Tocilizumab varðveitir nýrnastarfsemi fyrir sjúklinga með iktsýki

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tocilizumab varðveitir nýrnastarfsemi í iktsýki með AA amyloidosis og nýrnasjúkdóm á lokastigi: Tvær tilviksskýrslur

Makoto Fukuda, Naoki Sawa, Junichi Hoshino, Kenichi Ohashi, Miyazono Motoaki og Yoshifumi Ubara

Kynning

Secondary AA amyloidosis er alvarlegur fylgikvilli sem kemur fram hjá sjúklingum með langa sögu umliðagigt(RA) og einkennist af utanfrumuútfellingu fibrils sem samanstendur af amyloid A próteini í sermi (SAA). Marklíffæri fyrir amyloid útfellingu í AA amyloidosis eru nýru, meltingarvegur og hjarta.Nýruvefjasýni er almennt gert til að greina AA amyloidosis [1]. Síðantocilizumab, manngert and-interleukin (IL)-6 viðtaka mótefni, og æxlisdrep (TNF) hemlar hafa orðið fáanlegir sem staðlað meðferð við iktsýki(liðagigt), AA amyloidosis er nú sjúkdómur sem hægt er að meðhöndla og koma í veg fyrir [2].Tocilizumabhefur verið greint frá því að það ýti undir hvarf amyloid í meltingarvegi og marktækum framförum á amyloid hjartasjúkdómum auk þess að ná bata á iktsýki(liðagigt)[3], en áhrifin aftocilizumabá nýrum í AA amyloidosis hefur ekki verið greint frá. Hér er greint frá 2 sjúklingum þar sem versnun ánýruvanstarfsemivar komið í veg fyrir eftir upphaftocilizumabmeðferð.

Cistanchetubulosa kemur í veg fyrir nýrnasjúkdóm, smelltu hér til að fá sýnishornið

Málsskýrslur. Mál 1

Árið 2008 var 59-ára japönsk kona lögð inn til að metanýrusjúkdómur. RA(liðagigt)hafði verið greind á öðru sjúkrahúsi árið 1972 þegar hún fékk tvíhliða liðverki á höndum, hnjám, ökklum og fótum. Meðferð var hafin með blöndu af gullblöndu og bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID) en skilaði ekki árangri. Prednisólón (PSL; 15 mg daglega) og bucillamin (BUC; 200 mg daglega) hófust árið 1987, en sjúkdómur hennar var áfram virkur. Metótrexat (MTX; 5 mg á dag) hófst árið 1995 en var hætt vegna ógleði. Árið 2002 reyndist þvagpróteinið vera jákvætt með dip-stick þvagprófi og BUC var hætt. Síðan var meðferð haldið áfram með PSL (5 mg/dag) og loxoprofeni (50 mg/dag). Hins vegar jókst útskilnaður próteina í þvagi árið 2007 og kreatínín í sermi (Cre) hækkaði í 1,96 mg/dL.

Við innlögn var sjúklingurinn 154,2 cm á hæð og vó 44,0kg, með blóðþrýsting 128/60 mmHg og 36,4 gráðu hita. Líkamleg skoðun leiddi ekki í ljós nein frávik í hjarta og lungum. Liðir handa, hné, ökkla og fóta sýndu tvíhliða bólgu og vansköpun. Auk þess voru neðri útlimir með bjúg. Hárhryggurinn hennar var óstöðugur, með beygingu sem olli dofa í efri útlimum.

Niðurstöður rannsóknarstofu voru sem hér segir: Serum Cre var 4,2 mg/dL, áætlaður gaukulsíunarhraði (eGFR) var 9,3 ml/mín./1,73m³, C-hvarfandi prótein（CRP） var 0,9 mg/dL, og SAA var 43,2. Að auki var gigtarþáttur (RF) jákvæður við 59 U/mL (eðlilegt:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">nýruvefjasýni var gerð til að meta nýrnasjúkdóm hennar.

Mynd 1. Ljóssmásjárniðurstöður úr nýrnavefsýni úr tilviki 1. a: PAS litur; b: PAM blettur; c: Kongó rauður blettur; d: AA amyloid; e: Kongó rauður blettur; f: rafeindasmásjá.

