Þróun meðferðar fyrir vöðvarýrnun í mænu: Sjónarmið fyrir vöðvarýrnun og taugahrörnunarsjúkdóma hluti 3

Vöðvasjúkdómafræði í SM

Þroska mótoneuron og beinagrindarvöðva samsvarar náið og er háð snertingu frumna sín á milli.

Hreyfitaugafrumur eru taugafrumur í taugakerfi mannsins sem bera ábyrgð á að stjórna hreyfingu vöðva. Það er óaðskiljanlegt samband milli hreyfitaugafrumna og minnis. Rannsóknir sýna að viðeigandi hreyfing getur bætt minni á meðan skortur á hreyfingu getur haft áhrif á minnisþroska.

Hreyfing getur hjálpað heilanum að mynda nýjar taugafrumnatengingar sem geta gert hugsun og minni skilvirkari. Til dæmis kom í ljós í einni rannsókn að svæði heilans eftir æfingu geta losað efni sem kallast BDNF, sem stuðlar að vexti taugafrumna og tengingum og gegnir mikilvægu hlutverki við að bæta minni.

Að auki getur hreyfing einnig aukið súrefnisframboð til heilans, sem stuðlar enn frekar að eðlilegri starfsemi heilans. Ein rannsókn sýndi að fólk sem hljóp í langan tíma eyddi minni tíma í að læra og hafði betra minni og framkvæmd.

Hreyfing getur gert líkamann heilbrigðari og góð heilsa mun einnig hjálpa heilanum að vinna rétt. Til dæmis getur hreyfing hjálpað til við að lækka blóðþrýsting og kólesteról, þættir sem geta haft neikvæð áhrif á heila og minni.

Til að draga saman, það er náið samband á milli hreyfitaugafruma og minni. Viðeigandi hreyfing getur bætt minni og hjálpað okkur að hugsa og læra betur. Þess vegna ættum við að stunda hófsamari hreyfingu í daglegu lífi okkar til að viðhalda líkamlegri og andlegri heilsu og láta heilann starfa sveigjanlegri og skilvirkari. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

Þrátt fyrir að vöðvarýrnun í SMA sé fyrst og fremst af völdum taugunar, eru vaxandi vísbendingar um að vöðvasjálfstæðar breytingar eigi sér einnig stað í SMA og gætu stuðlað beint að meingerð sjúkdóma. TheSmn flókið er staðbundið á sarcomeric z-diskum í rákóttum vöðvabrjótum [311].

Vöðva-sértækar Smn knockout inmices án þess að draga úr Smn tjáningu í mótoneurons leiðir til gríðarlegrar vöðvarýrnunar [47], sem gefur til kynna frumuvirkni Smn próteins einnig í beinagrindarvöðvanum.

Svipaðar athuganir voru nýlega tilkynntar af Kim o.fl. [151], þar sem vöðva-sérstakur Smn eyðing í músum veldur formfræðilegum breytingum á myofbers og NMJs. Þetta tengist minnkaðri ex vivo krafti og skertri hreyfivirkni eftir 6-7 mánaða aldur og styttri líftíma [151].

Aðrar rannsóknir á sértækri endurheimt Smn próteinatjáningar um 50% í vöðva gervihnattafrumum sýndu verulega framfarir á SMA svipgerð í músum [219]. Tilgátan um vöðvasértæka sjúkdómsferli hefur einnig verið rædd á grundvelli formfræðilegra rannsókna á sýnum úr SMN-skorti beinagrindavöðva [22, 87, 187].

Fyrstu rannsóknir sem gerðar voru fyrir meira en 20 árum síðan, benda nú þegar til þess að tegund 1 og 2 (en ekki tegund 3) SMA-þráða trefjar úr sjúklingum hrörnist eftir eina til þrjár vikur í samrækt með villigerðarfósturrottum mænuútgræðslu [30]. Þetta bendir til þess að vöðvafrumur og vöðvaþræðir frá tegund 1 og tegund 2 SMA sjúklingum hafa meiri viðkvæmni og tilhneigingu til að gangast undir frumudauða.

Einnig hefur verið greint frá óeðlilegri tjáningu merkja fyrir þróun beinagrindarvöðva eins og hægt og hratt mýósín [186] og gölluð samruna vöðvafruma [12, 31, 114, 190, 271]. Þess vegna benda þessar niðurstöður til þess að vöðvamyndun sé seinkuð í SMA. Samanlagt benda þessi gögn til þess að tjáning SMN í beinagrindarvöðvum sé mikilvæg fyrir rétta þróun og viðhald og að SMN gildi ættu ekki að fara niður fyrir þröskuld sem hingað til hefur ekki verið vel skilgreind.

Gögnin frá Braun o.fl. [30] benda til þess að SMN próteinmagn gæti verið nægilegt í SMA tegund 3 en ekki tegund 1SMA, þó að aðrar rannsóknir á SMN í vöðvum hafi greint frá misvísandi áhrifum [99, 137].

Vöðvasértæk yfirtjáning Smn í alvarlegum Smn−/−; SMN2 músalíkan sýndi engin jákvæð svipgerðaráhrif [99]. Í öðru lagi olli vöðva-sértæk Smn-hækkun-í gegnum Myf5-Creand Cre-loxP endurröðunarkerfið-á SMN2/SMNΔ7 bakgrunni ekki neinum SMA einkennum[137]. Extensor digitorum longus vöðvinn var rannsakaður fyrir þessa rannsókn [137], vöðvi sem er venjulega ekki mikið aftaugaður í SMNΔ7 músamódelinu [174].

