Aukaverkanir tenófóvír tvísóproxíl fúmaratmeðferðar á nýrnastarfsemi

fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Forspárlíkan fyrir eiturverkanir á nýru meðal HIV-jákvæðra Zambískra fullorðinna sem fá andretróveirumeðferð sem byggir á tenófóvír tvísóproxíl fúmarati

Freeman W.Chabalao; Edward D.Siew; & at al.

Ágrip

Einstaklingar sem búa með HIV(PLWH) sem fátenófóvír tvísóproxíl fúmarat(TDF) byggt á andretróveirumeðferð (ART) er hætta á að þjást af TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturhrif á nýru (TDFAN). TDFAN getur leitt til skammtíma- og langtímasjúkdóms, þar með talið varanlegs taps ánýrnastarfsemi, langvinnan nýrnasjúkdóm(CKD), ognýrnasjúkdóm á lokastigi(ESKD) sem þarfnast skilunar. Eins og er er ekkert líkan til að spá fyrir um þessa áhættu eða greina hvaða sjúklingar eigi að hefja TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð. Þar af leiðandi þjást sumir sjúklingar af TDFAN á fyrstu mánuðum eftir að meðferð er hafin áður en skipt er yfir í annað viðeigandi andretróveirulyf eða minni skammt af TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat). Í framskyggnri athugunarhóprannsókn á fullorðnum sambískum PLWH, gerðum við líkan áhættuna fyrir TDFAN áður en meðferð var hafin til að bera kennsl á einstaklinga í mikilli hættu á að upplifa AKI (bráðum nýrnaskaða) eftir að TDF hófst (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð. Við skráðum 205 HIV-jákvæða, ART-naive fullorðna sem hófu TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)Meðferð sem byggir á var fylgt eftir í miðgildi 3,4 mánuði fyrir TDFAN á Rannsóknamiðstöð fullorðinna smitsjúkdóma (AlDC) í Lusaka, Sambíu. Við skilgreindum TDFAN sem að mæta einhverju af þessubráðan nýrnasjúkdóm(AKD)viðmið:1) Áætlaður gauklasíunarhraði （eGFR）<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 prósent innan 3 mánaða. Alls þróuðust 45 þátttakendur (22 prósent).bráðan nýrnasjúkdóm(AKD) eftir TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð. Þróun AKD (bráðan nýrnasjúkdóm)innan fyrstu 3 mánaða frá því að TDF hófst (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)Meðferð sem byggir á var tengd aukningu á kreatíníni í sermi í upphafi, aldri, eGFR í grunnlínu og kyni kvenna. Við komumst að þeirri niðurstöðu að grunnlínueiginleikar og grunngildi nýrnastarfsemi spáðu fyrir um hættuna á AKD (bráðan nýrnasjúkdóm) innan fyrstu 3-mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð.

tenófóvír tvísóproxíl fúmaratMeðferð sem byggir á (TDF) veldur nýrnasjúkdómum

Smelltu á Cistanche stilkur fyrir nýrnasjúkdóm

Kynning

Human Immunodeficiency Virus (HIV) sýking er enn stórt alþjóðlegt lýðheilsuvandamál, þar sem 38 milljónir manna búa nú með HIV og nálægt 700,000 alnæmistengdum dauðsföllum skráð árið 2019[1]. Þessi byrði er mest í Afríku sunnan Sahara, þar sem meira en tveir þriðju (70 prósent) einstaklinga sem búa með HIV (PLWH) búa nú og meira en helmingur (52 prósent) allra dauðsfalla af völdum HIV á sér stað [1] . Sambía, lág- til meðaltekjuland (LMIC) með 18,4 milljónir íbúa er ábyrgt fyrir um það bil 21 prósent af HIV sjúkdómsbyrði Afríku og næstum 5 prósent dauðsfalla af völdum alnæmis í álfunni [1]. Þar sem hið víðtæka framboð á samsettri andretróveirumeðferð (ART) hefur dregið verulega úr áhrifum HIV-sjúkdómsins [2], er ART ekki án hugsanlegra skammtíma- og lengri tíma aukaverkana [2-4].

Algengt fyrsta lína andretróveirulyf (ARV).tenófóvír tvísóproxíl fúmarat(TDF) veldur eiturverkunum á nýru sem getur skaðað nærliggjandi píplur og komið fram sembráðum nýrnaskaða(AKI)[5-9]. Hið síðarnefnda tengist aukinni hættu á dauða og sjúkdómum [10-13], þ.m.tlangvinnan nýrnasjúkdóm(CKD),nýrnasjúkdómar á lokastigie(ESKD), og öðrum óbeinum fylgikvillum, þar á meðal hjarta- og æðasjúkdómum (CVD)[14-17].

