Hlutverk daufkyrninga í lungnasjúkdómum sem ekki eru berkla

Ágrip

Lungnasjúkdómur sem ekki er berkla (NTM-PD) er sífellt viðurkennt alþjóðlegt heilsufarsvandamál. Rannsóknir hafa bent til þess að daufkyrninga geti gegnt mikilvægu hlutverki við að stjórna NTM sýkingu og stuðlað að verndandi ónæmissvörun í upphafi sýkingar. Hins vegar eru þessar frumur einnig óhagstæðar tengdar framgangi og versnunar sjúkdóms og geta stuðlað að meinafræði, til dæmis við þróun berkjubólgu. Í þessari umfjöllun ræðum við helstu niðurstöður og nýjustu vísbendingar um fjölbreytta virkni daufkyrninga í NTM sýkingu.

Í fyrsta lagi leggjum við áherslu á rannsóknir sem benda á daufkyrninga í fyrstu svörun við NTM sýkingu og sönnunargögnum sem gefa til kynna getu daufkyrninga til að drepa NTM. Næst kynnum við yfirlit yfir jákvæðu og neikvæðu áhrifin sem einkenna tvíátta sambandið milli daufkyrninga og aðlögunarónæmis. Við lítum á meinafræðilegt hlutverk daufkyrninga við að knýja fram klíníska svipgerð NTM-PD, þar með talið berkjubólgu. Að lokum leggjum við áherslu á núverandi efnilegar meðferðir í þróun sem miða að daufkyrningum í öndunarfærasjúkdómum. Nánari innsýn í hlutverk daufkyrninga í NTM-PD er nauðsynleg til að upplýsa bæði fyrirbyggjandi aðferðir og hýsilstýrða meðferð við þessum mikilvægu sýkingum.

Lungnasjúkdómur sem ekki berkla (NTM) er sýking af völdum berklalausra sveppabaktería, venjulega hjá ónæmisbældum einstaklingum. Þess vegna er það nátengt ónæmi.

Ónæmisbældir íbúar eru aldrað fólk, sjúklingar með öndunarfærasjúkdóma eins og berkjubólgu og berkjubólgu, sjúklinga með ónæmisbælandi ástand eins og bandvefssjúkdóma, illkynja æxli eða líffæraígræðslu og þeir sem hafa notað ónæmisbælandi sjúkdóma eins og sykurstera í langan tíma lyfjahópur .

Lítið ónæmi getur leitt til veiklaðrar ónæmissvörunar líkamans, ófær um að útrýma sveppabakteríum sem ekki eru berkla og þar með hætt við lungnasjúkdómum sem ekki eru berkla. Að auki getur lágt ónæmi einnig leitt til versnunar á ástandinu og alvarleg tilvik geta valdið fylgikvillum eins og berklum.

Þess vegna, fyrir fólk með lágt ónæmi, er nauðsynlegt að bæta einstaklingsbundið ónæmi eins mikið og mögulegt er, styrkja öndunarhreinlæti og koma í veg fyrir að lungnasjúkdómur í lungum sem ekki er berkla komi upp. Ef viðeigandi einkenni koma fram, leitaðu læknis tímanlega fyrir rétta greiningu og meðferð. Út frá þessu getum við dæmt mikilvægi friðhelgi. Við verðum að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt ónæmi. Cistanche hefur einnig vírusvarnar-, krabbameins- og önnur áhrif og getur styrkt baráttugetu ónæmiskerfisins og bætt ónæmi líkamans.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

Leitarorð

Daufkyrninga, kyrninga, sveppabakteríur sem ekki eru berkla, lungnasjúkdómur sem ekki eru berkla, berkjubólgu.

Kynning

Lungnasjúkdómur sem ekki er berkla (NTM-PD) er sífellt algengara og krefjandi sýkingarheilkenni sem veldur verulegum sjúkdómum, heilsugæslunotkun og dánartíðni [1].

