Tengdfrumur af tegund 1 (DC) í nýrnasjúkdómum

fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Hefðbundnar tannfrumur af tegund 1 (cDC1) í nýrnasjúkdómum í mönnum: Klínísk-sjúkleg fylgni

Titi Chen, Qi Cao & o.fl.

ÁSTANDUR

Bakgrunnur: Tegund 1 dendritic frumur(cDC1) er undirmengi hefðbundinna DCs, þar sem þekktasta hlutverk þeirra er krossframsetning á CD8 plús T frumum. Við gerðum þessa rannsókn til að kanna fjölda og staðsetninguTegund 1 dendritic frumur(cDC1s) í ýmsum mönnumnýrnasjúkdómasem og fylgni þeirra við klínískt meinafræðileg einkenni og CD8 T frumur.

Aðferðir: Við greindum 135nýrulífsýnissýni.Nýrnasjúkdómarinnifalið: bráðt pípludrep (ATN), bráð millivefsnýrnabólga (AIN), fjölgandi gauklabólga (GN) (IgA nýrnakvilli, lupus nephritis, pauci-immune GN, anti-GBM sjúkdómur), non-proliferative GN (lágmarksbreytingarsjúkdómur, himnukvilla ), og nýrnakvilla af völdum sykursýki. Óbein ónæmisflúrljómunarlitun var notuð til að mæla cDC1s (Tegund 1 dendritic frumur), CD1ct DCs og CD8 plús T frumur.

Niðurstöður:Tegund 1 dendritic frumur(cDC1s) voru sjaldan til staðar í eðlilegu ástandinýru. Fjöldi þeirra jókst verulega í ATN og fjölgun GN, hlutfallslega miklu meira en CD1ct DCs. cDC1s (Tegund 1 dendritic frumur)fundust aðallega í millivef, nema í lupus nephritis, pauci-immune GN, og and-GBM sjúkdómi, þar sem þeir voru áberandi í gaukla og peri-glomerular svæðum. Fjöldi cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)fylgni við alvarleika sjúkdómsins í ATN, fjölda hálfmána í pauci-immune GN, millivefsbandvefsmyndun í lgA nýrnakvilla og lupus nephritis, sem og horfur í IgA nýrnakvilla. Fjöldi CD8 plús T frumna jókst einnig verulega við þessar aðstæður og cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)tala tengd við CD8 plús T-frumufjölda í lupus nephritis og pauci-immune GN, þar sem margir þeirra eru nátengdir. Ályktanir: cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)Fjöldi tengdist ýmsum klínískum meinafræðilegum einkennum og horfum sem endurspegla hugsanlegt hlutverk í þessum aðstæðum. Tengsl þeirra við CD8 plús T frumur benda til samsetts kerfis í samræmi við niðurstöður í dýralíkönum.

KYNNING

Dendritic frumur(DCs) eru aðalstjórnendur virks ónæmis. Þessar frumur eru ólíkar og hægt er að skipta þeim í mismunandi hlutmengi út frá svipgerð þeirra og virkni. Hægt er að flokka dendritic frumur í stórum dráttum í plasmacytoid DCs (Dendritic frumur)(pDC) og hefðbundin DC (Dendritic frumur)(cDC).cDC samanstendur af tveimur helstu undirmengum: cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)(CD141* DCs (Dendritic frumur) í mönnum og CD103t eða CD8ot DCs í nagdýrum) og cDC2(CD1c DCs í mönnum og CD1 lbt DCs í nagdýrum) (1).cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)fundust fyrst í músum og síðan í mönnum og einkennast af yfirburða hæfni þeirra til að átfrumna drepandi frumur í gegnum skaðatengda sameindamynstur (DAMP) viðtakann Clec9A og til að krossa við CD8 plús T frumur. Aftur á móti eru cDC2 virkir CD4* T frumuvirkjar en óæðri við CD8t T frumuvirkjun (2).