Tíðni AKI (bráðum nýrnaskaða)í HIV er á bilinu 5 prósent til 22 prósent, allt eftir rannsóknarstaðnum og útkomuaðferðinni sem valin er [18-20]. Þrátt fyrir nokkrar rannsóknir sem fullyrða að AKI (bráðum nýrnaskaða)í HIV tengist mörgum þáttum [21-23], aðrir halda því fram að TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)er aðalgerandinn [13,24, 25]. Aðallega, TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eituráhrif á nýru koma fram á fyrstu þremur til sex mánuðum meðferðar [26-28]. Því miður eru sjúklingar í Sambíu meðhöndlaðir með reynslu án þess að áætla hættuna á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturhrif á nýru vegna þess að við vitum að það eru engin viðurkennd áhættulíkön tiltæk til að spá fyrir um hvaða sjúklingar eru í aukinni hættu á að fá aukaverkanirnýruniðurstöður áður en ART er hafin. Þar af leiðandi, ART-meðhöndlaðir fullorðnir sem upplifa TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengdar eiturverkanir á nýru er annaðhvort skipt yfir í meðferð sem byggir á abacavíri (ABC) eða sett á minni skammt af TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat). Hins vegar, jafnvel eftir þessar breytingar á ARTregimen, halda sumar rannsóknir því fram að í kjölfar þáttar um AKI (bráðum nýrnaskaða)sjúklingarnir eru enn í mikilli hættu á fylgikvillum þess [12,29]. Þess vegna var þessi rannsókn hönnuð til að draga fram og staðfesta innbyrðis forspárlíkan fyrir TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengda eiturverkanir á nýru áður en meðferð er hafin til að hjálpa læknum að mismuna sjúklingum á áhrifaríkan hátt til að meðhöndla með TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)frá þeim sem ætti að forðast það fyrir til að koma í veg fyrir iatrogenic eituráhrif á nýru.

Hvernig tenófóvír tvísóproxíl fúmaratMeðferð sem byggir á (TDF) hefur áhrif á nýrnastarfsemi

Aðferðir Hönnun náms

Þetta var framskyggn athugunarhóprannsókn á 205 þátttakendum sem tekin voru kerfisbundið slembiúrtak til að taka með sérhvern annan ART-barnalausan fullorðinn sem læknirinn hóf á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-bundin meðferð til að taka þátt í rannsókninni. Rannsóknin var gerð innan marka hefðbundinnar klínískrar vinnu, þar sem aðeins umsækjendur sem læknarnir hófu á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-undirstaða meðferð var boðið að taka þátt í rannsókninni. Rannsakendur höfðu enga stjórn á hverjum læknarnir hófu meðferð; þeir hófu þátttakendur á grundvelli Zambian landsbundinna ART meðferðarleiðbeiningar [30] og klínískt mat þeirra sérfræðinga á hættu á TDF-tengdum eiturverkunum á nýru.

Við fylgdumst með þátttakendum í um það bil þrjá mánuði til að spá fyrir um hættuna á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru á fyrstu 3 mánuðum meðferðar [26-28].Nýrnastarfsemivar metið í samræmi við HIV meðferðarleiðbeiningar í Zambíu [30] á þeim degi sem TDF hófst (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-bundin meðferð (grunnlína) og eftir 3 mánaða meðferð. Aðal niðurstöðubreytan var tilvist TDF-tengdra eiturverkana á nýru á hvaða heimsóknardegi sem var næst þremur mánuðum af TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-undirstaða meðferðar hafin. Hins vegar tilkynntu um það bil 15 prósent þátttakenda ekki fyrirnýrnastarfsemimat á nákvæmlega þremur mánuðum frá grunnlínu; við samþykktum þvínýrnastarfsemimatsniðurstöður fengnar ± 1 mánuður frá 3-mánuðum sem leiða til þess að engin gögn vantar um niðurstöður. Við töldum að þátttakendur hefðu misst af eftirfylgni ef við gátum ekki náð í þá í gegnum tengiliðina sem þeir gáfu upp eða ef engin síðarinýruvirkaNiðurstöður útkomuheimsóknarinnar voru rekjanlegar í upplýsingakerfi rannsóknarstofu (LIS) öðrum en þeim upplýsingum sem við söfnuðum á innritunardegi.

Útkomubreytan (TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturhrif á nýru) var skilgreind sem tilvistbráðan nýrnasjúkdóm(AKD)[31] í 3-mánaðar heimsókninni; þátttakandi sem hefur annað hvort: 1) þátt af eGFR<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Rannsóknarstaður og gagnauppsprettur

Leyfi til að framkvæma rannsóknina var veitt af stjórnendum háskólakennslusjúkrahússins í Lusaka. Sjúkrahúsið er stærsta ART meðferðar- og tilvísunarmiðstöð Sambíu. Gögnunum var safnað frá þátttakendum sem heimsóttu Smitsjúkdómamiðstöð fullorðinna, landsvísu HIV tilvísunarmiðstöð fyrir umönnun og eftirfylgni með PLWH sem staðsett er á sjúkrahúsinu. Rannsóknarhjúkrunarfræðingurinn greindi þátttakendur sem læknar hófu á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-undirstaða meðferðaráætlun og bauð þeim að taka þátt í rannsókninni. Þátttakendur fengu upplýsingablöð, öllum spurningum sem tengdust rannsókninni var svarað og þeir sem þáðu sjálfviljugir þátttöku skrifuðu undir upplýst samþykki. Rannsóknarhjúkrunarfræðingur tók viðtöl við þátttakendur og safnaði lýðfræði og heilsufarssögu með því að nota REDCap; ennfremur staðfesti hún og aflaði viðbótarupplýsinga (önnur meðferð og fylgikvilla) úr pappírsskrám sjúklingsins og SmartCare, rafrænt sjúkraskrárkerfi (EHR). Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Ráðning þátttakenda og hæfi