Þrátt fyrir að það séu yfir 170 NTM tegundir, stafa flestar NTMPD frá litlum fjölda þessara umhverfisbaktería, sem virka sem tækifærissýkla í mönnum [2] en eru mismunandi hvað varðar sjúkdómsvaldandi áhrif og svörun við meðferð [3, 4]. Algengar tegundir sem valda NTM-PD eru Mycobacterium avium complex (MAC), (oftast hægfara M. avium, M. intracellular og M. chimaera tegundir), M. kansasii og M. xenopi, og einnig hrað- ræktandi M. abscessus complex (MABC) [5, 6]. Ólíkt berklum, sem venjulega herja á yngra fólk án annarra samhliða sjúkdóma, kemur NTM lungnasjúkdómur venjulega fram hjá fólki á aldrinum fimmtíu ára og eldri, sem getur haft aðra undirliggjandi sjúkdóma, td berkjubólgu, langvinna lungnateppu (COPD) og slímseigjusjúkdóm (cystic fibrosis) CF) [7–9].

Ákvörðunin um að meðhöndla er ekki einföld: sumir sjúklingar virðast hreinsa sýkinguna af sjálfu sér og aðrir eru klínískt stöðugir án meðferðar í langan tíma [9]. Ennfremur er sýklalyfjameðferð oft langvarandi og þolist illa [10], og er ekki endilega árangursrík.

Rannsóknir á ónæmissvörun hýsilsins við NTM hafa almennt beinst að T-frumum, 'T-hjálpar-1' frumufrumur og einkjarna átfrumum [11]. Þó að þetta sé mikilvægt í vörn gegn NTM [12], er hlutverk þeirra annaðhvort að valda eða koma í veg fyrir lungnaskemmdir minna vel skilgreint.

Almennt eru fagfrumur (daufkyrninga, átfrumur og tannfrumur) talin fyrsta vörn gegn bakteríusýkingum. Neutrophil polymorphonuclear granulocytes eru mest áberandi frumutegundin í berkjuholum og safnast hratt á sýkingarstaði þegar þær skynja merki frá efnafræðilegum efnum eins og Interleukin-8 (IL-8) sem hýsilfrumurnar mynda. Eftir fólksflutninga (chemotaxis) fanga þeir og drepa innrásarsýklana. Vitað er að daufkyrningar eru nauðsynlegir til varnar gegn utanfrumubakteríum [13]. Hins vegar er hlutverk daufkyrningaviðbragðsins í NTM-PD enn ekki fullkomlega skilið. Nýlegar rannsóknir hafa bent til þess að daufkyrninga geti hjálpað til við að stjórna NTM sýkingu [14, 15]; þó að þeir geti einnig stuðlað að NTM-tengdri sjúkdómssjúkdómafræði, til dæmis við þróun berkjubólgu [14, 16]. Í þessari umfjöllun ræðum við hlutverk daufkyrninga í lungnasjúkdómi sem ekki er berkla (NTM-PD) og könnum misvísandi framlag daufkyrninga í þessum sjúkdómi.

Daufkyrninga og ónæmi

Bakteríudrepandi virkni daufkyrninga felur í sér átfrumnaafgang (inntaka), afkornun (losun leysanlegra sýklalyfja annaðhvort í áthimnu eða utanfrumu) og losun kjarnaefnis í formi daufkyrninga utanfrumugildra (NET) [17, 18]. Upphaf daufkyrningaátfrumna eykst verulega með opsónun á bakteríunum þar sem opsonín, til dæmis, hjúpa bakteríurnar og immúnóglóbúlín (Igs), hjúpa bakteríurnar og þekkjast af sérstökum yfirborðsviðtökum á daufkyrningum sem valda ákafri bindingu og koma af stað inntöku.

Almennt, þegar átfrumnafæð hefur verið hafin með tengingu opsónískra viðtaka, á sér stað innbyrðis sýkillinn í átfrumum inni í daufkyrningunni á nokkrum sekúndum [19].

