Æxlisíferð CD8 plús T frumu æxlishemjandi verkun og þreyta: sameindainnsýn Part 2

Efnaskiptaþættir sem stjórna CD8 plús T frumu íferð æxla

Efnaskipti eru summa lífefnahvarfa innan lifandi frumna sem veita nauðsynlega orku fyrir mikilvæg frumuferli. Frumuefnaskipti gera T-frumum kleift að öðlast og nýta orku sem nauðsynleg er til að lifa af, fjölga og starfa. Breyting á efnaskiptum í TME hefur marktæk áhrif á lifun TIL og æxlissvörun. Að sama skapi er lifun og áhrifavirkni CD8 plús T-frumna sem síast æxli beint í tengslum við efnaskiptaþætti í TME [167-169]. Í virkum T-frumum framkallar endurforritun á efnaskiptum glýkólýsuflæði og framleiðslu á laktati, lípíðum og próteinum [170]. Hins vegar er skert glúkósaefnaskipti stórt vandamál sem hefur skaðleg áhrif á æxlisíferð CD8 plús T frumur. Effector T frumur þurfa heilbrigð glúkósaefnaskipti; hins vegar, skortur á nauðsynlegum næringarefnum og öðrum þáttum skerðir umbrot glúkósa í CD8 plús T frumum sem síast æxli.

Sérstaklega getur endurforritun á efnaskiptum bætt ónæmisvirkni líkamans. Í fyrsta lagi eykur það náttúrulegt ónæmi. Náttúrulegt ónæmi vísar til varnarbúnaðar líkamans sem ver okkur fyrir örverum og öðrum sýklum. Með réttu mataræði og hreyfingu getum við aukið náttúrulegt friðhelgi okkar og gert líkama okkar ónæmari fyrir veirum og bakteríum.

Í öðru lagi getur endurforritun á efnaskiptum aukið aðlögunarónæmi. Aðlögunarónæmi vísar til ónæmissvörunar líkamans við ákveðnum sýkla. Þegar líkaminn verður fyrir sýkingu myndar aðlögunarónæmi mótstöðu gegn þeim sýkla og forðast þannig sjúkdóma. Aðlögunarónæmi er styrkt með réttu mataræði og hreyfingu, sem gerir líkamann hæfari til að verjast og eyða sýkla.

Að auki getur endurforritun efnaskipta einnig dregið úr bólguviðbrögðum. Bólgusvörun er streituviðbrögð ónæmiskerfis líkamans við áreiti. Þegar líkaminn er örvaður af sýkingu eða áverka, koma innrænir miðlarar af stað bólgusvörun ónæmisfrumna til að eyðileggja sýkla og stuðla að lækningu sára. Hins vegar getur langvarandi langvarandi bólga aukið hættuna á sjúkdómum eins og hjartasjúkdómum, sykursýki og krabbameini. Með réttu mataræði og hreyfingu getum við dregið úr bólgum og þannig dregið úr hættu á langvinnum sjúkdómum.

Niðurstaðan er sú að endurforritun efnaskipta getur bætt ónæmi líkamans verulega, sem leiðir til betri heilsu og vellíðan. Ég vona að allir geti veitt lífsstíl sínum gaum og framkvæmt viðeigandi endurforritun á efnaskiptum í samræmi við aðstæður sínar til að skapa heilbrigðara líf. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur verulega bætt friðhelgi, vegna þess að Cistanche er ríkt af ýmsum andoxunarefnum, svo sem C-vítamín, C-vítamín, karótenóíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta hreinsað sindurefna og dregið úr oxunarálagi. Örva og bæta viðnám ónæmiskerfisins.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

Í tæru nýrnafrumukrabbameini (ccRCC) eru æxlisíferð CD8 plús T frumur mikið. Hins vegar er þeim ábótavant í áhrifavirkni þeirra vegna truflaðra efnaskipta. Frekari greiningar bentu til þess að CD8 plús T frumur sem síast æxli í ccRCC gætu ekki tekið upp glúkósa fyrir glýkólýsu. Fyrir vikið voru hvatberarnir í CD8 plús T frumum sundraðir, ofskautaðir og ófær um að mynda sterkar hvarfgjarnar súrefnistegundir (ROS) vegna hömlunar á hvatbera súperoxíð dismutasa 2 (SOD2) [171]. Í sortuæxlum í mönnum og músum er einnig greint frá ófullnægjandi glýkólýsuefnaskiptum og oxandi fosfórun (OXPHOS) í CD8 plús T frumum sem síast æxli [168].