Lífeðlisfræðirannsóknarnefnd háskólans í Sambíu (UNZABREC) veitti siðferðilegt samþykki og National Health Research Authority (NHRA) leyfði rannsóknina. Þátttakendur voru ráðnir og þeim fylgt eftir frá 24. desember 2018 til 16" janúar 2020. Læknarnir tóku þátttakendur í meðferð í samræmi við innlendar ART viðmiðunarreglur Zambíu [30] sem mæla með því að hefja TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð hjá sjúklingum með ósnortinn/varðveittannýrnastarfsemi(áætlað gauklasíunarhraði (eGFR) Stærri en eða jafnt og 60 ml/mín/1,73m~ áætlaður með nýrnasjúkdómnum (langvinnan nýrnasjúkdóm)-EPI formúla og engin þekkt saga umnýrnasjúkdómur). Í mati þeirra fyrir ósnortinn/varðveittnýrnastarfsemiog lágmarksáhætta fyrir TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengda eiturverkanir á nýru, sumir læknar athugaðu með sögu um hjarta- og æðasjúkdóma (CVDs), en þetta var ekki hefðbundið og var ekki gert reglulega. Hjarta- og æðasjúkdómar voru skilgreindir sem allir sjúkdómar í hjarta og æðum og innihéldu meðfædda hjartasjúkdóma, gigtar hjartasjúkdóma, kransæðasjúkdóma og æðasjúkdóma í heila. ekki viljugur, og fangar.

Alls voru 452 hæfir umsækjendur auðkenndir, en um það bil helmingur var ekki valinn vegna kerfisbundins handahófsvals á öðrum umsækjanda; aðrir 18 valdir umsækjendur voru útilokaðir vegna þess að þeir höfðu sögu um að vera á ART annars staðar. Þrír umsækjendur voru útilokaðir vegna þess að þeir voru fangar, sem skildu eftir samtals 205 fullorðna karla og konur á göngudeildum (meira en eða jafnt og 18 ára) til athugunar (S1 mynd). Af 205 þátttakendum sem tóku þátt voru tveir þátttakendur útilokaðir frá eftirfylgni en voru teknir með í greininguna vegna þess að þeir neituðu að gefa blóð- og þvagsýni til rannsóknarstofugreiningar við grunnlínu og síðari heimsóknir, en gáfu lýðfræðilegar upplýsingar sínar. Þess vegna voru 205 þátttakendur með í greiningunni vegna þess að við reiknuðum meðnýruniðurstöður fyrir þá tvo.

Rannsóknarhjúkrunarfræðingurinn leitaði til þátttakenda strax eftir að hafa verið ávísað TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðuð meðferð af lækninum og tók viðtal við þá til að staðfesta hvers kyns sögu um fylgikvilla, svo sem sykursýki, langvarandi niðurgang, lifrarbólgu B, lifrarbólgu Cor berkla, samhliða hefðbundinni lyfjanotkun, notkun sjálfsbólgulyfja sem ekki eru sterar og lífsstílsval, svo sem reykingar. og áfengisneyslu. Enginn þátttakenda sagði frá sjálfum sér eða hafði skjalfest sögu um ofangreinda fylgikvilla.

Lífsýnisráðstafanir

Við söfnuðum blóð- og þvagsýnum á TDF degi (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-Byrjað meðferð sem byggist á (skráning og grunnlína), og eftir þriggja mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð. Um það bil 4 ml af blóðsýnum var safnað í EDTA ryksuga, kalíumoxalat, litíum heparínaðan ryksuga og venjulegt ryksuga. Við mældum breytur sem tengjastnýrnastarfsemií bæði blóð- og þvagsýnum sem safnað var í upphafi sem forspár og mældnýruniðurstöður úr 3-mánaðarsýnum. Sumar rannsóknarstofuprófanna sem gerðar voru sem skipta máli fyrir þessa rannsókn voru meðal annars veiruálag, CD4 plús fjöldi, sermi/þvag kreatínín, sermi natríum, sermi kalíum, sermi/þvag fosfat, sermi kólesteról, sermi hemóglóbín, blóðþvagefni köfnunarefnis, sermi glúkósa og þvagprótein. . Veirubæling var skilgreind sem veiruálag<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 eintök/ml. Bechman Coulter AU480 efnagreiningartækið var notað til að greina öll klínísk efnafræðisýni (Bechman Coulter, Midrand, Suður-Afríku). Fjöldi CD4 plús frumna var mældur með Becton Dickinson(BD)FACS Calibur (BD Biosciences, Erembodegem, Belgíu) og veiruálag með COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 prófum útgáfu 2 (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, Bandaríkin) og Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, Bandaríkin). Að lokum var blóðrauða greint með Sysmex XT 4000i blóðfræðigreiningartæki (Sysmex Corporation, Dubai, UAE).