Vefsýni úr nýrum

Léttsmásjárrannsókn á vefjasýni sem innihélt 4 gaukla leiddi í ljós hnattræna mænusigg í öllum 4. Alvarleg píplurýrnun var og millivefjatrefjun í píplum tók -95 prósent af öllunýruheilaberki. Allir 4 glomeruli innihéldu fjöleiningabyggingar úr myndlausu efni með PAM-jákvæðum ramma. Þetta efni var jákvætt fyrir Kongó-rautt og amyloid A en var neikvætt fyrir k og λ keðjur, -2 örglóbúlín og transtýretín (Mynd 1). Rafeindasmásjárskoðun sýndi tilviljunarkenndar raðaðar trefjar sem mældust 8-12 nm í þvermál sem samsvaraði amyloid útfellingum (Mynd 1f). AA amyloidosis var greind út frá þessum niðurstöðum. Auk gaukla sáust amyloid útfellingar aðallega í slagæðaveggjum milli lobulæra og tubulointerstitium (Mynd le). Endoscopy vefjasýni á maga, skeifugörn og ristli leiddi í ljós AA-jákvæðar útfellingar í litlum slagæðum og vefjum undirslímhúðarlagsins (Mynd 2a).

cistanche líkamsbygging

Klínískt námskeið

PSL var hætt og gjöf leysanlegs æxlisdrepsþáttar (TNF) viðtakahemils (etanercept; 25 mg á 2 vikna fresti) var hafin 2. maí 008, en það skilaði ekki árangri. Í september 2008 var Cre aukið í 6,0 mg/dL. Hún gekkst undir aðgerð til að undirbúa slagæðafistla fyrir blóðskilun. Etanercept var hætt og manngert and-interleukin-6 viðtaka mótefni (tocilizumab;8 mg/kg= 360 mg/mánuði) hófst 2. febrúar009. Eftir 3 mánuði lækkaði CRP hennar í 0,0 mg/dL og DAS28-CRP sárið var 2,12. Eftir 2 ár aftocilizumabmeðferð, útskilnaður próteins í þvagi minnkaði í 1,1 g/dag og Cre var 4,0 mg/dL. Í kjölfarið hélst Cre á bilinu 4.5-5.0 mg/dL til 2. desember017. Þó að Cre hafi hækkað í 7,1 mg/dL eftir að meðferð með denosumab (einstofna mótefni úr mönnum sem binst viðtakavirkja NFkB bindils) var hafin við beinþynningu í október 2018, hélst það í 7,0 mg/dL í júní 2019 (mynd 3).

Maga- og skeifugörn vefjasýni var gerð í maí 2013 og maí 2017. Í bæði skiptin greindust engar amyloid útfellingar í æðum undir slímhúð (Mynd 2b).

Mál 2

Árið 2012 var 71-ára gamall maður lagður inn á sjúkrahúsið okkar til að metanýruvanstarfsemi. RA(liðagigt)hafði verið greindur árið 1982 þegar hann fékk liðverki á handum og fótum tvíhliða. Meðferð var hafin með BUC og Salazar súlfapýridíni (SSAP). Í desember 2009 var MTX bætt við 4 mg vikulega, en því var hætt vegna blóðleysis í janúar 2010 og PSL (5 mg/dag) var bætt við frá febrúar 2010. Etanercept hófst í desember 2010 og meðferð með abatacepti (Fc. svæði ónæmisglóbúlíns IgG1 samruna við utanfrumu svæði frumudrepandi T eitilfrumna-tengdra mótefnavaka 4(CTLA-4)) hófst í mars 2011. Í kjölfariðnýrnastarfsemifór að lækka.

Við innlögn var hann 167,1 cm á hæð og vó 53,0 kg, með blóðþrýsting 115/83 mmHg og 36,9 gráðu hita. Liðir beggja handa voru bólgnir og vansköpuð og bjúgur í neðri útlimum.

Niðurstöður rannsóknarstofu voru sem hér segir: Cre var 2,8 mg/dL, eGFR var 19,1 ml/mín./1,73 m², CRP var 0,1 mg/dL, and-CCP mótefni var 59{{10 }},0 einingar/ml, og SAA var 16,5 ug/ml. Próteinútskilnaður í þvagi var 0,06 g/dag og þvagsetið innihélt<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

Fyrsta nýrnavefsýni

Ljóssmásjárskoðun á anýruvefjasýni sem innihélt 25 gaukla leiddi í ljós hnattræna mænusig hjá 7. Píplurýrnun var alvarleg og millivefjatrefjun í píplum tók upp -80 prósent af öllunýruheilaberki. Formlausar útfellingar greindust í gaukla, gauklaæðastöng, slagæðum milli lobulæra og tubulointerstitial svæði. Þessar útfellingar voru jákvæðar fyrir Kongórautt og amyloid A en voru neikvæðar gafflar og λkeðjur, -2 míkróglóbúlín og transtýretín (mynd 4). Vefjasýni á maga og skeifugörn leiddi einnig í ljós AA amyloid útfellingar í litlum slagæðum og vefjum undirslímhúðarlagsins (Mynd 5a). Þessar niðurstöður leiddu til greiningar á AA amyloidosis.