Æxlisfrumur sem fjölga sér hratt neyta flestra næringarefnanna og skapa því næringarefnanægt umhverfi fyrir CD8 plús T frumur sem síast æxli inn. Í pro-TME skortir CD8 plús T frumur einnig óvirka efnaskiptaensímvirkni. Til dæmis, í sortuæxlum, höfðu æxlisíferð CD8 plús T frumur minnkað virkni glýkólýsuleiðarensímanna, ENOLASE 1 (þ.e. alfa-enólasa) og fosfóenólpýrúvats (PEP) [168]. ENOLASE 1 er andstreymis ensím sem ber ábyrgð á PEP framleiðslu í glýkólýsuleiðinni. Ennfremur er PEP hvarfefni fyrir nýmyndun pýruvats í glýkólýsu. Þess vegna, þegar ENOLASE1 virkni er lítil, eykur framboð af pýrúvati CD8 plús T frumu áhrifavirkni með uppstýringu á glýkólýsu. Pyruvat tekur þátt í glýkólýsu og OXPHOS viðbrögðum; því eykur framboð á pýrúvati virkni CD8 plús T-frumna sem síast æxli [168]. Virk umbrot PEP stuðlar að kalsíumjónum (Ca2 plús) - kjarnaþáttur virkjaðra T frumna 1 (NFATc1) sem gefur boð um að örva T frumuáhrifavirkni [172].

Sameindarannsóknir í sortuæxli líkani sýndu að PEP dregur úr sarco/ER Ca2 plús - ATPase virkni til að stuðla að Ca2 plús -NFATc1 merkjum í T frumum [172]. Meðferðarlega hefur fosfóenólpýrúvat karboxýkínasa 1 verið miðuð við að auka fosfóenólpýrúvat í T frumum til að auka CD8 plús T frumu áhrifavirkni [172]. Greint var frá afbrigðilegri aukningu á glýkólýtískum hlið-haldandi ensíminu, pýrúvat dehýdrógenasa kínasa 1 (PDK1), að hún hefði frumkvöðlahlutverk og stjórnaði lifunar- og áhrifavirkni CD8 plús T-frumna sem síast æxli [169]. Í krabbameini í eggjastokkum stjórnar PDK1 PD-L1 með virkjun JNK virkni. Oftjáning PDK1 getur aukið PD-1–PD-L1 ásinn í CD8 plús T frumum og dregið úr áhrifavirkni þess [169]. Með hliðsjón af mikilvægu hlutverki glúkósaefnaskipta í starfsemi CD8 plús T frumu sem síast æxli, hafa nokkrar beinar eða óbeinar aðferðir verið lagðar til til að endurheimta eðlilega umbrot glúkósa í CD8 plús T frumum sem síast inn í æxli. Sem dæmi hefur asetat, mónókarboxýlsýruanjón, verið stungið upp á til að sigrast á takmörkuðum glúkósaefnaskiptum í æxlisíferð CD8 plús T frumum [173]. Einnig hefur verið greint frá jákvæðum áhrifum asetatsmeðferðar á umbrotum asetýlkóensíms A (asetýl-CoA), fitumyndun og próteinsetýleringu [173,174].