DCs (Dendritic frumur)hafa verið rannsökuð á mönnumnýrnasjúkdómurog í ljós kom að fjöldi þeirra var aukin í gauklabólgu (GN)(3, 4). Eftir uppgötvun cDCl hafa uppsafnaðar dýrarannsóknir sýnt að þær gegna lykilhlutverki ínýrnasjúkdóma, eins og í adriamycin nýrnakvilla og hálfmáni GN, í gegnum samskipti við T frumur (5-8). Hins vegar vantar slíkar rannsóknir á mönnumnýrnasjúkdómur, með aðeins ein rannsókn sem sýndi aukinn fjölda cDCs (HefðbundiðDendritic frumur)í GN (9). Við gerðum þessa rannsókn til að veita greiningu á helstu cDC undirmengunum, cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur), og cDC2, í fjölmörgum mönnumnýrnasjúkdómaþar á meðal sjúkdómar sem ekki eru í augnhimnu [brátt pípludrep (ATN), bráð millivefsnýrnabólga (AIN)], fjölgun GN (IgA nýrnakvilli, lupus nephritis, pauci-immune GN, and-GBM sjúkdómur), non-proliferative GN (lágmarksbreytingarsjúkdómur ( MCD), nýrnakvilli í himnu) og nýrnakvilla af völdum sykursýki. Við komumst að því að cDC er í marktækri fylgni við meinafræðilega eiginleika þar á meðal alvarleika ATN, hálfmánamyndun í pauci-ónæmis GN og millivefsbandvefsmyndun í ónæmismiðluðu GN. Að auki í samræmi við sérhæfða getu þeirra til að virkja CD8 plús T frumur í dýrum módel sýndum við einnig fylgni þeirra við CD8t T frumur í þessum sýnum. Þessar niðurstöður veita hvata til að kanna ný lækningaleg markmið sem vinna með þessar frumur til að meðhöndlanýrusjúkdóma.

Smelltu á Cistanche stilkur fyrir nýrnasjúkdóm

EFNI OG AÐFERÐIR

Sjúklingar og vefjasýni

Rannsóknin var unnin í samræmi við meginreglur Helsinki-yfirlýsingarinnar og var samþykkt af siðanefnd mannrannsókna í Western Sydney Local Health District. Upplýst samþykki sjúklings var fengið. Við greindum 176 frystar greiningarnýrubiopsy samples taken from non-pregnant adult patients(>18 ára) á milli 18. júní 2016 til 30. júní 2017 á Westmead sjúkrahúsinu, Sydney, Ástralíu.Nýravefir voru snöggfrystir í OCTcompound (Tissue-Tek Sakura, Bandaríkjunum) og geymdir við -80 gráðu. Fjörutíu og eitt(41) sýni voru með léleg vefgæði og voru útilokuð frá rannsókninni. Upphafsgögnum um sjúklinga, þar á meðal aldur, kyn, áætlaðan gaukulsíunarhraða (eGFR) og gráðu próteinmigu, var safnað á þeim tíma semnýrubiopsy.eGFR var reiknað út með því að nota CKD-EPI formúluna. Greiningin var gerð af nýrnameinafræðingi, byggt á ljósi, ónæmisflúrljómun(IF) og rafeindasmásjá auk klínískrar sögu.

Margvíslegir sjúkdómar voru greindir, þar á meðal sjúkdómar sem ekki eru hnakkakirtlar (ATN, AIN), fjölgun GN (IgA nýrnakvilli, lupus nýrnabólga, pauci-immune GN, and-GBM sjúkdómur), non-proliferative GN (MCD, himnu nýrnakvilli) og sykursýki. nýrnakvilla. Fyrir ATN tókum við aðeins með tilvik utan rotþróa þar sem rotþróað ATN hefur mismunandi meinalífeðlisfræði. ATN var frekar flokkað í vægan-í meðallagi sjúkdóm (skilgreint sem<50%cortical tubules="" showing="" injury)and="" severe="" disease="" (="">=50 prósent barkarpíplur sýna áverka). IgA nýrnakvilli var flokkaður í samræmi við Oxford MEST stig (M mesangial hypercellularity, E endocapillary hypercellularity, S segmental glomerulosclerosis, T píplurýrnun/millivefsvefja). Við greindum einnig fylgni milli cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur) number and prognosis (defined a priori as >20% reduction in eGFR on or before 31t December 2019)in IgA nephropathy by dividing patients into 2 groups according to cDC number with a cut-off point at the upper quartile(>=15). Lupus nephritis var frekar flokkuð í 2 hópa eftir magni millivefs bandvefs (<25%,>=25 prósent millivefsþátttaka í heilaberki). Pauci-immune GN var flokkað í 2 hópa í samræmi við hlutfall glomeruli með hálfmánum (<40%,>=40 prósent).

