni. Aging Cell 8, 277 (2009).

25. Harrison, DE o.fl. Rapamycin fóðrað seint á ævinni lengir líftíma hjá erfðafræðilega misleitum músum. Náttúra 460, 392 (2009).

26. O'Connell, KE o.fl. Hagnýt blóðmeinafræði músa: samanburðarskoðun og afleiðingar fyrir rannsóknir. Samgr. Med. 65, 96 (2015).

27. Patel, KV o.fl. Dreifingarbreidd rauðra frumna og dánartíðni hjá eldri fullorðnum: meta-greining. J. Gerontol. 65 A, 258 (2010).

28. Baggiolini, M. Chemokines og umferð um hvítfrumur.

29. Harris, TB o.fl. Samband hækkaðs interleukíns-6 og C-viðbragða próteins við dánartíðni hjá öldruðum. Am. J. Med. 106, 506 (1999).

30. Mahmoudi, S., Xu, L. & Brunet, A. Snúa aftur tíma með nýjum endurnýjunaraðferðum. Nat. Cell Biol. 21, 32 (2019).

31. Kuilman, T., Michaloglou, C., Mooi, WJ & Peeper, DS Kjarni öldrunar. Genes Dev. 24, 2463 (2010).

32. van Deursen, JM Hlutverk öldrunarfrumna í öldrun. Náttúra 509, 439 (2014).

33. Hall, BM o.fl. Öldrun músa tengist p16(Ink4a)- og -galaktósíðasa jákvæðri átfrumasöfnun sem hægt er að framkalla í ungum músum með öldrunarfrumum. Aldur 8, 1294 (2016).

34. Kim, WY & Sharpless, NE Reglugerð INK4/ARF í krabbameini og öldrun. Cell 127, 265 (2006).

35. Burd, CE o.fl. Eftirlit með æxlismyndun og öldrun in vivo með p16 INK4a-luciferasa líkani. Cell 152, 340 (2013).

36. Wilkinson, JE o.fl. Rapamycin hægir á öldrun í músum. Aging Cell 11, 675 (2012).

37. Bitto, A. o.fl. Tímabundin meðferð með rapamycini getur aukið líftíma og heilsufar hjá miðaldra músum. elife 5, e16351 (2016).

38. Miller, RA o.fl. Rapamýsín-miðluð lífslengd hjá músum er skammta- og kynháð og efnafræðilega frábrugðin takmörkunum á mataræði. Aging Cell 13, 468 (2014).

39. Balleza, E. o.fl. Gagnrýnin gangverki í erfðafræðilegum eftirlitsnetum: dæmi frá fjórum konungsríkjum. PLoS One 3, e2456 (2008).

40. Nakamura, E., Miyao, K. & Ozeki, T. Mat á líffræðilegum aldri með aðalþáttagreiningu. Mech. Öldrun Dev. 46, 1 (1988).

41. Park, J., Cho, B., Kwon, H. & Lee, C. Þróun líffræðilegrar aldursmatsjöfnu með því að nota aðalþáttagreiningu og klínísk lífmerki um öldrun hjá kóreskum körlum. Arch. Gerontol. öldrunarlækningar 49, 7 (2009).

42. Tarkhov, AE o.fl. Alhliða umritunarmerki aldurs sýnir tímabundna mælikvarða Caenorhabditis elegans öldrunarferla. Sci. Rep. 9, 1 (2019).

43. Johnstone, IM & Lu, AY Um samkvæmni og sparsemi fyrir greiningu aðalhluta í stórum víddum. Sulta. Stat. Assoc. 104, 682 (2009).

44. Mardt, A., Pasquali, L., Wu, H. & Noé, F. VAMPnets fyrir djúpt nám á sameindahreyfifræði. Nat. Samfélag. 9, 5 (2018).

45. Lusch, B., Kutz, JN & Brunton, SL Djúpt nám fyrir alhliða línulega innfellingu ólínulegrar gangverkunar. Nat. Samfélag. 9, 4950 (2018).

46. ​​Wu, T. & Tegmark, M. Til gervigreindar eðlisfræðings fyrir nám án eftirlits. Phys. Rev. E 100, 033311 (2019).

47. Liu, Z. & Tegmark, M. Ai poincar\'e: varðveislulögmál vélnáms frá brautum. Phys. Séra Lett. 126, 180604 (2020).

48. Hofmann, B. Youngblood endurnýjar gamla líkama: ákall um ígrundun þegar farið er frá músum til karla. Karger 1, 45 (2018).

49. Beerman, I. o.fl. Útbreiðsluháðar breytingar á DNA metýleringarlandslaginu liggja til grundvallar öldrun blóðmyndandi stofnfrumna. Frumu stofnfrumu 12, 413 (2013).

50. Franceschi, C. o.fl. Bólguöldrun: þróunarsjónarmið á ónæmissvörun. Ann. NY Acad. Sci. 908, 244 (2006).

51. Pawelec, G. Ónæmisnæmi og krabbamein. Biogerontology 18, 717 (2017).

52. Crooke, SN, Ovsyannikova, IG, Pólland, GA & Kennedy, RB Ónæmissvörun og ónæmissvörun fyrir bóluefni manna. Ónæmi. Að aldri 16, 25 (2019).

53. Pang, WW o.fl. Blóðmyndandi stofnfrumur úr beinmerg úr mönnum eykst í tíðni og beinmergshlutdrægni með aldri. Frv. Natl Acad. Sci. Bandaríkin 108, 20012 (2011).

54. López-Otín, C., Blasco, MA, Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Einkenni öldrunar. Cell 153, 1194 (2013).

55. Partridge, L., Fuentealba, M. & Kennedy, BK Leitin að hægja á öldrun með því að uppgötva eiturlyf. Nat. Séra Drug Discoverv. 19, 513–532 (2020).