Amínósýrur gegna mikilvægu hlutverki í aðgreiningu og virkni T-frumna. Til dæmis hefur umbrot glútamíns, -amínósýra, stjórnunarhlutverk í árangursríkri ættleiðingarónæmismeðferð [175]. Rannsókn sem notaði æxlissótað músarlíkan sýndi að ættleiðingarflutningur CD8 plús T-frumna með veiklað glútamínefnaskipti stuðlaði að æxlishvarfi og heildarlifun. Dempun glútamínefnaskipta olli CD8 plús T frumufjölgun og lifun með því að minnka PD -1 tjáningu á CD8 plús T frumum [175]. Önnur -amínósýra, L-arginín, bætir efnaskipti T-frumna, æxlisíferð og æxlisónæmissvörun [176,177]. Í rannsókn þar sem eggjastokka-tjáandi B16 sortuæxlisfrumur voru ígræddar með réttstöðu í C57BL/6 músum, olli ættleiðingarflutningur á Larginine-meðhöndluðum OT-1 T-frumum (sértækar fyrir ovalbumin mótefnavaka) marktækt æxlissvörun og jók lifun músa [ 177]. Almennt taka DC þátt í æxlissvörun; Hins vegar, í rannsókn á BALB/NeuT brjóstakrabbameinslíkaninu, ákvað svipgerð (þ.e. MHC II plús /CD11b plús /CD11chigh) æxlisíferðar DCs (þ.e. TIDCs) bælingu á CD8 plús T frumumiðluðum æxlissvörun [176]. Athyglisvert er að umbrot arginasa af L-arginíni stjórnar TIDC-miðluðum CD8 plús T frumu virkni og lifun [176]. Burtséð frá glútamíni og L-arginíni, taka nokkrar aðrar amínósýrur einnig þátt í að stjórna æxlisíferð CD8 plús T frumustarfsemi. Þess vegna gæti ítarlegt mat á þessum amínósýrum innan TME hjálpað til við aðferðir fyrir árangursríka krabbameinsónæmismeðferð.

Niðurbrot fitusýra gegnir mikilvægu hlutverki í æxlisíferð CD8 plús T frumu áhrifavirkni og T frumu miðluðum ónæmissvörun gegn æxli [178]. Í músalíkani af sortuæxlum, vegna samhliða blóðsykurslækkandi og súrefnisskorts í æxlum, jókst tjáning á peroxisome proliferator-virkjaðri viðtaka- (PPAR-) og fitusýru niðurbrot í æxlisíferð CD8 plús T frumum [178]. Til að lifa af í súrefnisskorti TME, aðlagast æxlisíferð CD8 plús T frumur til að auka umritunarþætti súrefnisskorts (HIF), sérstaklega HIF-1, en ekki HIF-2 [179]. Núkleósíðið, adenósín, er hluti af DNA og RNA. Athyglisvert er að uppsöfnun þess tekur þátt í æxlisvexti og framgangi og skerðir áhrifavirkni CD8 plús T frumna. Frekari greining sýndi fram á að adenósín dregur úr T-frumum í miðminni í gegnum A2A viðtakamiðlaða leið í útlægum og æxlisíferð T-frumum [180]. Fyrir utan efnaskiptaþættina sem fjallað var um áðan, stjórna fleiri efnaskiptaþættir æxlisíferð CD8 ásamt T frumu lifun og virkni. Nákvæmur skilningur á öllum þessum efnaskiptaþáttum gæti hjálpað til við að endurheimta æxlishemjandi virkni CD8 plús T-frumna sem síast æxli.

Toll-eins viðtaka örvar í krabbameinsónæmismeðferð

TLRs taka þátt í stjórnun ónæmisvirkjunar við sjúkdómsvaldandi kynni. TLRs geta virkað sem náttúrulegir ónæmisstýringar og því væri hægt að nýta möguleika þeirra í krabbameinsónæmismeðferð [181]. TLRs þekkja sýklatengd sameindamynstur (PAMPs), sem eru tjáð af sýkla og einnig tengd innrænum skaðatengdum sameindamynstri (DAMPs), sem losna frá deyjandi og stressuðum frumum [182]. Í ljósi ónæmisörvandi eðlis TLR, hafa TLR örvar verið bendlaðir við krabbameinsónæmismeðferð til að auka ónæmi hýsils gegn æxlum [183]. Greint er frá því að TLR örvar stuðli að virkjun ónæmisfrumna í TME og dregur úr umburðarlyndi og ónæmishamlandi merkjum [184]. Hlutverk nokkurra TLR, þar á meðal TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 og TLR9 bindlar, eru vel þekktir við að auka CD8 plús T frumu æxlishemjandi verkun [185-190]. TLR1/2 og 7 minnka PD1 tjáningu á CD8 plús T frumum, sem leiðir til aukinnar æxlishemjandi verkunar og æxlisbælingar [185]. Tilkynnt hefur verið um stjórnunarvirkni TLR1/2 í 4-1BB-miðlaðri virkjun CD8 plús T-frumna og æxlissvörun [191]. Örvandi TLR1/2, diplodocid, bætti virkni gegn æxli CD8 plús T-frumum meðan á ónæmismeðferð gegn PD-L1- byggt á krabbameini [192]. Í músalíkani af hvítblæði, örvaði smásameindaörvi 23 (SMU-Z1) TLR2 með tengslum við TLR1, sem stuðlaði að útbreiðslu CD8 plús T frumna [193]. Þessi TLR2 örvi var einnig tengdur DC svipgerð CD141 plús manna, sem þarf til að framkalla æxlishemjandi áhrif af CD8 plús T frumum [194]. Einnig hefur verið greint frá því að TLR3 örvar bæti CD8 plús T frumu áhrifavirkni ásamt mótefnamiðlaðri krabbameinsónæmismeðferð [186].

