Æxlisíferð CD8 plús T frumu æxlishemjandi verkun og þreyta: sameindainnsýn Part 1

Ágrip

Ónæmi gestgjafa gegnir mikilvægu hlutverki í klínískri meðferð krabbameina. Þess vegna er hagkvæmt að velja meðferðir sem geta stuðlað að æxlisfrumudauða og samhliða aukið ónæmi hýsilsins. Hið kraftmikla æxlismíkróumhverfi (TME) ákvarðar hvort æxlishemjandi lyf muni kalla fram hagstæð eða vanvirðandi ónæmissvörun frá æxlisíferða eitilfrumum (TIL). CD8 plús T frumur eru ein helsta æxlisíferð ónæmisfrumna sem gefa æxlishemjandi svörun. Hér skoðum við áhrif ýmissa þátta í TME á þreytu og lifun CD8 plús T-frumna og mögulegar aðferðir til að endurheimta virkni CD8 plús T-frumna með ónæmismeðferð.

Sambandið milli þreytu frumna og ónæmis er mjög náið.

Frumur eru grunneiningarnar sem mynda líkama okkar og líflegt ástand þeirra er mikilvægt fyrir heilsu okkar. Hins vegar tæmast frumurnar okkar með tímanum. Þessi eyðing getur stafað af ýmsum þáttum eins og umhverfismengun, ójafnvægi í mataræði og streitu.

Þegar frumur tæmast verða þær veikburða og örmagna, sem veldur því að ónæmi okkar minnkar. Líkaminn okkar þarf frumur til að framleiða ónæmisfrumur til að berjast gegn vírusum og bakteríum sem ráðast inn í líkama okkar. Ef frumurnar okkar virka ekki sem best verður ónæmiskerfið okkar sífellt veikara og næmari fyrir sýkingum. Þetta mun gera okkur næmari fyrir ýmsum sjúkdómum, sem munu hafa áhrif á líf okkar og starf.

Hins vegar eru skref sem við getum tekið til að hægja á tæmingu frumna okkar. Til dæmis, viðhalda góðum matarvenjum og taka inn nóg af næringarefnum og vatni; æfa meira til að viðhalda líkamsrækt; draga úr streitu til að viðhalda heilbrigðu andlegu ástandi.

Að auki getum við líka valið að nota náttúruleg fæðubótarefni til að hjálpa frumunum okkar að halda lífi. Til dæmis lýsi, D-vítamín og E-vítamín o.fl.

Í einu orði sagt, ef við getum gripið til árangursríkra ráðstafana til að viðhalda orku frumna, þá verður friðhelgi okkar sterkara og betur í stakk búið til að standast innrás ýmissa vírusa og baktería, til að viðhalda heilsu okkar og hamingju. Það má sjá að við þurfum að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt friðhelgi okkar verulega. Fjölsykrurnar í kjötinu geta stjórnað ónæmissvörun ónæmiskerfis mannsins, bætt streitugetu ónæmisfrumna og aukið ónæmi ónæmisfrumna. Bakteríudrepandi áhrif.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

Kynning:

Krabbameinsmeðferðir hafa áhrif á mýkt æxlismíkróumhverfis (TME) og breyta CD8 plús T frumu-miðluðum æxlissvörun. Þess vegna er skilningur á TME mýkt og áhrifum þess á ónæmiskerfið afgerandi til að hanna árangursríka krabbameinsmeðferð.

Leitarorð

æxlisíferð eitilfrumur; CD8 plús T fruma; örumhverfi æxla; ónæmismeðferð; krabbameinslyf.

Kynning

Réttur skilningur á ónæmi hýsils og hlutverki þess í krabbameini skiptir sköpum fyrir árangursríka krabbameinsmeðferð. Með hliðsjón af gífurlegu mikilvægi ónæmiskerfisins í krabbameinsmeðferð, hafa nokkur ónæmisbælandi lyf og ónæmislyf verið notuð til að meðhöndla ýmsa illkynja sjúkdóma. Dæmigert dæmi um ónæmisbælandi efni eru frumufrumur, þar á meðal interferón (IFN), interleukin-2 (IL-2), IL-11, kyrninga-átfrumu nýlenduörvandi þáttur (GM-CSF), og rauðkornavaka [1]. Klassískt dæmi um ónæmisbælandi lyf í klínískri notkun er thalidomide, lenalidomide og pomalidomid [2].

Þessi þrjú lyf örva frumulosun IL-2 [2]. Svipað og ónæmisstýrandi lyf, hefur bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) samþykkt ónæmiseftirlitshemla sem geta miðað T-frumuhamlandi sameindir, þar á meðal frumudrepandi T eitilfrumutengd mótefnavaka 4 (CTLA-4), forritað frumudauðaprótein. (PD-1), og forritaður dauðabindill 1 (PD-L1).

Þessi ónæmislyf hafa sannað virkni við að auka T-frumumiðlaða æxlisáhrif á ýmsum illkynja sjúkdómum, þar á meðal sortuæxlum, lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC) og öðrum krabbameinum [3]. CTLA-4 og PD-1 stjórna bæði útlægum og æxlisíferð T-frumum. Í útlæga ónæmiskerfinu stjórnar CTLA-4 fjölgun T-frumna í eitlum meðan á fyrstu ónæmissvörun stendur. Hins vegar virkar PD-1 á síðari stigum ónæmissvörunar og hindrar starfsemi T-frumna [4]. CTLA-4 er aðallega tjáð á stjórnandi T frumum (Tregs); innan æxlanna er PD-1 hins vegar fyrst og fremst tjáð á útkeyrðum T-frumum [3]. Nokkur æxli tjá PD-L1 og hafa samskipti við T frumur sem tjá PD-1; þessi víxlverkun stuðlar að skertri virkni T-frumuáhrifa [5].

Æxlisfrumur eru hlynntar því að búa til frummyndandi staðbundið umhverfi, einnig þekkt sem TME. TME nær yfir eitla og æðar, utanfrumu fylki (ECM), stromal frumur (td trefjafrumur), eitilfrumur, daufkyrninga, náttúrulega drápsfrumur (NK) frumur, NK-T frumur, æxlistengda átfrumur (TAM), RNA, seytta prótein. , og lítil frumulíffæri [6]. Byggt á nærveru ónæmisfrumna eru TME flokkaðar sem bólgur, ónæmisfræðilega fáfróðar eða ónæmis eyðimerkur [7]. Byggt á nærveru og fjarveru T-frumuíferða, má skipta bólgu-TME í T-frumu-bólginn á móti T-frumu-bólginn TME. T-frumubólga TME inniheldur T-frumur og undirmengi þeirra og efnafræði [8].

Það inniheldur einnig átfrumur, B frumur og plasmafrumur, en TME sem ekki er T-frumubólginn samanstendur aðallega af átfrumum [9]. Aftur á móti skortir ónæmisfræðilega fáfróða TME virkjunarmerki á T-frumum. Ónæmisfræðileg fáfræði gefur til kynna ástand þar sem aðlagandi ónæmiskerfishlutar geta ekki greint eða brugðist við sýkla eða æxlismótefnavaka [10]. Ónæmis-eyðimörkin TME er ónæmisvanrækt svæði í æxlinu sem skortir virkar T-frumur [11].

Endurforritun TME íbúa hefur bein eða óbein áhrif á ónæmis- og stromal frumur, sem stjórnar þar af leiðandi vöxt og lifun krabbameinsfrumna [12]. TME getur talist bardagasvæði þar sem hýsilónæmisfrumur og ónæmisfrumur hafa samskipti við æxlisfrumur og nokkrir leysanlegir miðlarar, þar á meðal ILs, losna. Mýki æxlisfrumna framkallar skautun á TME annað hvort í ónæmisbælandi eða bólgustefnu. Ónæmisbælandi landslag TME dregur úr æxlisónæmi hýsilsins, sem leiðir til æxlisframvindu og krabbameinsfrumnavaxtar [13]. Mikilvægi TME er dæmigert í taugafrumukrabbameini, sem hefur fyrst og fremst áhrif á börn.