Í kjölfarið á sér stað átþroska með innanfrumukornasamruna og gefur daufkyrningum einstaka kosti umfram aðrar átfrumur þar sem kornin innihalda öflug bakteríudrepandi prótein. Fjórir hópar kyrna finnast í daufkyrningum: azurophil (aðal), sem inniheldur ensím eins og daufkyrninga elastasa (NE) og bakteríudrepandi sameindir þar á meðal leukósídín og daufkyrningapeptíð úr mönnum (HNP) 1–3, sértæk korn (afleidd), gelatínasa korn og seytingarefni blöðrur, sem hver gegnir sérstöku hlutverki meðan á svörun við sýkingu stendur [20]. Nánar er fjallað um sumt af þessu hér að neðan.

NADPH oxidasi í vegg efri korna kemur af stað oxunarlosun, sem leiðir til framleiðslu á örverueyðandi hvarfefnum súrefnis milliefni (ofuroxíð, vetnisperoxíð, hypoklórsýra). Hins vegar getur innstreymi daufkyrninga einnig tengst meinafræði með losun þessa frumudrepandi innihalds; og ef daufkyrninga er truflað geta þessi ferli leitt til skemmda á nærliggjandi frumum og vefjaskaða [21, 22].

Daufkyrningar eru einnig faglegar bakteríusvörunar ónæmisfrumur. Toll-like receptors (TLR) eru tegund mynsturviðtaka (PRR) sem kallar á meðfædda ónæmissvörun með því að skynja varðveitt sameindamynstur og leyfa snemma ónæmisfræðilega sjúkdómsgreiningu [23].

Þessi hröðu örverueyðandi daufkyrningavirkni gefur áunnu ónæmiskerfinu nægan tíma til að þróa sýklasértækt ónæmi, þó, eins og rætt er um síðar, getur hegðun daufkyrninga haft áhrif á áunna ónæmissvörun.

Daufkyrningasvörun við NTM

Meðfæddar átfrumuónæmisfrumur, þar á meðal einkjarna átfrumur eins og átfrumur, útrýma sveppabakteríum hratt með átfrumum og innanfrumudrepum og skerðing á þessu ferli getur haft tilhneigingu til að mynda sveppabakteríasýkingu [24, 25]. Þrátt fyrir að daufkyrningaviðbrögð við NTM séu illa rannsökuð, hefur fyrri vinna lagt til að kyrningafrumur séu mikilvægir þátttakendur í vörn hýsilsins gegn sveppabakteríum [26, 27] og þessar frumur geta drepið nokkrar tegundir sveppabaktería [28]. Hins vegar eru þeir einnig bendlaðir við meinafræði sveppabakteríasjúkdóma eins og berkla [16, 29] þar sem þeir eru ríkjandi hýsilfrumur fyrir sýkingu á lífverum í hráka, berkju- og lungnaskolunarvökva (BAL) og holainnihald hjá sjúklingum með lungnaberklasjúkdóm [ 14]. Þó að það sé einfalt að þýða niðurstöður í tilraunum sem byggjast á Mycobacterium tuberculosis (Mtb) yfir á NTM, vantar oft nákvæm gögn um NTM og í þessari yfirferð þar sem þörf krefur höfum við fjallað um fyrirliggjandi gögn fyrir Mtb. Þetta undirstrikar brýn þörf á frekari rannsóknum á NTM (og sérstaklega þeim tegundum sem valda flestum sjúkdómum í mönnum).

Með því að nota Mtb, Jones o.fl. og Majeed o.fl. fann mikla virkni mycobacterial phagocytosis af daufkyrningum með complement-miðlaðri opsonization [30, 31]. Hins vegar hafa niðurstöður in vitro rannsókna Irina o.fl. og Lenhart-Pendergrass o.fl. benti á litla getu daufkyrninga til að átfrumna ósýrða M. smegmatis og M. avium í sömu röð [32, 33]. Samanlagt benda þessi gögn til þess að daufkyrninga sé fær um að átfrumna sveppabakteríur en þetta gæti þurft mótun með komplement eða immúnóglóbúlínum og gæti verið mismunandi milli tegunda [33].