Óafturkræf þreyta T-fruma tengist bilun á stöðvunarhemlum. Með því að miða á CD40–TLR4 ásinn endurheimti virkni T frumuáhrifa í forklínísku krabbameinslíkani [195]. Tilkynnt hefur verið um að TLR4 örvar og önnur krabbameinslyf efla árangursríka CD8 plús T frumu æxlishemjandi verkun [187,196]. CBLB502, örvandi TLR5, stuðlaði að CD8 plús T frumu-miðluðum æxlisviðbrögðum í graft-versus-æxlislíkönum [197]. Í forklínískum in vivo módelum með meinvörpum í ristli og brjósti sýndu TLR5 örvar líffærasértæka ónæmishjálparvirkni óháð æxlismótefnavökum [188]. Æxlismeðferðin með TLR7 örva stuðlaði að M1 átfrumum í TME og framkallaði CD8 plús T frumu áhrifavirkni með því að auka IFN-tjáningu [198]. Örvandi TLR7/8 (þ.e. MEDI9197) stuðlaði að staðbundnum áhrifum, sem leiddi til aukinnar CD8 plús T frumu áhrifavirkni og æxlishemjandi áhrifa [199]. Greint hefur verið frá tvísérhæfðum örva TLR7/8 í sortuæxlum, þvagblöðru og RCC æxlislíkönum. TLR7/8 tvísérhæfði örvarinn jók DC virkjun og stækkun í eitlum, sem leiddi til aukinnar grunnunar og stækkunar frumudrepandi CD8 plús T frumna [200]. Tilkynnt hefur verið um að TLR9 stjórnar uppsöfnun, þroska og flutning eitla á mótefnavaka-hlaðnum æxli DCs, sem að lokum stækkar frumudrepandi CD8 plús T frumur, sem leiðir til aukins dráps æxlisfrumna [201]. Saman benda þessar niðurstöður til TLR-örva sem hugsanlegra lækningatækja til að auka krabbameinsvirkni í ónæmismeðferð með krabbameini.

STING í krabbameinsónæmismeðferð

Örvandi interferóngena (STING) er innanfrumuviðtaki í endoplasmic reticulum (ER), sem skiptir sköpum fyrir DNA-miðluð ónæmisviðbrögð [202]. Það er líka frumubundinn DNA-skynjunarferill. DNA skynjarinn í umfrymi er hringlaga GMP-AMP synthasi (cGAS), sem virkjar meðfædda ónæmiskerfið aðallega með IFN-1 tjáningu [203]. STING-framkölluð IFN-1 framleiðsla stuðlar að DC virkjun, sem að lokum virkjar CD8 plús T frumur gegn æxlismótefnavakum [204]. Greint hefur verið frá mismunatjáningu STING í CRC. Hærri STING tjáning sést á fyrstu stigum krabbameins og tengist meiri æxlisíferð CD8 plús T frumna. Hærri tjáning STING í CRC tengist einnig aukinni heildarlifun hjá sjúklingum með krabbamein. Aftur á móti er minni STING tjáning tengd minni íferð og minni lifun sjúklinga [205]. Cyclic dinucleotides (CDNs) eru STING örvar sem gætu framkallað ónæmissvörun [206]. Í in vivo rannsókn sýndu ristilkrabbameinsæxli meðhöndluð með STING örva minnkaða æxlisbyrði og aukna tjáningu ICOS og IFN á CD8 plús T frumum [205]. STING stýrir einnig verkun krabbameinslyfja. Til dæmis, í BRCA-skortum módelum af TNBC, var virkni PARP-1 hemla háð STING-miðluðum CD8 plús T-frumu andæxlisáhrifum [207]. Sameinuð virkni STING-byggðrar ónæmismeðferðar með VEGFR2, PD-1 og CTLA-4 blokkun hefur sýnt vænlegan árangur í krabbameinsmeðferð með því að bæta CD8 plús IFN- plús T frumufjölda og virkni [208].