Þrátt fyrir að MYCN krabbameinsgenið sé stökkbreytt hjá mörgum sjúklingum tekst MYCN-miðuð meðferð ekki að hafa áhrif á taugafrumuæxli. Hins vegar er MYCN stökkbreyting ekki eingöngu ábyrg fyrir illkynja taugablöðruæxlum; TME stuðlar einnig verulega að æxlismyndun taugablöðruæxla og því ætti að íhuga aðferðir til að miða við bæði æxlisfrumur og TME [14,15]. Líkt og MYCN er c-MYC annað frumkrabbameinsgen með mikilvægu hlutverki við að stjórna ónæmissvöruninni í TME [16]. c-MYC hindrar ónæmismeðferð með krabbameini og því geta Myc hemill, MYCi361, og endurbætt hliðstæða hans, MYCi975, gert æxli næm fyrir and-PD1 ónæmismeðferð [17]. Öfugt við c-MYC er tap á fosfatasa og tensín homolog (PTEN) í æxlinu tengt ónæmisbælandi TME [18]. Líkt og tap á PTEN, hefur einnig verið greint frá tapi á lifrarkínasa B1 (LKB1), sem er serín/þreónín kínasa, sem stjórnar TME og veldur truflun á frumu- og kemokínseytingu, þar með talið CCL2, og aukinni nýliðun frummyndandi átfrumna [19 ].

Ónæmismeðferðaraðferðin til að framkalla æxlisfrumudauða með T-frumum sem síast inn í æxli, sem miðar að sértækum mótefnavökum sem eru tjáðir á æxlisfrumum, er vaxandi svæði til að meðhöndla mismunandi illkynja sjúkdóma. Nýlegar rannsóknir sýndu að þreyta og virkniskerðing T-frumna í TME eru einkenni margra krabbameina. Þess vegna mun ítarlegur skilningur á innri eiginleikum T-frumna, svo sem lifun þeirra og áhrifavirkni, vera grundvallaratriði til að endurheimta æxlisónæmissvörun [20]. Tilvist ónæmisfrumna, sérstaklega T-frumna innan TME, ákvarðar hvort æxlið er heitt (T-frumubólga) eða kalt (T-fruma óbólgin) [8].

Heitt æxli tjá efnafræði, T frumumerki og IFN I einkenni sem stjórna heildarónæmi æxla [8]. Mikilvægi TIL í æxlisónæmi er sýnt með sortuæxli með meinvörpum, þar sem íferð T-frumu er talin forspár lífmerki sem svar við meðferð. Hins vegar sýndi greining á CD8 auk T frumufjölda milli æxla misleitni fyrir samstillt og metachronous meinvörp. Í samstilltum æxlum var CD8 plús T frumuþéttleiki sambærilegur; hins vegar, í metachronous æxlum, CD8 plús T frumuþéttleiki var breytilegur [21]. Þessar athuganir benda til þess að misleitni í CD8 plús T-frumuíferð inn í æxli stýri mismunaónæmi.

Æxlisónæmi er fjölþrepa ferli. Á upphafsstigi tjá æxlisfrumur með krabbameinsvaldandi stökkbreytingu tiltekna mótefnavaka sem aðgreina krabbameinsfrumur frá heilbrigðum frumum og hjálpa ónæmisfrumum (þ.e. mótefnavaka-kynna frumum; APC) að þekkja tiltekna æxlismótefnavaka. APCs sýna æxlismótefnavaka fyrir T-frumum í eitlum og þessi víxlverkun milli APCs og T-frumna leiðir til frumunar og virkjunar T-frumna. Virkjuðar T frumurnar flytjast og síast inn í æxlið í gegnum blóðrásina. T-frumur sem síast inn í æxli þekkja sérstaka mótefnavaka á krabbameinsfrumum og eyða þeim að lokum. Deyjandi æxlisfrumurnar losa enn frekar mótefnavaka(r), sem tryggir ónæmishring æxlis [22].

Nokkrir þættir, þar á meðal cýtókín, kínasar og frumuumbrotsefni, stjórna lifun og áhrifavirkni T-frumna sem síast inn í æxli. Í þessari umfjöllun ræðum við ýmsa TME-afleidda þætti sem hafa áhrif á truflun á CD8 auk T-frumna sem síast æxli og íhugum mismunandi aðferðir sem geta hjálpað til við að endurheimta virkni þeirra og lifun til að auka enn frekar virkni ónæmismeðferðar.

Íferð CD8 plús T frumna í föstum æxlum

Krosstal milli útlæga ónæmiskerfisins og TME skiptir sköpum fyrir æxlissvörun CD8 plús T frumna. Þess vegna er réttur skilningur á útlægum T-frumum og æxlisíferðarfrumum mikilvægur frá lækningalegu sjónarhorni. Kveiking, stækkun og flæði T-frumna sem eru sértækar fyrir æxlismótefnavaka eiga sér stað í staðbundnu útlæga eitillíffæri, sérstaklega í æxlistæmandi eitlum (dLN). T-frumur sem búa í dLN eru virkjaðar af leysanlegum mótefnavaka æxlisins, æxlisbrotum og apoptótískum æxlisfrumum.

Dendritic frumur (DCs) geta einnig borið æxlismótefnavaka peptíð frá æxlinu til dLN [23]. Á seinni stigum krabbameins missa CD8 plús T frumur í eitillíffærum æxlisberandi músa og sjúklinga áhrifavirkni sína, sem dregur að lokum úr æxlishemjandi svörun [24]. TIL eru einn af óaðskiljanlegum og nauðsynlegum þáttum TME. Einkjarna ónæmisfrumur sem síast inn í æxli eru umtalsvert brot af TIL og þjóna sem forspárvísir um verkun lyfja í nokkrum krabbameinum. TILs gegna mikilvægu hlutverki við að búa til annað hvort æxliseyðandi TME, sem hefur áhrif á æxlisframvindu og meðferðarþol [25]. T eitilfrumur eru mikilvægir þættir TIL, þar af CD4 plús, CD8 plús og Tregs sjást oft í ýmsum krabbameinum. CD8 plús T frumur gegna mikilvægu hlutverki í ónæmissvörun hýsils í tengslum við CD4 plús T frumur. CD8 plús T frumur losa gransím B, perforín og IFN- og virka sem frumudrepandi frumur sem drepa að lokum krabbameinsfrumur. Greining á gagnasettum Cancer Genome Atlas (TCGA) með Oncomine Platform (Thermo Fisher, Ann Arbor, MI, Bandaríkjunum) fyrir tjáningu CD8 gena í illkynja sjúkdómum eins og æxlum í heila, brjóstum, ristli (CRC) og eggjastokkum, bentu til þess að tjáning CD8 gena er niðurstýrt í heila, CRC og krabbameini í eggjastokkum, en óbreytt í brjóstakrabbameini (Mynd 1a–d).

Hins vegar bentu greiningar á sortuæxlum og lungnakrabbameinum með því að nota TCGA gagnasett ekki til mikils munar á CD8A afritafjölda milli eðlilegra og illkynja vefja (mynd 1e,f). TCGA gagnasettin gefa til kynna misleitni CD8 genatjáningar í mismunandi illkynja sjúkdómum. Æxlis- búsettar CD8 plús T frumur (TIL) eru aðallega T-minnisfrumur og eru því kallaðar T-frumur sem búa í vefjum (TRM). TRM frumur einkennast af mikilli tjáningu á yfirborðsmerkjum CD103 og/eða CD49a integrínum og T frumuvirkjunarmerki, CD69 [26]. Virkjun mótefnavakasértæks CD8 plús T-frumuvirkjunar, stækkunar og flutnings inn í æxlið er sýnd á mynd 2.
Fyrir utan TRM T frumur eru nokkrar aðrar svipgerðir af CD8 plús T frumum í TME. Athyglisvert er að stofnlík CD8 plús T frumu svipgerð er talin vera mikilvæg fyrir æxlissvörun [6]. Stöngullíkar CD8 plús T frumur sérhæfast í frumudrepandi CD8 plús T frumur með áhrifavaldandi áhrifum og staðsetja sig í æxlissvæðinu, þar sem APC íbúafjöldinn er mikill [6]. Hins vegar eru sumir illkynja sjúkdómar þar sem APC innan æxla eru í lágmarki og samsvara minni CD8 plús T frumuíferð, sem leiðir til ónæmisflótta með æxlum. Ef ekki eru til viðunandi APC er virkjun CD8 plús T frumna verulega í hættu.