Klínískt námskeið

PSL minnkaði niður í 2 mg/dag og abatacept var hætt á meðantocilizumabvar byrjað í ágúst 2012. DAS28-CRP stigið lækkaði í 1,5. PSL var hætt í febrúar 2017. Cre lækkaði úr 2,82 í 2,5 mg/dL og hélst í 2,3 mg/dL í júní 2019 (Mynd 6) .

Önnur nýrnavefsýni

Sekúndannýruvefjasýni var tekin í apríl 2014. Ljóssmásjárskoðun á anýrusýni sem innihélt 36 gaukla leiddi í ljós alþjóðlega mænusigg í 20. Tubulointerstitial fibrosis upptekinn -80 prósent af heilum heilaberki. Amyloid útfellingar í gaukla og litlum slagæðum voru óbreyttar eða lítillega aukin miðað við fyrsta vefjasýni. Hins vegar sýndi endurtekið vefjasýni úr meltingarveginum marktæka minnkun á amyloid útfellingu (Mynd 5b).

cistanche líkamsbygging

Umræða

Okuda o.fl.[4] fór yfir 199 sjúklinga þar sem AA amyloidosis greindist frá 2.012. janúar til 2. desember014. Aðalsjúkdómurinn var iktsýki hjá 60,3 prósentum, óflokkaður sjálfsofnæmissjúkdómur hjá 11,1 prósentum, illkynja sjúkdómur hjá 7,0 prósentum, þarmabólgusjúkdómur hjá 4,5 prósentum, langvinn sýking hjá 4,5 prósentum og Castlemanssjúkdómur hjá 4,0 prósentum. Helstu klínískar einkenni voru í meðallaginýruvanstarfsemihjá 46,2 prósentum, miðlungsmikil próteinmigu hjá 30,7 prósentum og niðurgangur hjá 32,2 prósentum. Greiningin var gerð með vefjasýni úr slímhúð í meltingarvegi hjá 66,3 prósentum, nýrnasýni hjá 22,1 prósentum, vefjasýni úr hjartavöðva hjá 5,5 prósentum og vefjasýni úr kviðfitu hjá 4,0 prósentum. Að bæla framleiðslu SAA er mikilvægt til að stjórna AA amyloidosis. SAA er framleitt í lifur vegna örvunar bólgueyðandi frumuefna eins og IL-6, TNF og IL-1, svo það er æskilegt að minnka magn slíkra frumuefna til að minnka SAA. Þrátt fyrir að SAA-gildi séu lækkuð vegna TNF-hemla og lyfja sem miða að CTLA-4, eins og abatacept, næst eðlileg eðlileg ekki alltaf. Á hinn bóginn hefur verið greint frá því að meðferð með I-6 hemlum geti staðlað SAA gildi hjá flestum sjúklingum [2,5]. Meðal þeirranýrusár sem flækja RA(liðagigt), skýrslur um himnufjölgun glomerulonephritis, himnunýrnakvilla og AA amyloidosis eru tíðar [6]. Varðandi tengslin á milli -6 og vefjafræðilegra nýrnaskemmda, hafa tilraunir á músum sýnt að I-6 ýtir undir gauklastækkun og mesangial fjölgun [7]. Kuroda o.fl.[8] gefið TNF-hemla 14 sjúklingum með AA amyloidosis af völdum RA (infliximab hjá 10 sjúklingum og etanercept hjá 4 sjúklingum) og greint frá lækkun á bæði CRP og SAA. Níu af 14 sjúklingum fóru tvisvar sinnum í vefjasýni úr slímhúð í meltingarvegi og sýndu lækkun á amyloid útfellingu. Með tilliti tilnýrnastarfsemi, bætti kreatínínúthreinsun (CCr) kom fram hjá 4 af 14 sjúklingum, en hún var óbreytt hjá 5 sjúklingum og sýndi versnun hjá 3 sjúklingum. Próteinútskilnaður í þvagi minnkaði hjá 3 af 14 sjúklingum, en hann var óbreyttur hjá 6 og jókst hjá 3. Að auki, Ishii o.fl. [9]tilkynnti marktækt afturför á amyloid útfellingum í maga og skeifugarnarslímhúð innan 4 mánaða frá upphafi meðferðar með prednisólóni og etanercept við iktsýki(liðagigt)sjúklingar sem voru með AA amyloidosis og greint var frá bólgueyðandi áhrifum TNF-hemils sem stuðla að afturför amyloid útfellinga. Að auki, Yamada o.fl. [10] tilkynnti um RA(liðagigt)sjúklingur með nýrnaheilkenni og AA amyloidosis ánýruvefjasýni, þar sem próteinmigu batnaði verulega fljótlega eftir upphaftocilizumab.