Rökstuðningur sýnisstærðar

Úrtaksstærðin var metin með því að nota stuðla sem fengust við greiningu á næringarstuðningi fyrir fullorðna í Afríku sem byrjaði andretróveirumeðferð (NUSTAR)-varpaða rannsókn [34]. Tilviljunarkennt tilraunaúrtak af 50 fullorðnum körlum og konum sem fengu meðferð með TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-bundin meðferð frá grunnlínu til 3-mánaða var greind til að áætla hættuhlutfall TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru. Við rannsökuðum 1 konu á hvern karlmann sem safnaðist í 12 mánuði með viðbótar eftirfylgni í 3 mánuði eftir uppsöfnun. Miðgildi lifunartíma meðal kvenna var 2,69 mánuðir. Ef raunverulegt hættuhlutfall kvenna miðað við karla var 1,68, þurftum við að rannsaka 75 karlar og 75 konur sem hefja TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð til að geta hafnað núlltilgátunni um að TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)Lifunarferlar karla og kvenna sem tengjast nýrnaeitrun voru jafnir með 80 prósent afli og villulíkur af gerð I 0,05. Miðað við tap á eftirfylgni upp á 10 prósent þurftum við að skrá 185 þátttakendur.

Gagnastjórnun og greining

Rannsóknargögnum var safnað og þeim stjórnað með því að nota REDCap rafræn gagnatökutæki (https:projectredcap.org/) og flutt út í Stata 15 (StataCorp LCC., College Station, Texas, Bandaríkjunum) til greiningar [34,35]. Flokkaðar breytur voru teknar saman með því að nota hlutföll. Mismunur á hlutföllum tvíundirbreyta var reiknaður út með því að nota Pearson's kí-kvaðrat próf eða Fischer's exact test. Eðlileiki dreifingar var prófaður með Shapiro-Wilk prófinu. Miðgildi og millifjórðungssvið dregnar saman samfelldar breytur. Munurinn á miðgildunum tveimur var prófaður með Wilcoxon's Mann-Whitney rank-summu prófi og Student's t-prófi fyrir raunverulegan meðalmun. Grunnlínu fylgibreyturnar sem voru taldar mikilvægar spár um AKD (bráðan nýrnasjúkdóm)innihalda: aldur sjúklings, kyn, BMI, albúmín-til-kreatínín hlutfall þvags, CD4 plús fjölda, meðalslagæðaþrýsting (MAP), veirumagn, kreatínín í sermi og eGFR. Gagnaminnkun var með þekkingu á efni frá bókmenntaleitinni og stigveldisbreytuþyrpingum (S2 mynd) til að útrýma samlínu og ósamræmi breytum. Stigveldisbreytuþyrping útrýmdi reglulegu eGFR flokkað(KDIGO); og venjuleg próteinmigu; en Spearman vísitalan (S3 mynd) valdi aldur, kyn, BMI, grunnlínu eGFR, grunnlínu kreatíníns í sermi, meðalslagæðaþrýsting, CD4 plús fjölda, log-umbreytt veirumagn og log-umbreytt þvag albúmín-til-kreatínín hlutfall í endanlegt líkan . Cox aðhvarfslíkanið ákvað tengslin milli grunnlínuspárþátta og TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturhrif á nýru eftir 3-mánuði. Forsenduhlutfallshætta var prófuð með því að nota Log-log reiti og ótakmarkaða Kaplan-Meier reiti (S4 og S5 mynd) og fjöllínuleiki var prófaður með því að nota dreifni-sambreytni fylkismat (S1 tafla). Samræmi Harrells og Somers'D réðu fyrirmyndarmismunun. Við notuðum innri módelstaðfestingu með Efron's bootstrap og leiðréttum Harrell's concordance og Somers'D fyrir kvörðunarvillu (heuristic rýrnunarvillumat) [36,37]. Við notuðum margföldunarhættulíkanið með breytilegum stuðli til að ákvarða atvik/breytilegt svæði undir ferlinum (AUC) fyrir nákvæmni (línulegrar spá) líkanskora |38,39]. Við athuguðum hvort það væri útlægur með því að nota DFBETA prófið (S6 mynd) og plottum hlutaáhrif (S7-S9 myndum).