Athyglisvert er að CD8 plús T frumur sem síast inn í æxli geta einnig þjónað sem virkjun viðstaddra þar sem T frumur sem virkjaðar eru fyrir ákveðna mótefnavaka geta einnig brugðist við óskyldum mótefnavaka(m) [27]. Til dæmis, í CRC og lungnakrabbameini, sýna æxlisíferð CD8 plús T frumur hvarfgirni við æxlismótefnavaka sem og óskylda mótefnavaka, eins og Epstein-Barr veiru (EBV), cýtómegalóveiru manna (HCMV) eða inflúensuveiru [28]. Tilvist CD8 plús T-frumna í æxli gæti komið í veg fyrir að ónæmiskerfið sleppi út. Hið síðarnefnda er fyrirbæri í frumum sem leiðir til vaxtar og lifun æxlisfrumna og bregðast ekki við æxlissvörunum sem CD8 plús T frumur kalla fram. Minnkandi íferð CD8 plús T frumna er einnig stjórnað af ónæmisbælandi aðferðum, miðlað með indólamíni-2, 3-díoxýgenasa (IDO), PD-L1/B7-H1 og FoxP3 plús Tregs [29]. Krabbameinsgeislameðferð hefur einnig áhrif á æxlisíferð CD8 plús T-frumna.

Geislameðferð veldur æðaskemmdum í TME, sem gerir kleift að síast inn í TAM, mergfrumubælingafrumur (MDSC) og Tregs sem að lokum draga úr CD8 plús T frumuíferð inn í æxlið, sem veldur ónæmisbælingu [30]. CD8 plús T-frumur sem síast inn í æxli eru forspár og forspár mikilvægar í brjóstakrabbameini [31]. Forspárgildi TILs á sérstaklega við í þrefalt neikvætt brjóstakrabbamein (TNBC) og brjóstakrabbamein í húðþekju 2 (HER2 plús ) brjóstakrabbameini [32]. TNBC eru brjóstakrabbamein sem eru ríkjandi af eitilfrumum, sem sýna þyrpingar af eitilfrumuíferðum [33]. Athyglisvert er að íferð T-frumna í TNBC æxli tengist heildarlifun [34]. Hins vegar, í HER2 plús brjóstakrabbameini, er eitilfrumuíferð ekki beint í tengslum við lifun [35]. Svipað og TNBCs, hafa aukin TILs og minnkuð tregs fylgni við bætta lifun hjá sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum [36]. Ólíkt TNBC skortir kirtilkrabbamein í brisi (PDAC) skilgreinda æxlisíferð CD8 plús T frumna; hins vegar er PDAC TME flóð af bólgufrumum. Í PDAC flýtir tilvist bólguíferða í TME æxlisvexti og meinvörpum og bælir áhrifavirkni frumudrepandi CD8 plús T-frumna [37]. \

Þessi dæmi benda sameiginlega til þess að CD8 plús T frumur sem síast æxli gegna mikilvægu hlutverki í aðhvarf æxlis og heildarlifunar. Hins vegar er ólík íferð CD8 plús T frumna í æxli enn óljós í mismunandi æxlum. Þessari dreifingu gæti verið stjórnað af nokkrum þáttum, þar á meðal frumuefnaumhverfi í TME, stöðu próteinkínasa og breytingu á efnaskiptaástandi.

Cytókín og hlutverk þeirra í CD8 plús T frumu íferð inn í æxli

Cýtókín eru hópur lítilla seytingarpróteina sem framleidd eru af ýmsum gerðum frumna, þar á meðal ónæmis- og æxlisfrumum. Cýtókín eru afgerandi eftirlitsaðilar fyrir mýkt TME og gegna mikilvægu hlutverki í CD8 plús T frumuíferð og áhrifavirkni (tafla 1). IL-2 stjórnar virkjun og fjölgun CD8 plús T-frumna og framkallar CD8 plús T-frumumiðlaða æxlissvörun [38].

Það hefur einnig samvirkni við IL-12 og IFN- í aukinni frumudrepandi virkni CD8 plús T-frumna sem síast æxli [39]. Öfugt við þessi cýtókín, bæla nokkur önnur cýtókín, þar á meðal IL-10 og IL-35, æxlishemjandi starfsemi CD8 plús T-frumna sem síast æxli inn [40]. IL-10 er ónæmisbælandi cýtókín sem hefur áhrif á endurvirkjun CD8 plús T-frumuæxla aðallega með því að milda IFN-framleiðslu [41]. IL-10 og IL-35 eru losuð af Tregs og stýra sam-hamlandi próteinum, svo sem PD-1, PD-L1 og CTLA-4 tjáningu á æxlisíferð CD8 plús T frumur. T-frumu-sam-hamlandi sameindir stuðla að truflun í virkjun T-frumna, stækkun, áhrifavirkni og lifun. Samsett net IL-10 og IL-35 samhindrarpróteina bælir áhrifavirkni og framkallar þreytu í CD8 plús T frumum sem síast æxli [40]. Auk þess að losa IL-10 og IL-35, hefur Tregs einnig samskipti við CD11c plús DC og dregur úr virkjun og stækkun CD8 plús T frumna í æxlinu. Nýlegar rannsóknir sýndu að eyðing Tregs í PDAC eykur íferð IFN- - sem framleiðir frumudrepandi CD8 plús T frumur inn í æxlið [42]. Annað ómissandi cýtókín, umbreytandi vaxtarþáttur-beta (TGF-), hefur einnig hlutverk í æxlisvexti/lifun og ónæmi hýsils. TGF- örvar ónæmisbælingu í hýsilnum og hjálpar æxlinu að flýja frá ónæmiskerfinu [43]. Þannig hefur verið greint frá því að TGF-deyfing stuðlar að CD8 plús T frumu-miðluðum æxlissvörun [43].

Á sama hátt sýndi rannsókn í múslíkani af PDAC að ættleiðingarflutningur á TGF-ónæmum CD8 plús T-frumum olli æxlishvarfi [44]. IL-4 og IL-12 hafa á sama hátt áhrif á CD8 plús T frumu verkunarvirkni með því að hafa áhrif á stækkun CD8 plús Tregs með Foxp3−IL-10 plús svipgerð [45]. Talið er að æxlisdrep alfa (TNF-) sem losað er af krabbameini og stromal frumum framkalli frumufrumur í CD8 plús T frumum sem síast æxli [46].

Samhliða ónæmisbælandi cýtókínum, í TME, eru bólgueyðandi cýtókín til staðar sem hjálpa til við að endurheimta frumudrepandi CD8 plús T frumuvirkni. Pleiotropic cýtókínið, IL-15, er seytt af ýmsum ónæmis- og ónæmisfrumugerðum og tengist bólgu og varnarónæmi [47]. IL-15 framkallar NK, NK-T og frumudrepandi CD8 plús T frumur og er talinn hugsanlegur kandídat fyrir krabbameinsónæmismeðferð [48]. Sýnt hefur verið fram á hlutverk IL-15 við að ýta undir æxlissvörun í krabbameini í eggjastokkum. Æxlismótefnavaka hlaðinn á cýtókínþroskaða DCs úr mönnum, ásamt blöndu af IL-15 og p38 hemli, olli CD4 plús Th17-miðluðum svörum og CD8 plús T frumu frumueitrun [49].