TLR-2 skort mýs með M. avium sýkingu sýndu gallaða daufkyrningavirkni og í kjölfarið skerðingu við að stjórna sýkingunni á fyrstu stigum hennar [34, 35], sem gefur til kynna mögulega afgerandi hlutverk daufkyrninga í ónæmissvörun hýsilsins við NTM. Aftur á móti hefur verið sýnt fram á að daufkyrninga gæti stuðlað að meinafræðilegri útbreiðslu sýkingarinnar frekar en snemma úthreinsun meðal erfðafræðilega næmra músa, þó að þetta hafi verið háð sveppabakteríategundinni (komur fyrir með M. avium en ekki Mtb [36]). Sérstaklega hefur verið bent á að daufkyrningar geti borið mycobacteria til lungnayfirborðsins [14].

Faldt o.fl. greint frá því að NTM (M. avium og M. smegmatis) valdi marktækt meiri seytingu TNF , IL-6 og IL-8 frá virkum daufkyrningum en Mtb sem gæti bent til þess að þessar tegundir framkalli meðfædd ónæmisviðbrögð sem geta leitt til árangursríkrar úthreinsunar mycobacteria [37].

Tafla 1 tekur saman músarannsóknir sem benda til mikilvægs hlutverks daufkyrninga í fyrstu svörun við NTM sýkingu, en sumar þeirra eru skoðaðar frekar í næsta kafla.

Dýralíkön og erfðafræðilegar rannsóknir á mönnum tengja daufkyrninga í svörun hýsilsins við sveppabakteríasýkingu

Fyrir meira en 35 árum skjalfestu Brown og félagar víxlverkun daufkyrninga og sveppabaktería [42]. Appelberg o.fl. sýndu í kjölfarið framlag daufkyrninga til að vernda gegn sveppabakteríasýkingu í bláæð við notkun kyrningaeyðandi einstofna mótefna (MAb) RB6- 8C5 meðferð, þeir tóku eftir meiri bakteríuvexti [38]. Petrofsky og Bermudez notuðu svipaða aðferð við eyðingu daufkyrninga og komust einnig að þeirri niðurstöðu að daufkyrningar veiti nokkra vörn gegn M. avium á fyrstu stigum sýkingar [35]. Aftur á móti bentu Saunders og Cheers ekki á skýru verndarhlutverki fyrir lungnadaufkyrninga í músum eftir innöndunaráskorun með M. avium, þrátt fyrir að nota svipaðar tilraunaaðferðir [43].

Rannsókn Goncalves og Appelberg gaf til kynna að CXC viðtakinn 2 (CXCR2) gæti gegnt lykilhlutverki við nýliðun daufkyrninga eftir sveppabakteríasýkingu. Í samanburði við viðmiðunarmýs, höfðu CXCR2 knockout mýsnar töluvert færri daufkyrninga í kviðarholi í gegnum 15-dags kviðarholssýkingu með M. avium. Hins vegar hafði CXCR2 stökkbreytingin ekki áhrif á nýliðun daufkyrninga í lungun meðan á æðarvaldandi M. avium sýkingu stóð allan 60-dagar prufuna – sem bendir til þess að þetta gæti verið vefjatengd fyrirbæri [39].

Full-blóð genatjáning hefur verið gerð til að rannsaka ónæmissvörun hýsilsins við NTM-PD. Nýleg rannsókn náði til 25 sjúklinga með NTM-PD og 27 viðmiðunarhópa sem voru ósýktir en voru með öndunarfærasjúkdóm. Örflögugreining benti til þess að NTMPD þýðið hefði minnkað tjáningu á 213 genum sem tengdust T-frumuboðum, þar á meðal IFN-g. Alvarleiki CT-skemmdar fyrir brjósti, truflun á lungnastarfsemi og önnur merki um alvarleika sjúkdómsins, þar á meðal háan fjölda daufkyrninga, tengdust minni IFN-g tjáningu [44].

Samanlagt benda þessar tilraunavísbendingar til þess að daufkyrninga gegni mikilvægu hlutverki í svörun hýsilsins við NTM sýkingu en skilgreinir þó ekki hvað þetta gæti verið, eða hvort það sé verndandi eða aksturssjúkdómur.

