Þróun meðferðar fyrir vöðvarýrnun í mænu: Sjónarmið fyrir vöðvarýrnun og taugahrörnunarsjúkdóma 1. hluti

Ágrip

Bakgrunnur: Miklar tilraunir hafa verið gerðar á síðasta áratug til að þróa og bæta meðferðir við nærlægum mænuvöðvarýrnun (SMA). Kynning á Nusinersen/Spinraza™ sem andsense fákirnameðferð, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ sem AAV9-byggða genameðferð og Risdiplam/Evrysdi™ sem smá sameindabreytir á pre-mRNA splicing hafa sett nýja staðla fyrir truflun. með taugahrörnun.

Proximal spinal muscle atrophy (SMA) er algengur erfðasjúkdómur sem hefur áhrif á taugakerfi líkamans, sem veldur því að vöðvar líkamans rýrnast smám saman og hnigna. Fólk með SMA stendur oft frammi fyrir mörgum líkamlegum og lífsáskorunum, en minni þeirra er jafn gott og flestra.

Það eru engar vísbendingar um að SMA hafi áhrif á minni. Margir SMA-sjúklingar sýna aukna minnisgetu, hugsanlega vegna þess að þeir hafa þurft að takast á við margvíslegar áskoranir í lífi sínu. SMA sjúklingar þurfa að muna upplýsingar eins og sjúkraskrár, lyfjaskammta og frábendingar til að viðhalda góðri heilsu og lífsgæðum. Þeir þurfa einnig að hafa skýran huga til að takast á við áskoranir daglegs lífs, svo sem að stjórna tímaáætlunum og annast fjármálamál.

Þó að fólk með SMA gæti þurft viðbótarstuðning og aðstoð til að takast á við lífsáskoranir sem þeir standa frammi fyrir, þýðir það ekki að vitræna hæfileikar þeirra og minni verði í hættu. Hugsunargeta þeirra, greindarstig og námsgeta er sú sama og hjá almenningi og þeir geta sinnt ýmsum verkefnum og verkefnum með krafti sínum og viðeigandi stuðningi.

Í fjölskyldum og samfélögum SMA sjúklinga ættum við að einbeita okkur að þeim stuðningi og aðstoð sem þeir þurfa til að hjálpa þeim að takast á við ýmsar áskoranir. Á sama tíma ættum við líka að líta jákvætt á SMA sjúklinga, skilja ástand þeirra og virða hugsanir þeirra og óskir. Fólk með SMA hefur jafn kraftmikla huga og minningar og það þarf líka að virða og meta það til að láta drauma sína og óskir verða að veruleika. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Meginmál: Meðferð við SMA eru hönnuð til að trufla frumugrundvöll sjúkdómsins með því að breyta pre-mRNA skeytingum og auka tjáningu Survival Motor Neuron (SMN) próteins, sem er aðeins tjáð á lágum stigi í þessari röskun.

Einnig er hægt að beita samsvarandi aðferðum við önnur sjúkdómsferli af völdum taps á virkni eða eitruðum ávinningi af stökkbreytingum á virkni. Þróun meðferða við SMA byggðist á notkun frumuræktarkerfa og músalíkana, auk nýstárlegra klínískra rannsókna sem innihéldu útlestur sem upphaflega hafði verið kynnt og fínstillt í forklínískum rannsóknum.

Þetta er dregið saman í fyrri hluta þessarar umfjöllunar. Annar hlutinn fjallar um núverandi þróun og sjónarhorn á amyotrophic lateral sclerosis, vöðvarýrnun, Parkinsonsveiki og Alzheimerssjúkdóm, sem og þær hindranir sem þarf að yfirstíga til að kynna RNA-undirstaða meðferð og genameðferð við þessum kvillum.

Ályktun: Meðferð sem byggir á RNA býður upp á möguleika á meðferðarþróun á flóknum taugahrörnunarsjúkdómum eins og amyotrophic lateral sclerosis, vöðvarýrnun, Parkinsonsveiki og Alzheimerssjúkdómi.

Reynslan af þessum nýju lyfjum fyrir SMA, og einnig reynslan af AAV genameðferðum, gæti hjálpað til við að víkka svið núverandi aðferða til að trufla meinalífeðlisfræðilega aðferð við taugahrörnun.

Lykilorð: Mótoneigasjúkdómur, Taugahrörnunarsjúkdómur, Vöðvasjúkdómur, Vöðvarýrnun í mænu, Amyotrophic lateral sclerosis, Vöðvarýrnun, Alzheimerssjúkdómur, Parkinsonsveiki, Klínísk rannsókn, Genameðferð.