Th17 hjálparfrumur eru undirmengi CD4 plús T frumna sem gefa frá sér bólgueyðandi frumu, IL-17, sem einnig eykur ónæmi gegn æxlum. Í líkani af krabbameini í eggjastokkum olli IL-17 í TME ónæmissvörun gegn æxli [49]. IL-18, einnig þekktur sem IFN- -örvandi þáttur (IGIF), er frumueyðandi frumu og stuðlar að virkjun T-frumna [50]. Í samruna og manngerðum æxlislíkönum olli blokkun á ectoenzyme CD39 losun virks IL-18 og olli stækkun á æxlisíferð CD8 plús áhrifa T-frumum [51]. Þess vegna er vaxandi áhugi á því að greina cýtókín í TME til að skilja hlutverk þeirra við að stjórna æxlisíferð CD8 plús T frumum og það gæti verið notað til að breyta TME gangverki til að endurheimta æxlishemjandi verkun CD8 plús T frumna.

Lítil sameindaþyngd cýtókín, einnig þekkt sem chemokines, hafa stjórnunarhlutverk í flutningi T-frumna. Flutningur T-frumna áhrifavalda er mikilvægt skref sem þarf fyrir æxlissvörun. Chemokines stjórna íferð T-frumna í TME. Tilkynnt hefur verið um tengsl milli T-frumuíferðar og chemokine viðtaka CXCR3 og bindla CXCL9, CXCL10 og CXCL11 við að ráða CD8 plús T frumur, Th1 frumur og NK frumur í æxlum [52]. Kemókín tjáð í sortuæxlum eru CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CXCL9, CXCL10, CXCL11 og CXCL13 og tengjast íferð eitilfrumna [53]. Athyglisvert er að CD8 umritatjáning er nátengd hærri tjáningu CCL2, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13 og XCL2 í eitilfrumum sem síast inn sortuæxli [53].

Með hliðsjón af mikilvægu hlutverki cýtókína/kemókína við að stjórna æxlissvörun CD8 plús T-frumna, hefur cýtókín-undirstaða meðferð verið notuð við ýmsum krabbameinum. Ein af fyrstu frumueyðandi meðferðum við krabbameini var IL-2-meðferð. Altæk IL-2 meðferð hefur verið notuð til að framkalla ónæmissvörun gegn krabbameini við sortuæxli með meinvörpum og nýrnakrabbameini; hins vegar er almenn IL-2 (þ.e. aldesleukin) meðferð tengd eiturverkunum [54]. Hins vegar sýndi lágskammta IL-2-afleiðan PEGylated IL-2 (þ.e. NKTR-214) lofandi æxlishemjandi verkun með ásættanlegum eiturverkunum [54]. Þessar nýjar niðurstöður gefa til kynna efnilega lækningalega framtíð fyrir cýtókín-undirstaða krabbameinsmeðferð til að bæta T-frumumiðlaða æxlisáhrif.

Ónæmislyf til að styrkja æxlisíferð CD8 plús T frumur

Mikilvægar rannsóknir hafa beinst að því að finna ónæmismeðferðaraðferðir til að auka og endurheimta virkni CD8 plús T-frumna sem síast æxli í krabbameinsmeðferð. Truflun á CD8 plús T frumum er tiltölulega algeng í föstum æxlum og því hefur verið stungið upp á nokkrum aðferðum til að auka CD8 plús T frumu íferð og endurheimta virkni þess. Sumar af þeim aðferðum sem prófaðar hafa verið eru lækningaleg notkun eftirlitshemla (CPI) mótefna, samörvandi T-frumusameinda, örvandi mótefna, kímerískra mótefnavakaviðtaka (CAR)-T-frumna, TCR-umbreyttra T-frumna og TIL-undirstaða krabbameinsmeðferð ( mynd 3).

Að miða á T-frumu sam-hemlunarásinn fyrir krabbameinsmeðferð

Tilkynnt er að tjáning T-frumuhamlandi sameinda (PD1, PD-L1 og CTLA-4) dragi úr virkjun, virkni og lifun T-frumna. Mikilvægt er að blokkun þessara samhindrande sameinda endurforritar starfsemi T-frumna í nokkrum krabbameinum [55]. Hins vegar hefur slík blokkun sýnt takmarkaðan ávinning gegn ákveðnum tegundum blóðfræðilegra og fastra krabbameina.

T-frumuhamlandi sameindirnar, CTLA-4 og PD1, eru mikilvægar eftirlitsstofnanir á miðlægu og útlægu þoli. Forverar T-frumna eiga uppruna sinn í beinmerg og þróast í hóstarkirtli, þar sem óþroskaðar T-frumur fjölga sér og mynda fjölda TCRs vegna endursamsetningar TCR genahluta [56]. T-frumum sem geta tengst sjálfsmótefnavökum er eytt til að koma í veg fyrir sjálfvirka viðbrögð með ferli sem kallast „miðlægt þol“. Þó að þetta sé gagnlegt til að koma í veg fyrir sjálfsofnæmisviðbrögð hentar það ekki krabbameinssvöruninni [57]. CTLA-4 tekur verulega þátt í miðlægu þoli og, meðan á þróun T-frumna stendur, stjórnar CTLA-4 áhrifa- og stjórnunar-T-frumum [58]. Einn af þeim aðferðum sem CTLA-4 stjórnar T-frumuþoli er með því að hækka T-frumuvirkjunarþröskuldinn. Lágmarks ónæmissvörun sem stafar af auknum virkjunarþröskuldi T-frumna gegn sjálfpeptíð(um) er hagstæð fyrir ónæmi hýsils [58]. Hins vegar er CTLA-4 virkni mikilvæg fyrir T-frumujafnvægi og því er ákjósanleg tjáning CTLA-4 mikilvæg fyrir fullnægjandi meðferðarárangur. Erfðafræðilegt tap á CTLA-4 veldur stjórnlausri útbreiðslu T-frumna, sem leiðir til heilsufarslegra fylgikvilla og jafnvel dauða [59].

Annar T-frumusamhliða hemlunarás, PD1/PD-L1, tengist einnig stjórnun miðlægs þols. Þessi ás stjórnar umskiptum thymocytes frá thymic double negative (DN) yfir í tvöfalt jákvæða fasa (CD4 plús CD8 plús) T-frumna. Þessi umskipti eru ýtt undir tap á PD-1, sem bendir til þess að PD-1 eigi þátt í stjórnun á T-frumuskránni [60]. Naívar T-frumur sem losnar frá hóstarkirtli til útlægra, milta og eitillíffæra hafa samskipti við APC og sýna framandi mótefnavaka peptíð eða æxlismótefnavaka. Stundum bregðast barnalegar T frumur gegn sjálfpeptíðum vegna þess að sumar TCR þekkja sjálfspróteinið [61]. Til að koma í veg fyrir slíka sjálfvirka T-frumuvirkni hindra nokkrar sam-hamlandi sameindir virkjun T-frumna, þekkt sem útlægt þol [62]. Þessar sam-hamlandi sameindir, þar á meðal CTLA-4 og PD-1, stjórna virkjun T-frumna á mismunandi stigum. CTLA-4 og PD-1 stýra CD4 plús og CD8 plús T frumu svipgerðum á mismunandi hátt [59]. CTLA-4 stjórnar virkjun T-frumna á fyrstu stigum í eitilvef, en PD-1 stjórnar virkjun T-frumna á seinvirkum stigum í útlægum vefjum [63].

Greint er frá því að einn af leiðum útlægs ónæmisþols sé í gegnum víxlverkun milli PD-L1 á APC og PD -1 á T frumum sem draga úr T frumu ónæmissvörun gegn sjálfsmótefnavaka (um) [64]. Aðrir útlægir þolmyndir eru meðal annars þreyta T-frumna og aukning á Treg-frumuþýði [65]. Meðferð með and-CTLA-4 mótefni í æxlislíkani sýndi virkjun á T-frumuvirkni áhrifavalda, stuðlaði að Treg-eyðingu og jók æxlisónæmissvörun og æxlishvarf [66,67]. Þrátt fyrir að CTLA-4 tæmi Tregs í TME, er andstæðingur-CTLA-4 ekki tengt við Treg-eyðingu í jaðarkerfinu. Eyðing á útlægum Tregs tengist einnig nærveru Fc viðtaka í hýsilfrumum. Þess vegna er virkni and-CTLA-4 mótefnabundinnar ónæmismeðferðar í bólguæxlum hugsanlega háð bindingu Fc gamma viðtaka (Fc R) [68]. Með hliðsjón af mismunastjórnunarhlutverki PD-1 og CTLA-4 í ónæmisþoli, er lagt til að sameinuð blokkun þeirra veiti marktækt æxlissvörun með því að auka hlutfall verkunar: bæla ónæmisfrumna [69].