Hins vegar styðja þessar niðurstöður þá tilgátu að SMN þröskuldar gætu gegnt mikilvægu hlutverki í mismunandi gerðum vöðva eftir alvarleika sjúkdómsins. Það er enn óljóst hvernig SMN tjáningarstig breytast á síðari árum.

Það gæti verið að tjáningarstig í vöðvum fari líka niður fyrir mikilvægan þröskuld þegar SMN tjáning minnkar við síðari fæðingarþroska. Þetta gæti leitt til aðstæðna þar sem vöðvakvilla sjúkdómsferli gæti stuðlað að svipgerð sjúkdómsins eða jafnvel ríkjandi taugavaldandi vöðvarýrnun í vægari SMA gerðum. SMN próteinmagn í vöðvum er almennt mun lægra en í mænu eða heila [50, 138], og einnig er búist við að þessi magn minnki á ævinni.

Viðeigandi gögn frá SMA sjúklingum til að dæma umfang breyttrar SMN próteintjáningar á lífsleiðinni vantar.

Þetta vekur upp það atriði að alls staðar nálægð SMN uppstjórnun með lækningaaðferð með lítilli sameind eins og Risdiplam gæti unnið gegn vöðvakvilla svipgerðinni betur á hærri aldri en lækningaaðferð sem skilar lyfinu með gjöf í mænuvökva eingöngu í mænu og heila.

Vöðvameinafræði í non-5q-SMA

Vöðvarýrnun í mænu með öndunarörðugleika tegund 1 (SMARD1) einnig nefnd DSMA1 (fjarlægð mænuvöðvarýrnun tegund 1), er banvænn hreyfisjúkdómur sem byrjar venjulega í frumbernsku og snemma á barnsaldri [23, 109].

SMARD1 einkennist af truflun og versnandi hrörnun mótoneurons í ventralhorni mænu, sem leiðir til taugavaldandi rýrnunar striatal- og beinagrindarvöðvaþráða [107]. Að auki eru þind og hjartavöðvi fyrst og fremst fyrir áhrifum í músamódelinu. Þetta leiðir til blönduðrar svipgerðar sem samanstendur af bæði frum- og taugavaka vöðvahrörnun.

Vöðvaslappleiki hjá SMARD1 sjúklingum hefur aðallega áhrif á fjarlæga vöðvahópa, venjulega frá neðri útlimum. Mest áberandi og afgerandi einkenni SMARD1 er lífshættuleg öndunarerfiðleikar vegna alvarlegrar þindarlömunar [107, 108, 259]. The neuromuscular degeneration (Nmd2J) mús er fyrirmyndarkerfi fyrir unga form SMARD1 [51].

Sjúklegir eiginleikar Nmd2J músarinnar eru sambærilegir við menn. Hins vegar er hrörnun vöðvaþráða í þindinni ekki í samhengi við tap á hreyfiaxóni í tauginni [106, 158, 307]. Það þýðir að það er skýr greinarmunur á hrörnun mótoneuron og vöðvakvilla í þessu formi vöðvarýrnunar í mænu.

Viðurkenndar meðferðir fyrir SMA

Verulegar framfarir í grunnrannsóknum og klínískum rannsóknum ruddu brautina fyrir FDA- (Food and Drug Administration, USA) sem og EMA- (European Medicines Agency, ESB) samþykktar SMA meðferðir.

Allar þessar samþykktu meðferðir beinast að aðferðum sem miða að aukinni tjáningu SMNpróteina, annaðhvort með mótun á SMN2 skeytingum til að auka exon 7 innlimun í gegnum Antisense Oligonucleotides (ASOs: Nusinersen/Spinraza™) eða smásameindir (Risdiplam/Evrysdi™), eða með veirugenaflutningi fyrir kynning á ósnortinni viðbótar SMN1 cDNA afriti (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (mynd 2).

Mynd 2 tekur saman allar rannsóknir sem lýst er og ræddar nánar hér á eftir. Frekari upplýsingar er hægt að fá á https://clinicaltrials.gov. Allar meðferðir hafa verið þróaðar í músalíkönum fyrir SMA og virkni þeirra hefur verið fínstillt með þekktum frumuræktarlíkönum.

Þeir standa því sem árangurssaga fyrir þýðingarrannsóknir frá grunnfrumu- og sameindataugavísindum í átt að nýjum meðferðum til meðferðar á taugahrörnunarsjúkdómum. Sem stendur nota þrjár mismunandi meðferðir fyrir SMA sem samþykktar eru af FDA og EMA mismunandi aðferðum til að auka hagnýt SMN í fullri lengd. próteinmagn.

Antisense fákirni (ASOs), þekkt undir nafninu Spinraza™, eru sprautuð í mænuvökva og eru hönnuð til að hindra að exon 7 sleppir í SMN2 umritum. Litlar sameindir eins og Evrysdi™ eru notaðar um munn og móta exon 7 innlimun á svipaðan hátt og ASO.

Þriðji meðferðarmöguleikinn er genameðferð með almennri notkun í bláæð á óafritandi sjálfuppfyllandi adeno-tengda veiru 9 (scAAV9) sem kynnir SMN1 cDNA (Zolgensma™) inn í sýktar frumur.

For more information:1950477648nn@gmail.com