Við úthlutuðum rannsóknarnúmerum til skráðra þátttakenda. Við notuðum einnig rannsóknarstofunúmer þátttakenda til að nálgast upplýsingar úr rannsóknarstofuupplýsingakerfi (LIS) líkani Build981 (Disa*Lab, Höfðaborg, Suður-Afríku). Þetta ferli minnkaði gögn sem vantaði niður í 7 prósent. Ennfremur samræmdum við eftirfylgnidagsetningar við fyrirhugaðar endurskoðunardagsetningar til að draga úr gögnum sem vantaði. Við reiknuðum út gildin sem vantaði með því að nota margfeldisreikninga með Chained Monte Carlo Equations (MICE).

nýrnabilun: aukaverkanir tenófóvír tvísóproxíl fúmarats(TDF) meðferð sem byggir á

Niðurstöður

Samanburður á grunnlínu klínískum og rannsóknareiginleikum þátttakenda með og án eiturverkana á nýru eftir 3 mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð

Af alls 205 þátttakendum þróuðu 45 (22 prósent ,95 prósent öryggisbil CI 17,28 prósent) TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru í 838 einstaklingsmánuði, jafngildir TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eituráhrif á nýru 263 tilfelli á 1000 einstaklingsmánuði. Fyrsta tilfelli TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eituráhrif á nýru komu fram 16 dögum eftir TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)vígslu. Enginn munur var á hlutföllum eftir kyni, sígarettureykingum, áfengisneyslu, jurtaneyslu, veirubælingu, veiruhækkun, grunnlínu eGFR (áætlað eGFR).<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60(S1 Tafla), eða grunnlínu kreatíníns í sermi Stærra en eða jafnt og 120 μmól/L á milli þeirra sem gerðu og fengu ekki eiturverkanir á nýru“Tafla1“. Ennfremur var enginn tölfræðilega marktækur munur á miðgildi rannsóknarstofnana fyrir aldur, kynskipt BMI, meðalslagæðaþrýstingur (MAP), lengd eftirfylgni, veirumagn, CD4 plús fjöldi, kreatínín í sermi, fastandi blóðsykur (FBG), eGFR, kólesteról í sermi, kreatínín í þvagi, hlutfall albúmíns og kreatíníns í þvagi, og þvagfosfat-til-kreatínín hlutfall á milli þátttakenda sem gerðu og fengu ekki eiturverkanir á nýru"Tafla1".

Tafla 1. Samanburður á klínískum eiginleikum og rannsóknarstofueiginleikum sem eru lagskipt eftir TDF-tengdum eiturverkunum á nýru.

Breyting á klínískum eiginleikum og rannsóknarstofueiginleikum eftir þriggja mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð

Eftir 3 mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð, var tölfræðilega marktæk lækkun ánýruvirkacompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmól/L úr 8 (4 prósent) í 16 (8 prósent) við upphaf og 3- mánuði, í sömu röð. Það var aukning á CD4 plús fjölda um 86 frumur/mm² (95 prósent CI 40.132). Hins vegar var engin marktæk breyting á blóðsalta, kólesteróli, þvagefni köfnunarefnis í blóði (BUN), FBG eða þvagmælingum (kreatínín, fosfat og albúmín-til-kreatínín hlutfall). Upplýsingar um breytingu á veirumagni á 3-mánuði voru ekki tiltækar þar sem hefðbundin venja mælir með mati á veirumagni eftir sex mánaða meðferð "Tafla 2".

Hver 10 míkrómól/L munur á kreatíníni í sermi í upphafi leiddi til 7 prósenta (95 prósent CI 3,12 prósent) aukningu á hlutfallslegri hættu á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru. Á hverjum 10 ml/mín./1,73 m'mun á grunnlínu eGFR tengdist 11 prósent (95 prósent CI 4,20 prósent) aukningu á hlutfallslegri hættu á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru. Að vera kona tengdist 2,61 (95 prósent CI 1,30,5,24)-föld aukinni hlutfallslegri hættu á að fá TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd miðað við að vera karlmaður"Tafla 3".

Tafla 2: Cox aðhvarfslíkan til að spá fyrir um eiturverkanir á nýru eftir þriggja mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð

Líkangreining og frammistaða

Log-log plot sýndi ekkert brot á hlutfallslegri hættu (S3 og S4 myndir). Schoenfeld leifar sýndu engar vísbendingar um frávik frá forsendum um hlutfallslega hættu p=0.43. Líkanið og mismununin eftir Harrells Concordance var 0.67, með Somers'D upp á 0.34; módelheuristic rýrnunarmatið gaf bjartsýni upp á -0.04 eftir 400 bootstrap innri staðfestingar. Flatarmálið undir tímaháða móttakandaferil (ROC) fyrir línulega spá líkansins við þriggja mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-bundin meðferð var 0.65 (95 prósent CI 0.58,0.68), með miðgildi næmis upp á 0.69 (IQR{{1{{ 12}}}}.43,0.90), sérstaða 0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} }.77), miðgildi jákvætt spágildi (PPV) upp á 0.59(IQR0.55,0.62) og miðgildi neikvætt spágildi (NPV) upp á 0.60 (IQR 0.{{29} }.69).

Tafla 3: Cox aðhvarfslíkan fyrir hættuhlutfall TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru.