Blokkun PD-1/PD-L1 T-frumusamhliða hamlandi áss hefur verið miðuð við að auka CD8 plús T-frumuíferð inn í æxli og endurheimta æxlisónæmissvörun [70]. PD-1 hefur mismunandi áhrif á CD8 plús T frumuáhrifavirkni í mismunandi krabbameinsgerðum [71–74]. Til dæmis, í ákveðnum undirtegundum brjóstakrabbameins, óháð PD-1 tjáningu á CD8 plús T-frumum, er áhrifavirknin óbreytt [74]. Aftur á móti, í sortuæxlum, dregur nærvera PD-1 á CD8 plús T frumum úr áhrifavirkni T frumu [75,76]. Að sama skapi stuðlar blokkun annarrar T-frumuhamlandi sameindar, CTLA-4, á áhrifaríkan hátt á æxlishvarf með því að endurheimta frumudrepandi virkni CD8 plús T-frumna sem síast æxli í mörgum krabbameinum [77,78]. Í CT26 ristilkrabbameini og ID8-VEGF eggjastokkakrabbameins dýralíkönum sýndi PD-1 stjórnunarhlutverk í Foxp3 plús Treg og CD8 plús T frumustarfsemi, en aukin CTLA-4 tjáning tengdist truflun á CD8 plús T áhrifafrumum. Truflun á starfsemi CD8 plús T-frumna, sérstaklega fjölgun þeirra og eiginleiki til að losa frumufrumur, var verulega hamlað í PD-1 plús CTLA-4 plús CD8 plús T-frumum samanborið við annað hvort PD-1 plús CD8 plús eða CTLA4 plús CD8 plús T frumur.

Þessar niðurstöður benda til þess að samsett oftjáning á PD-1 og CTLA-4 á CD8 plús T frumum hafi skaðleg áhrif á CD8 plús T frumumiðlaða ónæmissvörun gegn æxli meðan á krabbameinsmeðferð stendur [78]. Meðlimir hins meðfædda ónæmiskerfis, DCs og NK frumur, og meðlimir aðlagandi ónæmiskerfisins, T hjálparfrumur (CD4 plús T frumur undirmengi), auðvelda frumun CD8 plús T frumna fyrir æxlismótefnavaka. PD-1 og CTLA-4 takmarka CD8 plús T frumu frumun og auka þannig útkeyrslu á æxlisíferð CD8 plús T frumum [79]. Að auki geta PD-1 og CTLA-4 víxlað við önnur prótein til að gera CD8 plús T frumur óvirkar. Æðaþelsvaxtarþáttur (VEGF) og semafórínviðtakar, neuropilin-1 (Nrp-1), eru oftjáðir á CD8 plús T frumum sem síast æxli og ásamt PD-1 eða CTLA{{ 22}}, hafa slæm áhrif á starfsemi T-frumna [80]. Í lungnakrabbameini í mönnum er Nrp-1 til staðar á CD8 plús PD-1 plús frumum (þ.e. Nrp1 plús PD-1 plús CD8 plús T frumum) og hefur samskipti við semafórín 3A á æxlisfrumum. Samspil Nrp-1 við semafórín 3A leiddi til deyfingar á CD8 plús T frumuflutningi og frumueiturhrifum. Í B16F10 sortuæxlum líkaninu eru CD8 plús T frumur, sem tjá Nrp1 og PD-1 (þ.e. Nrp1 plús PD-1 plús CD8 plús ) til staðar í æxlinu og sýna útblásna ástand, eins og sést af hækkun tjáning LAG-3, Tim-3 og CTLA-4 [80].

Íferð CD8 plús T-frumna inn í æxli er einnig stjórnað af WNT/-catenin-boðum. Í sortuæxlum með meinvörpum í mönnum tengist uppstjórnun á innri WNT/-catenin boðskap skorti á T-frumu genamerki [81]. Að sama skapi, í líkaninu með sortuæxli í sjálfkynja mús, olli aukin æxliseinstæð WNT/-catenin boð tæmingu T-frumna og mótstöðu gegn and-PD-1 eða and-CTLA-4 meðferð [81].

Blokkun PD-1 hefur sýnt takmarkaða virkni á heilsugæslustöðinni fyrir sumar krabbameinsgerðir. Þess vegna mun fullur skilningur á sameindaháttum sem miðlað er af stöðvunarhemlum gera kleift að þróa nýjar aðferðir til að endurheimta virkni CD8 plús T-frumna. Þannig hafa önnur lyfjafræðileg lyf verið notuð til að auka virkni eftirlitsstöðvahemla. Til dæmis sýndi PD-1 blokkun ein sér í CT26 ristilkrabbameini, TSA kirtilkrabbameini í brjóstakrabbameini og MCA38 ristilkrabbameins múslíkönum ekki marktækan lækningalegan ávinning. Hins vegar sýndi samsett meðferð á PD-1 og inndælingu í æxli á mjög interferometric toll-like viðtaka 9 (TLR9) örva, SD101, mælanleg æxlissvörun með CD8 plús T frumum í æxli [82]. Í múslíkani með briskrabbameini hindraði TGF- í TME virkni samsettrar meðferðar á gemcitabini og and-PD-1. Hins vegar jók þessi samsetta meðferð frumudrepandi CD8 plús T frumur í æxli og minnkaði æxlisbyrði þegar TGF- var lokað [83]. Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA) hefur samþykkt hamlandi mótefni gegn CTLA-4 (þ.e. Ipilimumab), PD1 (þ.e. nivolumab, pembrolizumab og cemiplimab) og PD-L1 (þ.e. atezolizumab, nivolumab og durvalumab). Tafla 2 gefur dæmi um klínískar rannsóknir á föstum æxlum, sem miða að T-frumum sem hindra samhliða eða samörvandi prótein.

T-frumur þreyta er truflun eða líkamlegt brotthvarf T-frumna sem svar við tilteknum mótefnavaka (um) við langvarandi sjúkdóma, þar með talið veirusýkingu og krabbamein [84]. T-frumur sem verða fyrir þreytu missa útbreiðslugetu sína og áhrifavirkni og minnisminni þeirra er í hættu [85]. Týndar T-frumur einkennast af aukinni tjáningu samhamlandi viðtaka, þar á meðal PD-1, CTLA-4, eitilfrumuvirkjunargeni-3 (LAG3; CD223), T-frumu immúnóglóbúlíni og múcin léni{ {8}} (TIM-3), CD39, CD96, CD160, T frumu ónæmisviðtaka með Ig og ITIM lénum (TIGIT), 2B4 (CD244) og B og T eitilfrumu deyfandi (BTLA) [85].

Meðferðarfræðileg notkun á ónæmiseftirlitshemlum á PD-1 og öðrum sameindum gæti verið fær um að endurlífga kláraðar T-frumur og veita sjúklingum með ýmsa illkynja sjúkdóma klínískan ávinning (tafla 3) [86–107]. Því miður eru niðurstöður PD1-bundinna eftirlitsstöðva ekki árangursríkar fyrir alla sjúklinga og þreyta T-frumna gengur ekki alltaf til baka hjá sjúklingum með langt genginn illkynja sjúkdóma [108]. Nýlega hefur verið greint frá æxlishvarfandi TIL sem hafa einkenni örmagna fruma og minnisfruma ásamt tjáningu PD-1 og T frumuþáttar 1 (Tcf1). PD1 plús TCf1 plús TIL eru tengd fjölgun af völdum ónæmismeðferðar [109]. Hjá sumum sjúklingum með krabbamein er tjáning PD-1 meiri á virkum og virkum CD8 plús T frumum. Þess vegna er ónæmismeðferð sem byggir á and-PD1 mótefnum ekki árangursrík hjá þessum sjúklingum til að endurlífga kláraðar T-frumur [110].