Bakgrunnur

Hryggvöðvarýrnun (SMA) er algengasta form banvæns taugavöðvasjúkdóms hjá börnum með sjálfsfrumna víkjandi erfðum. Það stafar af arfhreinum stökkbreytingum á virkni (LOF) í SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) geninu [170] á mannlegum litningi 5(5q13.2).

Þannig hafa meðferðaraðferðir hingað til beinst að endurreisn SMN tjáningar. Sértækur arkitektúr á litningi 5 úr mönnum með öðru SMN geni (SMN2) er ábyrgur fyrir frumuframleiðslu á litlu magni af SMN próteini sem er ekki nægilegt til að viðhalda uppbyggingu og virkni mótoneurons. , sem leiðir til aukinnar sleppingar á exon 7 [180,206].

Þannig hafa aðferðir til að bæla aðra skeytinguna á þessu exóni og AAV9-genameðferð til að auka tjáningu SMN próteins í mótoneurons leitt til árangurs við að meðhöndla hrörnun mótoneurons í þessum sjúkdómi. Endurheimt próteintjáningar er einnig aðalmarkmið meðferðar þróun í vöðvasjúkdómum af Duchenne- og Becker-gerð [52, 72, 155].

Tus, meðferðir sem byggjast á fákjarna, sem og genameðferðir, eru nú prófaðar við þessum kvillum. Reynsla af slíkum meðferðum fer ört vaxandi og þetta hefur einnig áhrif á meðferðarþróun við öðrum taugahrörnunarsjúkdómum eins og amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Fákjarnameðferðir bjóða ekki eingöngu upp á tækifæri til að auka tjáningu próteina eins og SMN, heldur einnig til að bæla tjáningu stökkbreyttra próteina með sjúklega virkni í öðrum taugahrörnunarsjúkdómum.

Þetta býður upp á frekari tæknileg tækifæri til að trufla aðra taugahrörnunaraðferðir. Yfirlitið okkar tekur saman þróun andskynjunar fákjarna (ASO) og genameðferðar fyrir SMA, byggt á bókmenntaleit í gegnum PubMed.gov og útgefnum gögnum frá https://clinicaltrials.gov.

Annar hlutinn fjallar um tækifæri og áskoranir sem tengjast frekari þróun þessara aðferða til meðferðar á öðrum taugahrörnunarsjúkdómum og vöðvakvillum.

Vöðvarýrnun í hrygg (SMA): sjúkdómsferli og auðkenning meðferðarmarkmiða

Sjúkdómskynning og flokkun mænuvöðvavefs (SMA)

Alvarlega form vöðvarýrnunar í nærliggjandi mænu, einnig kallaður Werdnig-Hofmann sjúkdómur [122, 123, 316], er algengasta einerfða banvæna taugavöðvasjúkdómurinn hjá börnum.

Vægari tegund af vöðvarýrnun í nærliggjandi mænu er einnig til sem upphaflega hefur verið talinn sérstakur taugasjúkdómur [160]. Hins vegar, eftir að undirliggjandi genagallinn var auðkenndur[170], varð ljóst að báðir sjúkdómarnir stafa af arfhreinu brottfalli á Survival Motor Neuron 1(SMN1) geninu á mannlegum litningi 5q13.2.

Allar tegundir 5q-SMA (tegund 1–4) hafa tíðni 1/6000–10.000 um allan heim [77, 229, 231, 305].

SMA fylgir sjálfsfrumum víkjandi erfðum. Vanstarfsemi og tap á hryggjarliðum eru mest áberandi meinafræðilegir eiginleikar sem valda máttleysi og rýrnun, einkum í nærliggjandi vöðvahópum, og öndunarbilun. Það fer eftir upphafi sjúkdómsins og alvarleika, SMA er flokkað í fjórar tegundir, allt frá alvarlegustu gerð 1 til miðlungs tegund 2 og vægari gerðir 3 og 4 (með fullorðinsbyrjun) [69, 70, 78, 230].

Þessi flokkun beinist aðallega að áföngum í mótorum með þeim ókosti að oft skörun mismunandi tegunda. Þannig hefur viðbótarflokkun verið kynnt til að ná yfir dýnamískar breytingar á klínískri svipgerð eftir meðferð. Þessi nýja flokkun aðgreinir þá sem ekki sitja (tegund 1–2), sitjandi (tegund 2–3) og göngumenn (tegund 3–4)[197], samandregin í töflu 1.