Fyrir utan ónæmislyf hafa STING örvar og önnur krabbameinslyf sýnt vænlegan árangur. Til dæmis, í forklínísku in vivo æxlislíkani, samsett meðferð með STAT3 hemli og STING örva stuðlaði að CD8 plús T frumu íferð og minnkaði Tregs og MDSCs í TME, sem leiddi til æxlissvörunar [209]. CDN hafa nokkrar takmarkanir, þar á meðal hindranir á lyfjagjöf og hraðri úthreinsun þeirra; því hefur einnig verið greint frá endurbættri útgáfu af CDN. STING-virkjandi nanóagnir (STINGNPs), ásamt ónæmiseftirlitshemlum, auka STING merki í TME og vörpum eitla, sem leiðir til aukinnar ónæmisvaldandi og æxlisdrepandi örumhverfis [206]. Hið nýja og efnilega hlutverk STING örva gæti átt vænlega framtíð í sér við að bæta CD8 plús T frumu áhrifavirkni, sem leiðir til öflugrar æxlissvörunar.

Lokaorð

Í stuttu máli eru ónæmisbælandi umhverfi af völdum krabbameins í hýsilnum og TME lykilástæður fyrir því að fjölmargar æxlishemjandi meðferðir hafa mistekist og í kjölfarið lyfjaónæmi. Núverandi aðferðir við krabbameinsmeðferð byggja á því að meðhöndla æxlisfrumur til að framkalla frumudauða. Hins vegar hefur uppgötvun eftirlitsstöðvahemla og virkni þeirra neytt okkur til að íhuga æxlisónæmi fyrir árangursríka meðferðaráætlun. Ný þróun bendir til þess að miða á æxli og ónæmiskerfi hafi efnilegan lækningaárangur, sérstaklega í blóðfræðilegu krabbameini; þó er enn búist við niðurstöðum nokkurra yfirstandandi klínískra rannsókna á sjúklingum með illkynja sjúkdóma. TME mýking af völdum lyfjameðferðarefna er mikilvæg fyrir CD8 plús T-frumumiðlaða æxlissvörun og því mun skýr skilningur á breytingum af völdum lyfja á TME vera nauðsynlegur til að vinna bug á lyfjaónæmi. Þess vegna mun grunnþekking á æxlishemjandi meðferðar-framkölluðum breytingum á cýtókínum/kemókínum, próteinkínasa og efnaskiptaþáttum í TME vera mikilvæg til að endurheimta CD8 plús T frumu-miðluð æxlissvörun.

Viðurkenningar

Höfundarnir viðurkenna Enrico Benedetti fyrir að veita aðgang að deildum og fjárhagslegum stuðningi, Arnav Rana fyrir að ritstýra handritinu og styrkja stuðning frá skurðlækningadeild, Veterans Affairs Career Scientist Award (BX004855) og National Cancer Institute Award (CA 216410) til ARBR er studd af NCI Award (CA 219764) og Veterans Affairs Merit Award (BX003296).

Ævisögur höfundar

Sandeep Kumar

Sandeep Kumar hefur víðtækan bakgrunn í ónæmisfræði og krabbameinslíffræði, með sértæka þjálfun og sérfræðiþekkingu á T-frumumiðluðum æxlissvörun. Meðan á doktorsnámi sínu við Roswell Park Cancer Institute stóð, kannaði Dr. Kumar hlutverk cýtókína/kemókína í tengslum við frumufrumuþol í krabbameinsfrumum. Eins og er, er Dr. Kumar að kanna hlutverk ýmissa MAPK fjölskyldumeðlima í T-frumulíffræði og hvaða áhrif þessar niðurstöður hafa á ónæmismeðferð við brjósta- og briskrabbameini.