Umræða

Í þessari rannsókn fengum við forspárlíkan fyrir TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eituráhrif á nýru skilgreind afBráðir nýrnasjúkdómarog röskunsviðmið [33,34] við 3-mánuði af TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-bundin meðferð meðal ART-barnalausra fullorðinna sem lifa með HIV og sækja stærsta HIV tilvísunarsjúkrahúsið í Sambíu. Eins og er er mælt með því að læknar skipta úr TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-byggt á abacavír-undirstaða ART meðferð hjá sjúklingum sem fá eiturverkanir á nýru 40]. Hins vegar sýndum við það að spá fyrir um TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eituráhrif á nýru í gegnum vel afleitt og fullgilt forspárlíkan getur hjálpað læknum að meta og greina sjúklinga í hættu á að fá fylgikvillana áður en meðferð er hafin.

Klínískar leiðbeiningar í Sambíu mæla með því að velja sjúklinga með eGFR meira en 60 ml/mín/1,73 m' og kreatínín í sermi<120 umol/l="" to="" initiate=""> (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)meðferð sem byggir á [30]. Hins vegar sýndi þessi rannsókn að þó að sjúklingar byrji meðferð samkvæmt þessum ráðleggingum endar um það bil 22 prósent þeirra með iatrogenicbráðan nýrnasjúkdóm in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 ml/mín./1,73m² og kreatínín í sermi<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, það var enn verulegur fjöldi sem þróar vísbendingar umnýruvanstarfsemieftir að meðferð er hafin. Ennfremur af sex þátttakendum sem hófu TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)með mikla áhættu samkvæmt klínískum leiðbeiningum, aðeins tveir fengu eiturverkanir á nýru eftir 3 mánuði, sem þýddi aðeins 33 prósent næmi fyrir eiturverkunum á nýru. Þessar niðurstöður sýndu að tilmælin voru barefli sem þurfti að betrumbæta til að greina á áhrifaríkan hátt sjúklinga í hættu á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru áður en meðferð er hafin; Hins vegar þarf formlega nægilega kraftmikla rannsókn til að bera núverandi ráðleggingar saman við forspárlíkan okkar til að sanna þessa tilgátu.

Við fylgdum sjúklingum með varðveittnýrnastarfsemiog engin þekkt saga um sykursýki eða undirliggjandi fylgisjúkdóma sem voru að hefja TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-undirstaða ART frá desember 2018 til nóvember 2019 í um það bil þrjá mánuði frá þeim degi sem þeir hófu meðferð. Í samræmi við aðrar rannsóknir[41,42], fundum við yfirburði kvenna í rannsókninni okkar líklega vegna þess að konur hafa tilhneigingu til að vera tilbúnar til að taka þátt í rannsóknum en karlar. Í samanburði við grunnlínu kom fram 29 umól/L aukning á sermisþéttni kreatíníns 3-mánaða eftir að meðferð hófst, í samræmi við niðurstöður um að TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)meðferð leiðir til eiturverkana á nýru og skertrar nýrnastarfsemi fyrstu þrjá til sex mánuðina [27,43]. Að auki, samanborið við grunnlínu, kom fram 15 ml/mín./1,73 m'lækkun á eGFR eftir 3-mánaða meðferð, í samræmi við niðurstöður frá Japan sem benda til hröðrar lækkunar á eGFR með TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)útsetning [26]. Það kom einnig fram aukning á CD4 plús fjölda um 86 frumur/L eftir þriggja mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)meðferð, í samræmi við bata á CD4 plús ónæmisfrumum sem oft sést í TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-bundin meðferð [44,45].

Vísindalegur grunnur til að byggja upp forspárlíkan fyrir TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturhrif á nýru benda til þess að núverandi staðlaða lífmerkið til að greina eiturverkanir á nýru eða nýrnasjúkdóma (sermi kreatínín og eGFR) hafi ekki verið nógu gott vegna þess að þeir virðast sveigjast seint, oft eftir að nýrnaskemmdir hafa átt sér stað; því spáð yfirvofandi TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eituráhrif á nýru og meiðsli gætu veitt forvarnarstefnu [28,30,46]. Með 22 prósent þátttakenda að þróa TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturhrif á nýru, tíðnin var í samræmi við japanska rannsókn [26], en var hærri og ekki í samræmi við sumar afrískar rannsóknir [47-49], líklega vegna mismunandi viðmiðana sem notuð voru til að skilgreina eiturhrif á nýru og mismunandi tímasetningar ritskoðunar. Hærri tíðni í rannsókn okkar mætti ​​einnig rekja til þeirrar staðreyndar að við ritskoðuðum niðurstöðuna um það bil þrjá mánuði eftir upphaf meðferðar, tímabil sem er talið vera fyrirmynd TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eituráhrif á nýru [28,29]. Hins vegar, munurinn á kynþætti rannsóknarþýða og okkar sem eru algjörlega Afríkubúar sem gætu verið erfðafræðilega tilhneigingu til HIV-tengdra nýrnakvilla (HIVAN) og nýrnasjúkdóma gæti skýrt enn frekar ósamræmi tíðni sem greint er frá [20,23, 50-52] .