Eins og venjuleganýruviðmiðunarhópar, við notuðum 5 eðlilega nýrnaberki úr sýnum úr nýrnabroti auk 2 gjafanýruekki hentugur fyrir ígræðslu. Fyrir æxlisnýranám voru tekin sýni úr skaut á móti æxlinu og að minnsta kosti 5 cm frá æxlisjaðrinum. Þessir vefir höfðu eðlilegt stórsæplegt útlit. Smásjá, ekkert af þessunýrusýnin höfðu vísbendingar um marktæka gaukla- eða millivefsbólgu eða meiðsli. Við notuðum venjulegan milta gjafa frá fullorðnum sem jákvæðan samanburð til að prófa mótefni.

Ónæmisflúrljómun litun

Serial cryostat hlutar voru skornir við 5μm og settir á Superfrost Ultra Plus glerrennibrautir (Thermo Scientific, Bandaríkjunum). Skyggnur voru geymdar við -80 gráðu. Vefjahlutar voru festir með 100 prósent metanóli við -20 gráðu í 10 mínútur og síðan loftþurrkaðir. Óbein litun með ónæmisflúrljómun var framkvæmd með eftirfarandi aðferð: vefjasneiðar voru þvegnar í DPBS (Lonza, Bandaríkjunum) og lokaðir með 2 prósent nautgripasermi albúmíni (Sigma-Aldrich, USA) í 15 mínútur; síðan voru þau lituð með frummótefni við 4 gráður yfir nótt og síðan önnur mótefni í 40 mínútur við stofuhita. Tafla 1 er listi yfir frum- og aukamótefni sem notuð eru og þynningar þeirra. Kjarnar voru litaðir með DAPI(1:250,000, ThermoFisher, Bandaríkjunum) áður en sýni voru sett á hyljara með flúrljómunarmiðli (Dako, Bandaríkjunum). Ósértæk litun og víxlhvörf milli mismunandi aðal- og aukamótefna voru athuguð og útilokuð.

TAFLA 1|Aðal- og aukamótefni notuð í rannsókninni

cDCls voru auðkennd með litun fyrir merkið Clec9A. Hjá mönnum er Clec9A tjáning mjög takmörkuð við cDCls í blóði og vefjum (10, 11). Til að staðfesta þetta ínýru, við gerðum tvöfalda litun á Clec9A og HLA-DRB1 sem og Clec9A og CD1lc við völdum eðlilegum og sjúkum aðstæðum. Flest, ef ekki öll Clec9A skarast við HLA-DRB1 (viðbótarmynd 1) og CD1lc (viðbótarmynd 2).

MYND 1|Eðlilegt nýra cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur), cDC2 og CD8 plús T frumur.

DCs (Dendritic frumur)voru sjaldan til staðar í eðlilegu ástandinýruog cDC2 tölur voru um það bil 7 sinnum fleiri en cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur). (Stika=100 mm).

NIÐURSTÖÐUR

Grunneiginleikar sjúklings.Grunneiginleikar sjúklinga í viðmiðunar- og sjúkdómshópum eru teknir saman í töflu 2. Alls voru 135 sjúklingar með í rannsókninni. Fjölbreytt úrval afnýrusjúkdómavoru greindir, þar á meðal sjúkdómar sem ekki eru gauklasjúkdómar [ATN (22), AIN (10)], fjölgun GN[gA nýrnakvilla (44), nýrnabólga í úlfa (12), pauci-ónæmis GN(12), and-GBM sjúkdómur (4)] , GN[MCD(5) án fjölgunar, nýrnakvilli í himnu(5)] og nýrnakvilli vegna sykursýki (21). Það voru fleiri konur í lupus nephritis hópnum og aldur þeirra hafði tilhneigingu til að vera yngri samanborið við aðranýrusjúkdóma, sem er í samræmi við bókmenntir(12). Sjúklingar með pauci-immun GN og and-GBM sjúkdóm höfðu lægsta eGFR. Magn próteinmigu var hæst í MCD og nýrnakvilla í himnu.

TAFLA 2|Grunneiginleikar.