SMA erfðafræði

Tveir lifun hreyfitaugafrumugenin: SMN1 og SMN2

Menn bera tvö SMN gen (SMN1 og SMN2) á tvíteknu svæði á litningi 5q. Arfhreint tap eða stökkbreytingar á SMN1 valda SMA, en tap á SMN2 er venjulega ekki tengt sjúkdómnum. Meðan á þróuninni stóð kom fjölföldun SMN gensins fram á stigi prímata sem ekki voru úr mönnum [251]. Hjá rannsóknarmúsum og öðrum nagdýrum er Smn genið ekki afritað [263, 264].

SMN1 og SMN2 eru aðeins mismunandi í nokkrum kirnum. Sérstaklega mikilvægt er C til T umskipti inexon 7 af miðlæga SMN2 sem veldur annarri skeytun á exon 7. Flest umrit frá SMN2 geninu skortir exon 7-kóðuð lén, sem leiðir til aðeins 5–10% SMN prótein í fullri lengd í samanburður við 100% SMN prótein í fullri lengd úr SMN1 afritum (mynd 1).

Þess vegna getur SMN2 aðeins að hluta bætt upp fyrir SMN1 tap [180, 206, 207]. Flestir SMA sjúklingar bera 2–3SMN2 eintök. Þetta gerir frumuframleiðslu á um það bil 10–30% SMN próteini í fullri lengd samanborið við heilbrigða stjórnendur með ósnortnum SMN1 genaafritum. Þannig er SMN2 eintaksnúmerið mikilvægasti erfðabreytirinn á alvarleika SMA sjúkdómsins [85, 319].

Meirihluti alvarlega sýktra SMA-sjúklinganna bera arfhreina eyðingu á SMN1 en flestir SMA tegund 2 og 3 sjúklingar sýna arfhreina fjarveru SMN1 vegna genabreytinga á SMN1 í SMN2 [37, 318].

Genabreyting er algeng orsök fyrir afbrigðum í SMN2 genaafritanúmerum, sem hækkar SMN2 genafritafjölda úr 2 í 3 eða 4 [40]. Fjögur eintök af SMN2 mynda venjulega nægjanlegt starfhæft SMN prótein fyrir svipgerð vægrar sjúkdóms [85, 185] hjá SMA tegund 3 sjúklingum. Hjá um 5% SMA sjúklinga greinast punktstökkbreytingar í SMN1 geninu aðallega í exon 6 og 7 [320].

Slík tilvik eru kölluð "samsett arfblend" - með brottfalli/umbreytingu í annarri samsætunni og punktstökkbreytingu í hinni.

Burtséð frá 5q-SMA eru aðrar tegundir vöðvaskemmda í mænu til sem hægt er að flokka í eftirfarandi flokka byggt á svipgerð sjúkdóms og erfðafræðilegum arfleifð: autosomal víkjandi og autosomal dominant distal spinal vöðvarýrnun (DSMAs); autosomal dominant proximal spinal vöðvarýrnun; autosomal recessive non-5q mænu- og bulbar vöðvaskemmdir; X-tengd víkjandi SMA.

Erfðabreytir í SMA

Mismunatjáningargreining á heildar-RNA frá eitilfrumur, sem er unnin úr SMN1-skorti systkina með ósamræmandi svipgerð sjúkdóms, leiddi í ljós marktæk tengsl milli alvarleika sjúkdómsins og Plastín 3 (PLS3) tjáningar [224].

PLS3 kort á Xq23 [282]. Genið er staðsett á X-litningi og birtist sem kynsértækur breytir SMA. Plastín eru varðveitt þróunarlega og virka sem mótarar á aktín umfrymi.

Tus gegnir mikilvægu hlutverki í frumuflutningi, viðloðun og exo- og endocytosis [321]. Aðrir erfðabreytir í SMA eru Neurocalcin delta (NCALD) og Calcineurin-like EF-handProtein 1 (CHP1).

Bæði prótein virka sem Ca2+-skynjarar og Ca2+-bindandi prótein [124, 143, 246].

Allir þrír SMA-verndandi breytiefnin eru ekki virkir í samsetningu snRNPs í spliceosomalum. Þar sem þeir taka þátt í að móta ýmsa frumuferli, þar með talið björgun skertrar frumufrumu í frumum sem skortir eru Smn og dýralíkön [64, 124, 143, 246], breyttust þessir SMA breytir að hugsanlegum lækningalegum markmiðum.

For more information:1950477648nn@gmail.com