Þættirnir sem auka verulega hættuna á að fá TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengdar eiturverkanir á nýru í heildarlíkaninu voru aukning á kreatíníni í sermi í upphafi; lækkun á grunnlínu eGFR og kvenkyns. Þessar niðurstöður benda til tengsla milli grunnlínueiginleika og grunnlínu nýrnalífmerkja þátttakanda og þróa TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru eftir þriggja mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð. Hættuhlutfallið (hlutfallsleg áhætta) fyrir TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru fyrir hverja 10 umól/L mun á grunnlínu kreatíníns í sermi jókst um 7 prósent; þar sem hlutfallsleg áhætta er líkurnar á að atvik eigi sér stað á móti líkum á engum atburði, voru líkurnar á eiturverkunum á nýru fyrir hverja 10 μmól/L mun á grunnlínu kreatíníns í sermi 52 prósent (95 prósent CI 51,53 prósent). Það má færa rök fyrir því að kreatínín í sermi hafi verið hluti af langvinnri krabbameini (langvinnan nýrnasjúkdóm)-EPI formúla til að fá eGFR og tengist því nýrnastarfsemi hins vegar þar sem þátttakendur voru meðhöndlaðir með TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat) í þrjá mánuði sem hefur áhrif á nýrnastarfsemi, uppgötvaði að 7 prósent breyting á hættu á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru var vegna grunnlínu kreatíníns var mikilvæg niðurstaða [13,53]. Ennfremur tengdist hver 10 ml/mín/1,73 m'munur á grunnlínu eGFR aukningu á hlutfallslegri hættu á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru upp á 11 prósent sem jafngildir 53 prósenta líkum á eiturverkunum á nýru (95 prósent CI 51,55 prósent). Venjulega væri línulegt samband milli tveggja para athugana, sem gæti útskýrt sambandið milli grunnlínu og þriggja mánaða eGFR[54,55]; hins vegar var greint frá svipuðum niðurstöðum í öðrum rannsóknum [25,56,57]. Að lokum höfðu konur meiri hlutfallslega hættu á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eituráhrif á nýru en karlar (HR 2,61), jafngildir 72 prósenta líkum á TDF-tengdum eiturverkunum á nýru (95 prósent CI 57 prósent ,84 prósent) sem bendir til þess að kynlíf kvenna auki líkurnar á TDF-tengdum eiturverkunum á nýru, í samræmi við niðurstöður frá Suður-Afríka og Bandaríkin [51,58]. Engu að síður er náið eftirlit með sjúklingum af hvoru kyninu aðalatriðið til að draga úr hættu ánýrufylgikvillar hjá sjúklingum sem hefja TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat) meðferð sem byggir á. Við mælum með frekari rannsóknum til að kanna þann mismun sem sést.

Við fengjum framvirkt forspárlíkan á stærstu HIV tilvísunarstöðinni í Sambíu og notuðum öfluga innri staðfestingu með 400 handahófskenndum gagnasettum með því að nota ræsibúnað Efrons, eins og mælt er með í aðhvarfslíkanaaðferðum [54,55]. Þetta líkan veitir skilvirkari, áreiðanlegri og ódýrari aðferðir til að spá fyrir um nýrnaskaða áður en TDF er hafið (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-undirstaða ART. Frekari rannsóknir til að sannreyna þetta líkan ytra væri þó æskilegt. Líkanið var einnig unnið úr reglubundnum klínískum prófum og rannsóknarstofuprófum og þrátt fyrir hóflega frammistöðu er hægt að nota það í hvers kyns umhverfi sem og auðvelt að samþætta það inn í rafræna sjúkraskrá til að nota af læknum áður en meðferð er hafin án þess að bæta við. af kostnaði eða meðferðarflækju.

Takmarkanir rannsóknarinnar okkar eru meðal annars skortur á hópi fyrir utanaðkomandi sannprófun líkansins til að prófa frammistöðu og notagildi hins þróaða forspárlíkans í hinum raunverulega heimi og skortur á rannsóknum sem byggjast á útfærsluvísindum sem innleiða líkanið í klíníska framkvæmd. Hins vegar á enn eftir að hefja rannsókn til að sannreyna líkanið að utan og innleiða það í klíníska framkvæmd. Hins vegar, þar sem líkanið var staðfest innbyrðis með því að nota bootstrap sannprófun, verður það gert aðgengilegt á netinu fyrir lækna. Ennfremur gæti Cox aðhvarfslíkanið aðeins spáð fyrir um eiturverkanir á nýru ef TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru var skilgreind samkvæmt AKD (bráðan nýrnasjúkdóm)viðmiðun, eins og við gerðum. Þess vegna gæti rannsókn sem metur raunverulega þróun 3-mánaðar eGFR verið viðbót við þá sem ákveða að ráða ekki AKD (bráðan nýrnasjúkdóm)viðmiðun. Ennfremur spáði líkanið aðeins fyrir um eiturverkanir á nýru allt að fyrstu þrjá mánuði TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)notkun og upplýsti ekki hvort eiturverkanir á nýru héldu áframlangvinnan nýrnasjúkdómdownstream eða ekki. Þetta er svæði fyrir framtíðarrannsóknir; hins vegar að finna TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru sjálf er mikilvæg vegna þess að margar rannsóknir hafa sýnt fram á að eiturverkanir á nýru geta leitt til fylgikvilla á nýru og öðrum en nýrum [29,59,60]. Að lokum er þetta líkan ekki fullgilt til notkunar meðal barna og þarfnast staðfestingar fyrir það þýði.