Fjöldi og staðsetning DCs (Dendritic frumur)í stjórn og sjúkdómum.cDCls voru sjaldan til staðar í eðlilegu ástandinýru(Mynd 1) og cDC2 tölur voru um það bil 7 sinnum fleiri en cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur). Fjöldi cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)jókst marktækt í ATN og fjölgun GN (Mynd 2A), á meðan fjöldi þeirra hélst óbreyttur miðað við viðmiðun í AIN, himnunýrnakvilla, MCD og sykursýkisnýrnakvilla (viðbótarmynd 3). Fjöldi cDC2 jókst einnig verulega í ATN og fjölgun GN (Mynd 2B). Það var lækkun á cDC2 (Tegund 2 dendritic frumur)/cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)hlutfall sem gefur til kynna cDCl (Tegund 1 dendritic frumur)jókst hlutfallslega meira en cDC2 (Mynd 2C).

MYND 2|Fjöldi cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)og cDC2, cDC2/cDC1 hlutfall og CD8 plús T fruma í stjórn og völdum sjúkdómum.

P-gildi er reiknað fyrir hvern sjúkdóm á móti eftirliti. Bæði cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)og cDC2 jókst marktækt í ATN, IgA, lupus nephritis, pauci-immune GN og and-GBM sjúkdómi (A, B)

með cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)jókst hlutfallslega meira en cDC2 í ATN, nýrnabólgu í rauðum úlfum, pauci-immune GN og and-GBM sjúkdómi (C).

CD8 plús T frumum fjölgaði marktækt í ATN, IgA, lupus nephritis, pauci-immune GN og and-GBM sjúkdómi (D).

Flestir cDCls voru staðsettir í millivef, nema í lupus nephritis, pauci-immune GN og anti-GBM sjúkdómi þar sem þeir fundust einnig á peri-hnokkúlum og innan-glomerular svæðum (mynd 3A). Auk þess fundum við einnig marktækt fjöldi CD8t T-frumna á peri-glomerular og intra-glomerular svæðum (Mynd 3A), og margar þeirra sambyggðar með cDCls (Mynd 3B). Á hinn bóginn fundust cDC2s sjaldan á innan-glomerular svæðum og það var lágmarks samstaðsetning með CD8 plús T frumum.

MYND 3|(A) cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)og CD8 plús T frumur á svæðum innan glomerular. (B) cDC1 samstaðsetning með CD8 plús T frumum. (Stika=100 mm). * P < 0.05,="" **="" p=""><>

Samband milli cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)Með klínískum-sjúklegum eiginleikum og CD8 plús T frumum Við greindum fylgni milli cDCl (Tegund 1 dendritic frumur)og klínískir meinafræðilegir eiginleikar sem og CD8 plús T frumur. Það voru 22 tilfelli af ATN (vægur sjúkdómur n=12, alvarlegur sjúkdómur n=10). Alvarlegri sjúkdómur tengdist hærri fjölda cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)(p=0.032), en ekki cDC2(Mynd 4A).cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)jókst hlutfallslega meira en cDC2(cDC2/cDC1 hlutfall 2,5, p=0.019). Fjöldi CD8 plús T frumna jókst einnig verulega í ATN(p=0.005) (Tafla3, Mynd2D). Fjöldi cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)var ekki í samhengi við CD8* T frumunúmer í ATN.

TAFLA 3|CD8 plús T frumufjöldi og fylgnistuðull milli cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)og CD8 plús T frumunúmer í stjórn og sjúkum nýrum.

Fjörutíu og fjögur tilfelli af IgA nýrnakvilla voru greind. Með því að nota Oxford flokkunina MEST stig (M mesangial hypercellularity, E endocapillary hypercellularity, S segmental glomerulosclerosis, T tubular rýrnun/millivefs bandvefja), hærri tala af cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)var tengt hærra T-stigi (p=0.008), en ekki MES-stigi (Mynd 4B). Það voru 7 tilfelli með hálfmánum og fjöldi cCD1 var ekki tengdur við fjölda hálfmána. FjöldinýruCD8* T frumur voru marktækt hærri í IgA nýrnakvilla en í samanburði (bls<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d).="" there="" was="" no="" correlation="" between=""> (Tegund 1 dendritic frumur) and CD8+ T cell numbers. Thirty-five(35)patients had follow-up data on or before 31sf December 2019, of whom9experienced>20 prósent lækkun á eGFR. Að skipta sjúklingum í 2 hópa samkvæmt cDCl (Tegund 1 dendritic frumur) number with a cut-off point at the upper quartile(>=15), því hærra cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)talnahópur var tengdur við verri útkomu (Mynd 4E).