Þannig hafa verið fregnir af skammtíma framförum ánýrnastarfsemiog útskilnaður próteina í þvagi (tafla 1), en engar fyrri skýrslur hafa borist um viðhald á nýrnastarfsemi í langan tíma (1 l ár og 7 ár í okkar 2 tilfellum). Hjá 27 sjúklingum með illvígan iktsýki(liðagigt)sem hafði þegar verið meðhöndluð með að minnsta kosti einu líffræðilegu lyfi, Addimanda o.fl.[11] skoðaði ýmsar breytur 3 mánuðum og 6 mánuðum eftir upphaftocilizumabmeðferð. Í samanburði við grunnlínu fundu þeir minnkun á CRP RF, and-CCP mótefni, ESR og DAS28, og steraskammtinn gæti einnig minnkað.Tocilizumabhefur einnig verið tilkynnt að það hafi áhrif á sjúklinga sem voru ónæmir fyrir öðrum líffræðilegum lyfjum. Ennfremur, Courtesies o.fl.[12] metið útskilnað próteina í þvagi, GFR, ogtocilizumabáframhaldandi tíðni hjá 12 sjúklingum með vefjafræðilega staðfesta AA amyloidosis. Átta sjúklingar voru með iktsýki(liðagigt), 6 höfðu sögu um meðferð með TNF-hemlum og 2 voru þegar í skilun. Próteinútskilnaður í þvagi var 5±3,3 g/dag og GFR var 53,6 við upphaftocilizumab. Eftir að meðaltali 13 mánuði eftirfylgni,tocilizumabgjöf gæti haldið áfram hjá 7 af 12 sjúklingum (58 prósent).Tocilizumabvar árangursríkt til að stjórna virkni sjúkdómsins hjá 6 af 8 sjúklingum með iktsýki(liðagigt). Nýruamyloid sýndi versnun hjá 3 sjúklingum og var stöðug hjá 3, en útskilnaður próteina í þvagi minnkaði jafnt og þétt. Meðal 6 sjúklinga með iktsýki(liðagigt)sem áður höfðu verið meðhöndlaðir með TNF-hemlum, amyloidosis batnaði í l og var stöðug í 3.

Hjá sjúklingum með IgA nýrnakvilla, „point of no return (PNR)“, eftir það fer framgangur í lokastignýrusjúkdómurinn verður óumflýjanlegur, hefur verið greint frá því að hann sé Cre af 2.0 mg/dL(jafngildir eGFR upp á 30-35 mL/mín/1,73m2)[13]. Hins vegar benda 2 mál okkar til þesstocilizumabmeðferð gæti verið fær um að varðveita leifarnýrnastarfsemií RA(liðagigt)sjúklingar með AA amyloidosis og lokastigs nýrnasjúkdóm, sem breytir þannig PNR fyrir RA(liðagigt)með AA amyloidosis vegna þess að nýrnastarfsemi beggja sjúklinga (eGFR: 19,1 og 9,3mL/mín/1,73m²) hélst í 6 ár og 8 ár eftir upphaftocilizumab, í sömu röð.

cistanche karlkyns bætur

Heimildir

[1] Papa R, Lachmann HJ. Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am.2018;44:585-603.

[2] Okuda Y. AA amyloidosis -Ávinningur og horfur IL-6 hemla. Mod Rheumatol. 2019;29:268-274.

[3] Hattori Y, Ubara Y, Sumida K, Hiramatsu R, et al.Tocilizumabbætir hjartasjúkdóm hjá blóðskilunarsjúklingi með AA amyloidosis afleiddliðagigt. Amyloid.2012;19:37-40.

[4] Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y. Fyrsta landsvísu könnunin á 199 sjúklingum með amyloid A amyloidosis í Japan. Nemandi Med. 2018;57:3351-3355.

[5] VinickiJP, De Rosa G, Laborde HA.Nýruamyloidosis afleiddliðagigt: stöðvun próteinmigu ognýrnastarfsemiframför meðtocilizumab. J Clin Rheumatol. 2013;19:211-213.

[6] Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT, Pasternack AI.Nýruniðurstöður úr vefjasýni og klínísk meinafræðileg fylgni íliðagigt. Gigt Gigt. 1995; 38: 242-247.

[7] Brandt SJ, Bodine DM, Dubar CE, Nienhuis AW. Óstýrð tjáning interleukin 6 framkallar heilkenni sem líkist Castlemanssjúkdómi í músum. J Clin Invest.1990;86:592-599.