Basabi Rana

Basabi Rana hlaut doktorsgráðu sína í lífefnafræði frá háskólanum í Calcutta (nú Kolkata) og doktorsnám frá Boston University School of Medicine. Hún hefur unnið mikið að því að útskýra merkjakerfin sem stjórna WNT/-catenin boðum og að áhrifum TRAIL-PPAR bindlameðferða til að bæta ónæmi. Núverandi rannsóknir á rannsóknarstofu hennar beinast að því að skilja merkjakerfi meðferðarónæmis og hanna aðferðir til að sigrast á þeim, með sérstakri áherslu á sorafenib viðnám í lifrarfrumukrabbameini.

Ajay Rana

Ajay Rana lauk Ph.D. í lífefnafræði við Indian Institute of Chemical Biology og doktorsnám hans við Harvard Medical School í frumuboðum og krabbameinslíffræði. Dr. Rana er vel þekkt á sviði frumuboða og brjóstakrabbameins. Núverandi áhersla rannsóknarstofu hans er að afmarka MAPKs og önnur skyld prótein í brjósta-, bris- og lifrarkrabbameini, með sérstakri áherslu á að bera kennsl á verkunarmiðaða markvissa meðferð.

Sunil K. Syngja

Sunil Singh hlaut Ph.D. í lífvísindum frá Jawaharlal Nehru háskólanum, Nýju Delí, Indlandi. Eins og er er hann að rannsaka stjórnunarvirkni MAPK andstreymis eftirlitstækja í brisi og brjóstum.

Heimildir

1. Vacchelli E o.fl. (2016) Trial Watch-ónæmisörvun með frumulyfjum í krabbameinsmeðferð. Oncoimmunology 5, e1115942 [PubMed: 27057468]

2. Kronke J o.fl. (2014) Lenalidomíð veldur niðurbroti IKZF1 og IKZF3. Oncoimmunology 3, e941742 [PubMed: 25610725]

3. Wei SC o.fl. (2017) Sérstök frumukerfi liggja að baki hindrun gegn CTLA-4 og Anti-PD-1 eftirlitsstöð. Cell 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]

4. Buchbinder EI og Desai A (2016) CTLA-4 og PD-1 ferlar: líkt, munur og afleiðingar hömlunar þeirra. Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]

5. Seidel JA o.fl. (2018) And-PD-1 og Anti-CTLA-4 meðferðir við krabbameini: verkunarháttar, verkun og takmarkanir. Front Oncol 8, 86 [PubMed: 29644214]

6. Jansen CS o.fl. (2019) Innan æxlis sess viðheldur og aðgreinir stofnlíkar CD8 T frumur. Nature 576, 465–470 [PubMed: 31827286]

7. Sonur SM o.fl. (2020) Sérstök æxlisónæmisörumhverfi í frum- og meinvörpum hjá magakrabbameinssjúklingum. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]

8. Trujillo JA o.fl. (2018) T-frumubólga á móti æxlum sem ekki eru T-frumubólgin: hugmyndaramma fyrir þróun krabbameinsónæmislyfja og val á samsettri meðferð. Cancer Immunol Res 6, 990–1000 [PubMed: 30181337]

9. Gajewski TF o.fl. (2017) Krabbameinsónæmismeðferðarmarkmið byggt á skilningi á örumhverfi æxlis sem er bólginn í T-frumum á móti ekki-T-frumubólgu. Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]

10. Evans RA o.fl. (2016) Skortur á ónæmisbreytingu í briskrabbameini í músum snúið við með nýmótefnavaka. JCI Insight 1, e88328

11. Chen DS og Mellman I (2017) Þættir krabbameinsónæmis og krabbameinsónæmismarkmiðið. Nature 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]

12. Lambrechts D o.fl. (2018) Svipgerð mótun á stromal frumum í örumhverfi lungnaæxla. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]

13. Pearce OMT o.fl. (2018) Afbygging á örumhverfi æxlis með meinvörpum sýnir algenga fylkissvörun í krabbameinum í mönnum. Cancer Discoverv 8, 304–319 [PubMed: 29196464]

14. Valentijn LJ o.fl. (2012) Virk MYCN undirskrift spáir fyrir um niðurstöðu taugafrumuæxla óháð MYCN mögnun. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]

15. Tengsl T o.fl. (2018) Afhending í æxli á interferón-gamma-seytandi mesenchymal stromal frumum endurskautar æxlistengda átfrumna og bælir útbreiðslu taugafrumuæxla in vivo. Stofnfrumur 36, 915–924 [PubMed: 29430789]

For more information:1950477648nn@gmail.com