MYND 4|Fylgni milli cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur), cDC2 og CD8 auk fjölda T-frumna og alvarleiki sjúkdómsins (A–D).

Kaplan Meier ferill yfir lifun IgA nýrnakvilla (E). T-stig 0 vísar til hlutfalls svæðisins sem sýnir píplurýrnun/millivefstrefjun <=25>

T stig 1 vísar til hlutfalls svæðisins sem sýnir píplurýrnun/millivefstrefjun 26 - 50 prósent, T skor 2 vísar til hlutfalls svæðisins sem sýnir píplurýrnun/millivefstrefjun > 50 prósent.

Lifun var skilgreind sem > 20 prósent lækkun á eGFR fyrir eða 31. desember 2019. NS, ekki marktæk.

Það voru 12 tilfelli af lupus nýrnabólgu. Eins og í IgA nýrnakvilla var hærra cDCl tala tengt alvarlegri bandvefsmyndun (p=0.020)(Mynd 4C). Auk þess jókst fjöldi CD8 plús T frumna einnig verulega(P<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d)="" and="" this="" correlated="" with="" the="" number="" of="" cdcl="" cells="" (r="0.614," p="0.034)" (table="" 3).a="" significant="" number="" of=""> (Tegund 1 dendritic frumur)og CD8t T frumur fundust í peri-glomerular sem og intra-glomerular sem gefur til kynna að þær gætu gegnt hlutverki í þessu ástandi, í öðru lagi, í millivefs bandvefssjúkdómi tengdum ónæmismiðluðum sjúkdómi (IgA nýrnakvilli og lupus nephritis), komumst við að cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)Fjöldi tengdist alvarleika bandvefssjúkdóms, sem og horfum í IgA nýrnakvilla, á meðan engin slík fylgni fannst í trefjasjúkdómi sem ekki er ónæmismiðill (sykursýkisnýrnakvilli). Í þriðja lagi var sterk fylgni á milli cDCl fjölda og hálfmánamyndunar í pauci-ónæmis GN, og cDCl var til staðar í miklu magni á peri-glomerular og intra-glomerular svæðum sem gefur til kynna hugsanlegt hlutverk þeirra í hálfmánamyndun. Í fjórða lagi var fjöldi cDC1 í samhengi við CD8 plús T frumufjölda í nýrnabólgu í rauðum úlfum og pauci-ónæmis GN, þar sem fjölmargir cDCls voru sambyggðir með CD8 plús T frumum sem benda til mögulegrar samskipta þeirra. Þetta er í samræmi við niðurstöður okkar í dýralíkönum afnýrusjúkdómursem sýna músasamstæður cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)frumur virkja helst CD8t T frumur. Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að cDCl gegni mikilvægu hlutverki á ýmsum sviðumnýrusjúkdómaþar á meðal ATN, millivefsvefjamyndun í ónæmismiðluðum sjúkdómum og hálfmánamyndun og að þeir gætu hugsanlega virkað með virkjun CD8t T-frumna.

cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)Fjöldi í tengslum við alvarleika sjúkdómsins í ATN. Í ATN sem ekki er rotþró, sýndum við í fyrsta skipti marktækt aukinn fjölda DCs (Dendritic frumur), sérstaklega cDCls samanborið við cDC2s. Mikilvægt er að cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)fjöldi í tengslum við alvarleika sjúkdómsins. Að auki var CD8 plús T frumufjöldi einnig aukinn. ATN er venjulega af völdum blóðþurrðar-endurflæðisskaða (IRI), nýrnatoxína eða blóðsýkingar. Hefð er fyrir því að IRI og eiturefni valda dauðhreinsuðum bólgum og meðfædd ónæmi, þar sem DCs og T-frumur skipta minna máli, var talið gegna ríkjandi hlutverki. Hins vegar hafa vaxandi vísbendingar frá dýrarannsóknum sýnt að bæði cDCl og CD8 plús T frumur eru mikilvægir leikmenn. Fyrri rannsóknir á IRI í dýrum og cisplatín eiturverkunum á nýru leiddu í ljós að heildarfjöldi DC og T frumna hækkaði(13-17). Fyrri rannsóknir okkar sýndu í Adriamycin nýrnakvilla, cDCl tölur jukust verulega (5). Í IRI sýnir undirmengi virkjaðra dendritfrumna aukna getu til að víxla mótefnavaka til CD8t T-frumna(18). Í Adriamycin nýrnakvilla, fundum við einnig að cDCls vöktu CD8 plús T frumu svörun sem leiddi til meiðsla (5). Skortur á fylgni milli cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)og CD8* T frumur í manna-ATN í mótsögn við niðurstöður í dýralíkönum geta endurspeglað mismunandi ónæmisfræðilegar skaðaleiðir í manna-ATN samanborið við IRI í músalíkönum þar sem cDCls gegna mikilvægu hlutverki í gegnum CD8* T-frumur. Að auki hefur verið sýnt fram á hjá nagdýrum að cDCl er safnað inn í vefinn með efnafræðilegu aðdráttarefni XCLl sem framleitt er af náttúrulegum drápsfrumum(19). Þess vegna gæti verið þess virði að kynna sér þetta nánarnýrusjúkdómur.

cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)Fjöldi í tengslum við ónæmismiðlaða millivefsvefjabólgu. Önnur marktæk niðurstaðan í þessari rannsókn er sú að cDCl tala tengist alvarleika millivefs bandvefs í tengslum við ónæmismiðlaðan sjúkdóm (IgA nýrnakvilla og nýrnabólga), en ekki í ónæmismiðluðum trefjasjúkdómi (sykursýkisnýrnakvilli), sýndi fyrri rannsóknin. aukinn fjöldi cDCls og cDC2s í millivefsvefjamyndun (9). Við sýndum í fyrsta skipti að þetta á aðeins við um ónæmismiðlaðan sjúkdóm og cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)Fjöldi jókst hlutfallslega meira en cDC2s. Að auki sýndum við einnig cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)fjöldi í tengslum við horfur og fjöldi CD8* T frumna jókst einnig marktækt í IgA nýrnakvilla. Þetta er stutt af dýrarannsóknum sem sýna DCs (Dendritic frumur)stuðla beint að bandvefsmyndun. Til dæmis, DC-afleidd amfíregulín stuðlaði að bandvefsmyndun (20). Það er líka mögulegt að cDCls hafi stuðlað að bandvefsmyndun í gegnum CD8 plús T frumur, sem vitað er að stuðla að bandvefsmyndun í öðrum líffærum (21-23). Þar sem millivefsvefjamyndun er tengd við framvindu langvarandinýrusjúkdómur, það kemur ekki á óvart að við fundum cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)tala til að vera gott forspár í IgA nýrnakvilla. Aðrar rannsóknir hafa sýnt CD8t T-frumur í tengslum við horfur á IgA nýrnakvilla (24), sem gæti verið afleiðing krosskynningar frá cDCls. Í lupus nýrnabólgu sýndum við fram á fylgni milli cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)fjölda og millivefs bandvefsmyndun auk fjölda CD8t T frumna. Fyrri rannsóknir hafa einnig sýnt aukningunýrucDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)fjöldi í nýrnabólgu (lupus nephritis)(25), sérstaklega flokki III og VI nýrnabólgu, með samsvarandi minnkun á blóðrásarfjölda þeirra (26). Við útvíkkuðum þessar niðurstöður með því að sýna að þær tengdust einnig langvinnum breytingum. Það er vel staðfest að millivefsbólga, sem samanstendur af T-frumum, B-frumum, dendritic frumum og átfrumum, hefur ríkjandi hlutverk í framgangi nýrnabólgu (27). af leiðum. Í fyrsta lagi gegnir virkjun interferóns lykilhlutverki í meingerð nýrnabólgu (28-30) og cDCls eru áberandi framleiðandi IFN-入. (31) Í öðru lagi, cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)getur stuðlað að framgangi nýrnabólgu í úlfa í gegnum CD8t T frumur(32-37) og uppgötvun okkar á fylgni milli cDCls og CD8 plús T styður enn frekar möguleg samskipti þeirra. Áður hefur verið sýnt fram á hlutverk CD8 plús T frumna í nýrnabólgu í úlfa. CD8 plús T frumur stjórna sjálfvirku ónæmi með losun frumudrepandi sameinda. CD8 plús T frumur í nýrnabólgu í rauðum úlfum reyndust hafa dregið úr frumudrepandi virkni, sem getur kallað fram sjálfsofnæmi(38). Að auki geta þessar frumur einnig myndað sjálfvirka úlfamótefnavaka (39). Það hafa verið ríkar vísbendingar um að CD8* T frumur í báðumnýru(32,33)og þvag(34-36) tengjast sjúkdómsvirkni og vefjafræðilegum skaða í nýrnabólgu. Auk þess var sýnt fram á að CD8* T-frumuþreyting spáði fyrir um hagstæðar horfur(37).

cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)Fjöldi í samhengi við fjölda hálfmána í Pauci-Immune GN. Í pauci-ónæmis GN fundum við cDCls samanlagðar í peri-glomerular og intra-glomerular svæði, og fjöldi þeirra í tengslum við fjölda hálfmána og CD8 plús T frumur. Fyrri rannsóknir sýndu að DCs (Dendritic frumur)eru sjaldan til staðar inni í glomerulus(3,4,9) eða aðeins í mjög litlu magni(40). Á hinn bóginn voru T-frumur áberandi í millivefs-, peri-glomerular- og intra-glomerular-svæðum({{6} }). Við komumst að því að bæði cDCls og CD8* T frumur eru áberandi á peri-glomerular og intra-glomerular svæðum þar sem margar þeirra eru sambyggðar. Að auki er cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)tala í fylgni við hálfmánann og CD8 plús T frumunúmer. Allar þessar niðurstöður benda til hlutverks fyrir cDCl í myndun hálfmánans í gegnum samskipti við CD8* T frumur. Sjúkdómsvaldandi hlutverk CD8t T frumna í pauci-ónæmis GN og hálfmánamyndun hefur þegar verið sýnt fram á í dýralíkönum (45,46). Í samræmi við niðurstöður okkar í mönnum, í GN, cDC1 dýra (Tegund 1 dendritic frumur)og CD8* T-frumur fundust sérstaklega á periglomerular svæðinu(47,48). Sýnt hefur verið fram á að Bowman's hylki veitir verndað ónæmisfræðilegt sess með því að koma í veg fyrir aðgang DCs og frumudrepandi CD8 plús T frumna að Bowman's space og þar með fræfrumum (45,47). Hins vegar, þegar hylki Bowmans var brotið, fengu þessar bólgufrumur aðgang og eyðilögðu fræfrumur sem leiddi til ört versnandi GN(47).

Ein takmörkun þessarar rannsóknar er að IF-litunartæknin leyfir aðeins að nota takmarkaðan fjölda merkja. Það væri gagnlegt að útvíkka niðurstöður okkar með því að nota tækni eins og frumuflæðismælingu, sem getur sameinað mörg merki til að greina svipgerð þessara DCs frekar. (Dendritic frumur)og viðeigandi cýtókín- og chemokine snið þeirra. Hins vegar munu staðsetningarupplýsingar glatast. Aðrar aðferðir eins og multiplex immunohistochemistry og Nanostring geta einnig komið til greina í framtíðarrannsóknum til að skoða þessar frumur frekar ínýrusjúkdómur. Að auki, þegar litað er á cDC2s með CD1c, HLA-DRB1 og CD1lc, getur verið lítið hlutfall af B frumum sem tjá þessi merki líka, sem hefur ekki verið útilokað.

Ályktanir

Jafnvel þó að cDC1 (Tegund 1 dendritic frumur)samanstendur af minniháttar hlutmengi DCs (Dendritic frumur)við homeostatic aðstæður sýnir þessi rannsókn marktæka fylgni milli þessa frumuþýðis og klínískra meinafræðilegra eiginleika hjá mönnumnýrusjúkdómur. Þetta endurspeglar líklegt mikilvægi þeirra í sjúkdómsferlum eins og ATN, hálfmánamyndun í fjölgun GN og millivefs bandvefsmyndun í ónæmismiðluðu GN. Að auki getur samstaðsetning þeirra og fylgni við CD8t T frumur gefið skýringu á verkunarmáta þeirra, sem staðfestir gögn úr dýralíkönum. Þessar niðurstöður veita hvata til að kanna ný lækningaleg markmið sem vinna með þessar frumur til að meðhöndlanýrusjúkdóma, eins og við höfum gert í dýrarannsóknum(6), og til að rannsaka notkun þeirra sem forspár. Frekari rannsóknir á bæði mönnum og dýrum eru nauðsynlegar til að kanna hlutverk cDC1s (Tegund 1 dendritic frumur), verkunarmáta þeirra og hvernig best er að miða við þá meðferðarlega.