56. Wang, Y. o.fl. Spá um aukaverkanir og dánartíðni krabbameinslyfjameðferðar hjá eldri sjúklingum með frumlungnakrabbamein með veikleikavísitölu byggt á venjubundnum rannsóknarstofum. Clin. Interv. Aldur 14, 1187 (2019).

57. Kane, AE, Keller, KM, Heinze-Milne, S., Grandy, SA & Howlett, SE A músa veikleikavísitala byggt á klínískum og rannsóknarstofumælingum: tengsl milli veikleika og bólgueyðandi frumuefna eru mismunandi á kynbundinn hátt . J. Gerontol. Ser. A 74, 275 (2019).

58. Sacher, G. & Trucco, E. The stochastic theory of mortality. Ann. NY Acad. Sci. 96, 985 (1962).

59. Yashin, AI, Manton, KG & Vaupel, JW Dánartíðni og öldrun í ólíkum þýði: stochastic ferli líkan með athuguðum og óséðum breytum. Theor. Popul. Biol. 27, 154 (1985).

60. Vaupel, JW o.fl. Líffræðilegar ferlar langlífis. Science 280, 855 (1998).

61. Pyrkov, TV, Sokolov, IS & Fedichev, PO Djúp lengdarsvipgerð á nothæfum skynjaragögnum sýnir óháð merki um langlífi, streitu og seiglu. Aldur 13, 7900 (2021).

62. Tarkhov, AE, Denisov, KA, & Fedichev, PO Öldrunarklukkur, óreiðu og mörk aldursbreytinga. bioRxiv (McGraw-Hill, 2022).

63. Pedregosa, F. o.fl. Scikit-learn: vélanám í {P}ython. J. Mach. Læra. Res. 12, 2825 (2011).

64. Peterset, LL al. Stórfelld, afkastamikill skimun fyrir storknun og blóðfræðilegum svipgerðum í músum. Physiol. Genomics.11, 185–193 (2002).

65. Davidson-Pilon, C. Lifelines.

66. Hinton, GE & Salakhutdinov, RR Að draga úr vídd gagna með tauganetum. Vísindi 313, 504 (2006).

67. He, K., Zhang, X., Ren, S. & Sun, J. Djúpt afgangsnám fyrir myndgreiningu. árið 2016 IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition (CVPR), 2016, bls. 770–778 (IEEE Computer Society, 2016).

68. Kingma, DP & Ba, JL Adam: aðferð fyrir stochastic optimization.

69. Abadi, M. TensorFlow: vélanám í stórum stíl á ólíkum kerfum.

70. Steel, RGD & Torrie, JH. Meginreglur og aðferðir við tölfræði: með sérstakri tilvísun til líffræðilegra vísinda. (McGraw Hill, 1960). 71. Avchaciov, K. AI fyrir eftirlitslaust nám á öldrunarreglum úr lengdargögnum.

Viðurkenningar

Við þökkum Norman Sharpless fyrir rausnarlega að útvega p16-Luc blaðamannsmýs. Þessi vinna var að hluta til studd af National Cancer Institute (NCI) styrk P30 CA016056 fyrir notkun Roswell Park Comprehensive Cancer Center's Laboratory Animal and Translational Imaging Shared Resources (MPA og AVG) og með samningi frá Genome Protection, Inc. (MPA og AVG). Höfundar eru þakklátir M. Kholin frá Gero fyrir gagnlegar athugasemdir og umræður.

Framlög höfunda

MPA og EIA hönnuðu og framkvæmdu tilraunir, greindu og túlkuðu gögn og fóru yfir handritið. KA og AET gerðu útreikninga og gagnagreiningu og skrifuðu handritið. OG, LIM, AVG og POF ræddu niðurstöðurnar og skrifuðu og fóru yfir handritið.

Samkeppnishagsmunir

POF er hluthafi í Gero PTE. LTD. AVG er meðlimur í Gero PTE. LTD. Ráðgjafanefnd. KA, AET, LIM, OB og POF eru starfsmenn Gero PTE. LTD. AVG er meðstofnandi og hluthafi í Genome Protection. EIA er starfsmaður erfðamengiverndar. MPA hefur enga samkeppnishagsmuni. Rannsóknin var styrkt af Gero PTE. LTD.

Viðbótarupplýsingar

ViðbótarupplýsingarNetútgáfan inniheldur viðbótarefni í boði.

Bréfaskipti og beiðnirfyrir efni skal beint til Peter O. Fedichev.

Upplýsingar um jafningjarýniNature Communications þakkar Konstantin Arbeev, Arnold Mitnitski og nafnlausum gagnrýnendum fyrir framlag þeirra til ritrýni þessarar vinnu.

Athugasemd útgefandaSpringer Nature heldur áfram að vera hlutlaus um lögsagnarkröfur í birtum kortum og stofnanatengslum.

Opinn aðgangurÞessi grein er með leyfi samkvæmt Creative Commons Attribution 4.0 alþjóðlegu leyfi, sem leyfir notkun, deilingu, aðlögun, dreifingu og fjölföldun á hvaða miðli eða sniði sem er, svo framarlega sem þú gefur upprunalega höfundinum/höfundunum viðeigandi viðurkenningu ) og upprunann, gefðu upp hlekk á Creative Commons leyfið og tilgreina hvort breytingar hafi verið gerðar. Myndirnar eða annað efni frá þriðja aðila í þessari grein er innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar nema annað sé tekið fram í lánalínu til efnisins. Ef efni er ekki innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar og fyrirhuguð notkun þín er ekki leyfð samkvæmt lögum eða umfram leyfilega notkun, þarftu að fá leyfi beint frá höfundarréttarhafa.

Fyrir frekari upplýsingar: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501