Niðurstöður okkar kynntu forspárlíkan til að meta hættuna á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengda eiturverkanir á nýru í Sambíu og ef þær eru metnar utanaðkomandi og prófaðar á frammistöðu gætu þau upplýst stefnu um einstaklingsmiðaða meðferð. Ennfremur, þar sem TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)er hryggjarstykkið í fyrstu línu ART meðferðaráætluninni í Sambíu og öðrum Afríkulöndum, mælum við með hóprannsóknum til að sannreyna forspárlíkanið utanaðkomandi og prófa frammistöðu gegn ríkjandi reikniritum í raunheimi klínískri framkvæmd áður en almennt er tekið í notkun.

Að lokum komumst við að því að grunnlínu klínísk lýðfræði ognýrulífmerki einstaklinga þegar meðferð er hafin geta sagt fyrir um hættuna á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru eftir þriggja mánaða TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-miðaða meðferð. Grunngildi kreatíníns í sermi, grunnlínu eGFR og kvenkyns spáðu fyrir um hættuna á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru eftir þriggja mánaða meðferð. Þessi rannsókn veitir forspárlíkan sem viðmið og þegar hún hefur verið staðfest ytra og innleidd með því að nota vísindaaðferðir í innleiðingu myndi það hjálpa læknum að meta hættuna á TDF (tenófóvír tvísóproxíl fúmarat)-tengd eiturverkun á nýru áður en sjúklingar eru hafin á meðferð í Sambíu og svipuðum afríkum aðstæðum.

tenófóvír tvísóproxíl fúmaratbyggð meðferð hefur áhrif á nýrnastarfsemi

Heimildir

1. UNAIDS. Alheims tölfræði um HIV og alnæmi 2020. Genf, Sviss, 2020. Skoðað þann 20.07.2020.

2. Hawkins T. Að skilja og stjórna skaðlegum áhrifum andretróveirumeðferðar. Veirueyðandi Res. 2010; 85(1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. Skaðleg áhrif mjög virkrar andretróveirumeðferðar í þróunarlöndum. Klínískir smitsjúkdómar.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF, Peixoto G, da Luz SR, de Moraes S, Peres SB. Adverse Effects of Chronic Treatment with the Main Subclasses of Highly Active Andretroviral Therapy: A Systematic Review.HIV medicine.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S, o.fl. International journal of toxicology.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. Hærri tenófóvírútsetning tengist lengdarlækkunum íNýrnastarfsemií konur sem lifa með HIV.AIDS.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M, et al. Algengi og mikilvægi nærliggjandi nýrnapípluafbrigðileika hjá HIV-sýktum sjúklingum sem fá Tenofovir.AIDS.2016; 30 (2):231-9.https://doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Mitochondrial Disfunction and Electronic Transport Chain Complex Defect in a Rat Model of Tenofovir Disoproxil Fumarate Nephrotoxicity.Journal of Biochemical and Molecular Toxicology.2014; 28(6):246-55.

9. Hallam. Uppfærsla á Tenofovir eituráhrifum íNýra. Nýrnalækningar barna (Berlín, Þýskaland).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM, o.fl. Proximal Tubular Disfunction ogNýrnaskaðarTengt við Tenofovirin Hiv Patients: A Case Series.ClinicalNýraJournal.2015;8 (4):420-5. https://doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Bráð nýrnaskaði: Skammtíma- og langtímaáhrif.Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Seinkaðar afleiðingar afBráð nýrnaskaði.Framfarir íLangvinn nýrnasjúkdómur.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (langvinnan nýrnasjúkdóm).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S, et al.Bráð nýrnaskaði,Áhættuþættir og horfur hjá fullorðnum HIV-sýktum á sjúkrahúsum í Suður-Afríku, borið saman við Tenofovir útsetningu. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A,Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNephrotoxicity:2011 Update.AIDS research and treatment.2011:2011:354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL. ProximalTubular Renal Disfunction or Skade in HIV-smited Patients. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ChawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Félag milli Aki (bráðum nýrnaskaða) og langtíma nýrna- og hjarta- og æðasjúkdóma hjá vopnahlésdagnum í Bandaríkjunum. Klínískt tímarit American Society of Nephrology: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A. et al. Nýrnabilun í bráðu heilablóðfalli: Óháður spádómur um langtíma alla sameinaða æðatilvik og almennt