HEIMILDIR

1. Pakalniskyte D, Schraml BU. Vefjasértækur fjölbreytileiki og virkni hefðbundinna tannfruma. Adv Immunol(2017)134:89-135.doi:10.1016/bs.ai.2017.01.003

2. Merad M, Sathe P, Helft J, Miller J, Mortha A. The Dendritic Cell Lineage: Ontogeny og virkni dendritic frumna og undirhópar þeirra í stöðugu ástandi og bólgu umhverfi. Annu Rev Immunol (2013)31:563-604.doi:10.1146/annual immunol-020711-074950

3. Segerer S, Heller F, Lindenmeyer MT, Schmid H, Cohen CD, Draganovici D, et al. Hólfssértæk tjáning á tannfrumumerkjum í glomerulonephritis manna.NýraInt (2008)74(1):37-46.doi:10.1038/ki.2008.99

4. Woltman AM, de Fiter JW, Zuidwijk K, Vlug AG, Bajema IM, van der Kooij SW, et al. Magngreining á dendritic frumuhluthópum í nýrnavef manna við eðlilegar og sjúklegar aðstæður.NýraInt (2007)71(10):1001-8. doi: 10.1038/sj.ki.5002187

5. Cao Q, Lu J, LiQ, Wang C Wang XM, Lee VW, o.fl. Cd103 plús dendritic frumur kalla fram Cd8 plús T frumu svörun til að flýta fyrirNýraMeiðslií Adriamycin nýrnakvilla. J Am Soc Nephrol (2016) 27(5):1344-60.doi: 10.1681/ASN.2015030229

6. Wang R, Chen T, Wang C, Zhang Z, Wang XM, Li Q, et al.Flt3 hömlun léttirLangvarandiNýraSjúkdómurmeð því að bæla CD103 plús dendritic cell-miðlaða T frumuvirkjun. Nephrol Dial Transplant(2019)34(11):1853-63. DOI: 10.1093/gfy385

7. Evers BD, Engel DR, Bohner AM, Tittel AP, Krause TA, Heuser C, o.fl. Cd103 plusNýraDendritic frumur vernda gegn hálfmáni GN með því að viðhalda Il-10-framleiða reglubundnar T frumur. J Am Soc Nephrol (2016)27(11):3368-82. DOI: 10.1681/ASN.2015080873

8. Kitching AR, Ooi JD. Renal dendritic frumur: Langi og hlykkjóttur vegurinn. J Am Soc Nephrol (2018)29(1):4-7.doi: 10.1681/ASN.2017101145

9. Kassianos AJ, Wang X, Sampangi S, Muczynski K, Healy H, Wilkinson R. Aukin tubulointerstitial recruitment of Human CD141(hi)CLEC9A( plús )og CD1c( plús )Myeloid dendritic Cell Subsets in Renal Fibrosis and BNýraB. Am J Physiol Renal Physiol (2013)305(10): F1391-401. doi:10.1152/adrenal.00318.2013

10. Guilliams M, Dutertre CA, Scott CL, McGovern N, Sichien D, Chakaro S, o.fl. Hávíddargreining án eftirlits stillir dendritic frumur á milli vefja og tegunda. Immunity (2016)45(3):669-84.doi: 10.1016/j.immuni.2016.08.015

11. Villani AC, Satija R, Reynolds G, Sarkizova S, Shekhar K, Fletcher J, o.fl. Einfrumu RNA-seq sýnir nýjar gerðir tannfrumna, einfruma og forfeðra manna í blóði. Science(2017)356(6335):4-6. DOI: 10.1126/science.aah4573

12. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Uppfærsla á Lupus Nephritis. Clin I Am Soc Nephrol (2017)12(5):825-35.doi: 10.2215/CJIN.05780616

Athugið:ofangreint er ekki fullur tilvísunarlisti