Samhliða sýndi rannsókn á sammyndandi músaæxlislíkönum að ónæmismeðferð byggð á PD1 blokkun gæti ekki endurheimt óvirka PD -1 plús CD38 plús CD8 plús T frumur [111]. Misbrestur ónæmismeðferðar sem byggir á stöðvunarstöðvun til að endurlífga kláraðar T-frumur gæti tengst innri og ytri aðferðum ónæmis. Verkunarháttur þreytu T-frumna er mismunandi í mismunandi krabbameinum. Til dæmis, rannsókn á sortuæxlum (B16F10), brjósta (E0771) og lungnakrabbameini (LLC) frumulínum benti til þess að hvert æxli hefði einkennandi og sérstakt TIL þreytumerki [88].

Sem framfarir á sviði þreytu og endurlífgunar T-frumna hefur verið greint frá lífeðlisfræðilega mikilvægri afkastagetuprófun til að bera kennsl á mótendur T-frumnaþreytingar sem hægt er að nota til að skima litlar sameindir sem geta snúið við þreytu T-frumna í eitilfrumubólguveiru. líkan (LCMV) [112]. Talið er að hægt sé að nota hagkvæma nálgun með samsetningu lítilla sameinda og eftirlitsstöðvahemla til að endurlífga kláraðar CD8 plús T frumur í ónæmismeðferð með krabbameini.

Miða á samörvandi T-frumuásinn í krabbameinsmeðferð

Til viðbótar við klínískar rannsóknir með and-PD-1 og and-CTLA-4 lyfjum, eru aðrar rannsóknir sem miða að T-frumu samörvandi próteinum í gangi (tafla 2). Dæmi um samörvandi T-frumusameindir sem hægt er að miða á til að endurheimta virkni T-frumu eru 4-1BB, OX40, CD40, CD27, CD70, örvandi T-frumu co-stimulator (ICOS) og sykurstera völdum tumor necrosis factor receptor-related prótein (GITR) [113-115]. Virkjun 4-1BB, TNFR fjölskyldumeðlims, eykur frumueiturhrif CD8 plús T frumna með örvun IFN- [116]. Klínískar rannsóknir með örvandi einstofna mótefni (mAbs) utomilumab (PF-05082566) og sarilumab (BMS-663513) sem virkja 4-1BB eru í gangi fyrir mörg krabbamein [117]. Þrátt fyrir að klínískar rannsóknir hafi sýnt öfluga æxlissvörun, hafa töluverðar eiturverkanir einnig komið fram vegna Fc R milliverkana við ósértæk markmið.

Til að draga úr/sigrast á óviðunandi eiturverkunum 4-1BB-örvandi mAbs, var notað Fc-frítt æxlismiðað 4-1BB-örvandi mótefni sem skilaði betri lækningalegri verkun [118]. OX40 er önnur samörvandi T frumu sameind á yfirborði virkjaðra T frumna. Samspil OX40 og bindils þess, OX40L, stuðlar að stækkun T-frumna og bælingu Treg til að auka æxlissvörun [119]. Með hliðsjón af aðalhlutverki OX40 í stjórnun á CD8 plús T frumu verkunarvirkni, er and-OX40 örvandi mAb í klínískum rannsóknum á krabbameini. 4-1Einnig hefur verið sýnt fram á að BB og OX40 örvandi mAbs endurheimta vanstarfsemi T-frumu af völdum MEK hemla [120]. Annar samörvandi ás T-frumna, CD40LCD40, hefur einnig verið tilkynnt til að styðja við MEK hemla af völdum krabbameinsfrumudauða í dýralíkönum. Í stökkbreyttu KRas-drifnu briskrabbameinsdýralíkani sýndi samsetning af MEK hemli og örvandi and-CD40 mAb öflug andæxlissvörun [121]. CD27-CD70-ásinn er einnig mikilvægur í virkjun T-frumna og greint er frá aukinni tjáningu CD70 og CD27 bæði í blóðfræðilegum og föstu krabbameinum [113,122].

Í papillary skjaldkirtilskrabbameini greindist tjáning CD70 á æxlisfrumum, en tjáning CD70 viðtakans, CD27, var aðallega á eitilfrumum í æxli [123]. GITR er önnur samörvandi sameind sem tekur þátt í virkjun T-frumna. Sameinuð hömlun á PD-1 og GITR jók samverkandi íferð T-frumuæxla og varanleg æxlissvörun CD8 plús T-frumna [124]. ICOS er viðbótar samörvandi sameind sem er til staðar í virkum T frumum og hefur einnig verið miðuð við krabbamein [125]. Athyglisvert er að samsett notkun ICOS aptamer og CTLA-4 hömlun sýndi sterk andæxlissvörun af frumudrepandi T frumum [126]. Með hliðsjón af mikilvægi samörvandi T-frumusameinda í ónæmismeðferð með krabbameini, hafa núverandi rannsóknir á ónæmisfræði einbeitt sér að því að finna ný lyf til að koma af stað samörvandi T-frumuleiðum.

Nokkrar forklínískar rannsóknir og klínískar rannsóknir eru í gangi til að prófa lækningalega virkni samhamlandi eða samörvandi ónæmisviðtaka. Hins vegar hefur FDA enn sem komið er samþykkt aðeins and-PD1/PD-L1 og and-CTLA-4 mótefnabundin ónæmismeðferð gegn krabbameini til klínískrar notkunar í sumum langt gengum illkynja sjúkdómum. Flest ónæmislyf sem miða á samörvandi sameindir eru ekki enn klínískt samþykkt. Það gætu verið nokkrar ástæður fyrir seinkun á notkun örvandi mótefna á heilsugæslustöðvum, þar á meðal hefðbundið tvígild mótefnasnið og samörvandi sameindir á Tregs [127].

Í hefðbundnu tvígildu mótefnasniði eru mismunandi Fc gamma viðtakar (Fc R) mikið áhyggjuefni. Fc R stjórnar virkjun T-frumna af völdum mótefna og æxlissvörun [127]. Sem dæmi þarf Fc R-háð Treg eyðingu og Fc R-óháð 4-1BB örva [128] til að ná æxlisvirkni 4-1BB örva mótefnisins. Ein aðalástæðan fyrir bilun örvandi mótefna gegn samörvandi sameindum er sú að Tregs tjá nokkrar samörvandi sameindir [128]. Hugsanlega gætu samörvandi örvandi mótefni reynst árangursríkur meðferðarkostur við krabbameini; þó, nákvæmur vélrænni skilningur verður nauðsynlegur fyrir klíníska notkun þeirra.

CAR-T frumumeðferð við krabbameini

Ættleiðingarflutningur á verkuðum T-frumum hefur sýnt klínískan ávinning fyrir suma sjúklinga með krabbamein. Í blóðfræðilegu krabbameini hefur ættleiðing frumudrepandi eitilfrumna sem miða á æxlisfrumur gengið vel [129]. Hægt er að vinna með TCR til að bæta lifun þeirra og áhrifavirkni. Þess vegna hafa CAR-T frumur sem bera sérhæfni gegn æxlismótefnavaka verið þróaðar og hafa sýnt vænlegan árangur í blóðfræðilegum krabbameinum. Hins vegar eru CAR-T frumur til að meðhöndla fast krabbamein enn á frumstigi, án árangurs hingað til. Aðalástæðan fyrir bilun þeirra gegn föstum æxlum er sú að ónæmisbælandi umhverfi innan TME stuðlar að æxlisvexti með því að stuðla að truflun á CD8 plús T frumu. CAR-T frumur í TME eru ýttar til að verða óvirkar og tjá T frumu sam-hindra yfirborðssameindir [130,131]. Þess vegna er einnig verið að reyna að bæta ættleiðingarflutning TIL sem miða á nýmótefnavaka í ýmsum illkynja sjúkdómum [132].

Hinar ástæðurnar fyrir því að CAR-T frumumeðferð í föstu æxli mistókst eru taldar innihalda desmoplastic hluti (þ.e. trefja- eða bandvefur), sem koma í veg fyrir að CAR-T frumur komist inn í æxli. Greint hefur verið frá því að væg ofkæling afnemi desmoplastic heilleika í æxlum. Innifaling vægrar ofurhita og CAR-T frumumeðferðar leiddi til aukinnar T-frumuíferðar inn í sortuæxli í mönnum [133]. Svipað og við væga ofkælingu, hafa frumulyf og krabbameinslyf einnig verið notuð til að bæta CAR-T frumuíferð ýmissa æxla.

Til dæmis jók samsett meðferð á IL-12 með krabbameinslyfinu doxorubicin íferð CD8 plús T-frumna inn í æxli, sem leiddi til öflugra krabbameinsáhrifa [134]. Önnur aðferð til að bæta virkni CAR-T frumumeðferðar við krabbameini gæti verið sameinuð notkun CAR-T frumna ásamt blokkun á T-frumu sam-hamlandi sameindum. Nokkrar klínískar rannsóknir á notkun CAR-T frumna einar sér eða í samsettri meðferð með CPI eru í gangi á föstu æxlum. Tafla 4 gefur dæmi um klínískar rannsóknir á CAR-T frumum gegn föstum æxlum. Í nokkrum núverandi klínískum CAR-T rannsóknum hefur verið tilkynnt um aukaverkanir vegna ættleiðingarflutnings. Þess vegna verða nýjar aðferðir við að nota CAR-T frumu-undirstaða ónæmismeðferð með minni skaðlegum áhrifum nauðsynlegar.

Krabbameinsmeðferð með TCR-umbreyttum T-frumum

CAR-T cell therapy targets surface molecules of immune cells and cannot target intracellular peptide(s) presented by major histocompatibility complexes (MHCs). Therefore, to target intracellular peptides presented by MHCs, TCR-transduced T cells have been developed [135]. These cells are generated from patient T cells and are designed to encode the TCRαβ protein, which targets tumor or virus-infected cells [136]. The large-scale production of TCR-transduced cells is achieved using semiautomated devices and modular systems [136]. TCR-transduced T cells showed prolonged survival (i.e., >18 mánuðir) og virkjun jafnvel eftir seinni fundinn með mótefnavaka (um) [137].

Several tumor antigens have been used to generate TCR-transduced T cells, including trophoblast glycoprotein (TPBG) in renal cancer [138], placenta-specific 1 (PLAC1) in breast cancer [139], nucleophosmin 1 (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML) [140], NY-ESO-1 in synovial cell sarcoma, in patients with melanoma and common epithelial tumors [141], and MAGE-A4 in esophageal cancer [142], and effectively demonstrated antitumor responses in preclinical studies. Diffuse intrinsic pontine glioma is a lethal cancer prevalent in children. In >Tilkynnt hefur verið um 70 prósent af dreifðu innri pontine glioma tilfellum, amínósýruskipti frá lýsíni (K) í metíónín (M) í stöðu 27 í histón 3 afbrigði 3 (H3.3). Athyglisvert var að TCR-umbreyttar T frumur gegn tilbúnum peptíðum með H3.3K27M stökkbreytingu var lagt til að meðhöndla HLAA2 plús H3.3K27M plús glioma frumur [143]. Klínískar rannsóknir eru í gangi til að sannreyna lækningalega virkni krabbameinsmeðferðar sem byggir á TCR-frumum sem byggir á TCR hjá sjúklingum með ýmsa illkynja sjúkdóma, þar með talið liðfrumu-sarkmein með meinvörpum, sortuæxli og krabbameini í vélinda [141,142]. Samanlagt er TCR-transduced T-frumumeðferð öflugt lækningatæki með möguleika á að bæta T-frumumiðlaða æxlissvörun.

Krabbameinsmeðferð með TIL

CAR og TCR-transduced T-frumu-undirstaða krabbameinsónæmismeðferð er gagnleg til að miða á yfirborðs- og innanfrumu mótefnavaka; Hins vegar hefur verið lagt til ættleiðingartilfærslu TIL sem getur sérstaklega miðað á æxlismótefnavaka [144]. Í TIL-háðri krabbameinsmeðferð felur upphafsskrefið í sér að greina stökkbreytt prótein í æxlinu. Stökkbreytta próteinið er síðan sett í samgenga APC, eins og DC. Frekari skref fela í sér samræktun samgena TIL með mótefnavaka-hlaðnum APC og val á mótefnavaka-sértækum TIL. Stækkun þeirra fylgir vali á mótefnavaka-sértækum TIL. Stækkuðu T frumurnar eru notaðar til blóðgjafa hjá gjafasjúklingum [132]. Virkni TIL-undirstaða ónæmismeðferðar hefur verið metin í ýmsum krabbameinum, þar á meðal sortuæxlum með meinvörpum og krabbameinum sem tengjast mönnum papillomaveiru (HPV) með meinvörpum, eggjastokkum og brjóstakrabbameini [145-148].

Nokkrar klínískar rannsóknir eru í gangi til að staðfesta æxlishemjandi verkun TIL-undirstaða krabbameinsónæmismeðferðar, eitt sér eða í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum hjá sjúklingum með mismunandi illkynja sjúkdóma, þar með talið flöguþekjukrabbamein í höfuð og hálsi með meinvörpum (IDNCT03083873), leghálskrabbameini (IDNCT0310849), , bráðakrabbamein í skjaldkirtli, beinsarkmein eða önnur bein- og mjúkvefssarkmein (IDNCT03449108). Samanlagt hefur TIL-undirstaða krabbameinsmeðferð tilhneigingu til að meðhöndla háþróaða stig ýmissa ómeðhöndlaðra illkynja illkynja sjúkdóma.

Nýkomnir mótara CD8 plús T frumuvirkni

Hlutverk próteinkínasa í CD8 plús T frumu íferð æxla

CD8 plús T frumuáhrifavirkni er stjórnað af ýmsum þáttum, svo sem mótefnavakaviðtökum, samörvandi sameindum, cýtókínum og próteinkínasa [149]. Athyglisvert er að tilkynnt hefur verið um að nokkrir uppstreymis MAPKs séu stökkbreyttir eða stökkbreyttir í mörgum krabbameinum [77.150.151]. Hins vegar hafa tilraunir til að hindra andstreymis og downstream MAPKs ekki borið árangur vegna lyfjaónæmis og áhrifa þeirra á að bæla ónæmishólfið. Aðalástæðan fyrir bilun MAPK hemla er skortur á skilningi á áhrifum MAPK hömlunar á CD8 plús T frumu starfsemi og lifun. Nokkur dæmi benda til þess að skilningur á hlutverki próteinkínasa í T-frumulíffræði muni hjálpa til við að skipuleggja aukin æxlissvörun, ef til vill með viðbótarefni(m). Sem dæmi, eitilfrumuvirknitengd mótefnavaka-1 (LFA-1) miðlar virkjun T-frumna með ERK1/2 merkjum við TCR þátttöku [152].

Ennfremur eykur tenging millifrumuviðloðunarsameinda-1 (ICAM-1) við LFA-1 ERK1/2 boð til að auka virkjun CD8 plús T frumu [152]. Jun N-terminal kínasi (JNK), MAPK, hefur mótsagnakennd hlutverk í stjórnun á CD4 plús og CD8 plús T frumum [153]. Rannsókn in vivo með B16, sortuæxlisfrumulínu og EL-4, eitilfrumufrumulínu, sýndi að JNK1-knockout mýs voru næmar fyrir æxlisvexti, sérstaklega vegna truflunar á CD8 plús T frumu [ 153]. Stökkbreytingar í BRAF frum-krabbameinsgeninu, serín/þreónín kínasa, gegna mikilvægu hlutverki í krabbameinsmyndun. Rannsókn sýndi að sortuæxlisfrumur sem voru meðhöndlaðar til skamms tíma (3-7 dagar) með BRAF hemli voru skilvirkar þekktar af samgengum CD8 plús T frumum (TIL). Hins vegar voru sortuæxlisfrumur sem voru meðhöndlaðar til langs tíma (14–21 dagur) með BRAF hemli veikburða þekktar af samgengum CD8 plús T frumum (TIL). Þessar niðurstöður benda til þess að BRAF hömlun stýri tjáningu æxlismótefnavaka á mismunandi hátt og miðlar æxlisþol, ef til vill með því að minnka starfhæfar CD8 plús T frumur [154]. Önnur rannsókn sem notaði BRAF og MEK hemla (dabrafenib og trametinib, í sömu röð) sýndi mismunandi áhrif á CD8 plús T frumur [77]. Dabrafenib meðferð í mannavirkjuðum T-frumum (in vitro), olli ERK-fosfórun (þ.e. virkjun) og bæli ekki CD8 plús T-frumuvirkni.

Hins vegar minnkaði meðferð með trametinibi ERK fosfórun, fjölgun T-frumna og tjáningu cýtókína [77]. Hins vegar, að sameina trametinibs og eftirlitsstöðvahemla fyrir PD-1 eða CTLA-4 jók CD8 plús T frumuíferð og stuðlaði að öflugri æxlishemjandi svörun í CT26 æxlislíkani [77]. Einnig er greint frá því að virkjun T-frumna framkalli TCR-ZAP-70 prótein týrósínkínasa-miðluð niðurstreymisboð, sem stjórnar hreyfanleika T-frumna, viðloðun og frumumyndun. Rasal1, GTPase-virkjandi prótein, binst TCR-ZAP-70 bindipróteininu og hindrar Ras-ERK ferlið, T-frumuvirkjun og æxlissvörun [155]. Rasal1 er tjáð á virkum T-frumum og niðurfelling þess olli CD8 plús T-frumuíferð í B16 sortuæxli og EL-4 eitilfrumuæxli [155]. Við TCR-miðlaða virkjun sýndu æxlisíferð CD8 plús T frumur minnkaða tjáningu ERK og prótein tyrosín kínasa, ITK. Hins vegar, í CD8 plús T frumum í milta, voru engar slíkar breytingar á tjáningu ERK og ITK kínasa, sem bendir til þess að ERK og ITK kínasar séu misjafnlega stjórnaðir í CD8 plús T frumum í útlægum og æxlisíferð [156]. Sorafenib, fjölkínasa hemill og fyrsta meðferð við lifrarfrumukrabbameini (HCC), getur veitt sjúklingum með HCC takmarkaðan ávinning. Árangur sorafenib meðferðar var tengdur virkjunarstöðu ERK í HCC [157].

Greiningarnar á HCC sýnum úr mönnum og músum sem voru meðhöndluð með sorafenib sýndu fram á tvær ólíkar svipgerðir virks ERK og PD-1 í sama æxli. Fyrsta svipgerðin var pERKlowPD-1 plús, þar sem æxlisíferð CD8 plús T frumna var mjög mikil og þessar CD8 plús T frumur höfðu meiri tjáningu á PD-1. Önnur svipgerðin, pERKhighPD-1-, hafði litla tjáningu á PD1. Athyglisvert er að pERKlowPD-1 plús svipgerð sýndi minnkaða heildarlifun og sjúkdómslausa lifun samanborið við pERKhighPD-1- svipgerðina. Mikilvægt er að pERKhighPD-1- svipgerðin hafði CD8 plús T frumur með litla tjáningu á PD-1, sem bendir til þess að staða PD-1 á CD8 plús T frumum sem síast æxli sé afgerandi þáttur fyrir æxlishemjandi svörun [158]. MAP2K (eða MEK) er andstreymis eftirlitsaðili MAPK. Markviss hömlun á MEK framkallaði æxlisbælingu og aukinn líftíma og íferð CD8 plús T frumna; hins vegar, MEK hömlun dró úr frumun T-frumna í eitlum [151]. Í CT26 æxlislíkani í BALB/c músum sýndi samsett meðferð á and-PD-L1 með MEK hemli sterka og varanlega æxlishemjandi verkun, þar með talið algjöra sjúkdómshlé á æxlum í sumum músum [151]. Annar MAP3K fjölskyldumeðlimur, Mixed Lineage Kinase-3 (MLK3), gegnir mótsagnakenndu hlutverki í stjórnun krabbameinsfrumudauða [159] og hamlar virkjun T-frumna og frumueiturhrifum [160].

Með því að nota brjóstakrabbameinsfrumulínu úr músum, 4T1 xenograft líkan í Balb/c músum, var sýnt fram á að hömlun á MLK3 framkallaði æxlisíferð frumudrepandi CD8 plús T frumna [160]. MLK3 hömlun eykur einnig CD70 tjáningu á CD8 plús T frumum, sem tengist aukinni frumuddreifingu þessara frumna [161]. Athyglisvert er að í TNBC in vivo líkani, samsett meðferð með MLK3 lyfjafræðilegum hemli og CD70 mótlyf stuðlaði að CD8 plús T frumu lifun, æxlisíferð og æxlishemjandi verkun [161]. MAP4K4 er einnig andstreymis eftirlitsaðili MAPK. Uppstýrð tjáning MAP4K4 hamlaði LFA-1 við virkjun T-frumna, en brottnám MAP4K4 jók LFA-1 tjáningu á CD8 plús T-frumum. Aukin LFA-1 tjáning á T-frumum tengdist aukinni T-frumusamskiptum við APC, sem jók CD8 plús T-frumuáhrifavirkni [162].

Fjölskyldumeðlimur týrósínkínasaviðtaka (RTK) viðtaka, epidermal growth factor receptor (EGFR), er oftjáður í þekjukrabbameinsfrumum. Rannsókn sem gerð var til að skilja hvernig EGFR týrósín kínasa hemlar (TKI) hafa áhrif á marktækt MHC-I í NSCLC frumum sýndi að hömlun á EGFR í NSCLC jók gen- og yfirborðspróteintjáningu MHC-I. T frumur þekkja æxlismótefnavaka sem MHC-I sameindin birtir á APC og gefa æxlissvörun. ERK-MEK hemillinn, trametinib, gat aukið MHC-I, en fosfatidýlinositól 3-kínasahemillinn buparlisib var ófær um að framkalla MHC-I tjáningu í NSCLC. Þessar niðurstöður benda til þess að MEKERK hömlun valdi EGFR-virkjaðri MHC-I tjáningu [163].

Janus kínasa/merkjaboðarar og umritunarvirkjar (JAK/STAT) boðleiðir stjórna ýmsum frumum og vaxtarþáttum. Hins vegar sýndu JAK2 hemlar í TNBC enga virkni, kannski vegna þess að TNBC frumurnar fengu blóðflöguafleidd vaxtarþáttarviðtaka beta (PDGFR) miðlað lyfjaónæmi. Til að vinna bug á bilun JAK2 hemlans sem einn lyfs, jók þríþætt samsett meðferð með PDGFR , JAK2 og MEK1/2 hemlum æxlisíferð CD8 plús T frumum verulega [164]. JAK/STAT ferillinn er dreginn af cýtókínframkallandi próteini sem inniheldur SH2- (CISH) [165]. Niðurstjórnun í JAK/STAT merkjasendingum olli TCR-miðlaðri virkjun á CD8 plús T frumum sem síast æxli [165,166]. Athyglisvert er að framkalla CISH tekur þátt í kyrninga-átfrumna nýlenduörvandi þáttum (GM-CSF) miðluðum DC þróun og DC-miðlðri frumudrepandi T frumuvirkjun [165]. Þess vegna er ljóst að prótein kínasar gegna mikilvægu hlutverki í CD8 plús T frumu æxlisíferð, lifun og æxlissvörun. Þess vegna gæti réttur skilningur á próteinkínasa leitt til meðhöndlunar á mismunandi gerðum krabbameins.

For more information:1950477648nn@gmail.com