Geta daufkyrninga drepið NTM?

Nokkrar in vitro rannsóknir (sem teknar eru saman í töflu 2) hafa fjallað um getu daufkyrninga úr mönnum til að drepa NTM tegundir með þeirri samstöðu að daufkyrninga geti útrýmt – eða að minnsta kosti takmarkað vöxt – klínískt mikilvægra NTM.

Takmarkaðar klínískar vísbendingar eru um NTM-næmi hjá sjúklingum með daufkyrningafæð eða þá sem eru með daufkyrningasjúkdóma [44]. Hins vegar hefur daufkyrningafæð verið tengt útbreiðslu NTM (þó ekki lungna-NTM) hjá sjúklingum með illkynja blóðsjúkdóma [45].

Hugsanleg leið sem daufkyrninga getur drepið sveppabakteríur er í gegnum daufkyrningapeptíð úr mönnum (HNP) 1, 2 og 3. Þau tilheyra fjölskyldu innrænna katjónískra sýklalyfja og frumudrepandi peptíða (defensín) sem staðsett eru í azurophilic kornunum. HNP virkar einnig sem ónæmisbælandi sameind sem hefur áhrif á frumumyndun sem og bólgu- og ónæmissvörun [46]. Geta HNP-1 til að drepa M. berkla hefur verið rannsakað in vitro af Miyakawa o.fl., [47], Sharma o.fl., [48], Kalita o.fl., [49] og Martineau et al. al., [50]. Þessar rannsóknir hafa bent til þess að daufkyrninga geti gegnt mikilvægu hlutverki í meðfæddri viðnám gegn berklasýkingu með virkni HNP og að þessar sameindir gætu hugsanlega verið grundvöllur nýrra lækningaaðferða.

Hins vegar sýndi önnur rannsókn að hár styrkur af HNP greinist bæði í blöðruhálskirtli (CF) og berkjueiginleika í öndunarvegi sem ekki er CF og að þær hamla PMN-virkni með truflun á átfrumum [51, 52].

Daufkyrningar hafa bein áhrif á þróun áunnins ónæmissvörunar við NTM

Daufkyrningar geta mótað aðlögunarónæmi og brúað meðfædda og aðlagandi ónæmiskerfið [58, 59].

Cýtókínnet gegna mikilvægu hlutverki í frumumiðluðu ónæmissvörun við NTM sýkingu. Svörun T-frumna gegn NTM er stjórnað með framleiðslu á IL-12 eftir innfrumumyndun sveppabaktería með meðfæddum einkjarna átfrumum (td tannfrumur (DC) og átfrumur). Aftur á móti losa virkjaðar CD4 plús T frumur (T-hjálpar 1) og CD8 plús T frumur IFN sem eykur dráp með einkjarna átfrumum og er nauðsynlegt fyrir vörn hýsilsins gegn sveppabakteríum [60, 61]. Þess vegna getur NTM sýking sem sigrar upphaflega meðfædda aðferð verið stjórnað með skilvirkum T1 svörum sem miðlað er af IL-12 og IFN [62].

Erfðafræðilegar stökkbreytingar í IL-12-IFN ferli auka næmi fyrir NTM sýkingu, til dæmis; IFN-R1 og IFN-R2 annmarkar (bæði autosomal víkjandi og ríkjandi form), IL12 og IL12R 1 skortur, umritunarþáttur STAT1 skortur, RAR-tengdur Orphan Receptor C (RORC) skortur, interferon-örvaður gen 15, interferon15 (IS) skort á regulatory factor 8 (IRF8) og týrósínkínasa 2 (TYK2) skorti [63-66].

Sérstaklega hefur verið greint frá því að gallar í IL-12 og IFN ferlum geti haft tilhneigingu til lungna NTM sýkinga [67]. Sérstaklega virkjar interleukin-12-framleiðsla IFN úr T frumum einnig daufkyrninga til að átfrumna og/eða drepa NTM [68]. Þar að auki, IL-17, IL-21 og IL-22 framleidd af T-helper 17 CD4 plús T frumum örva innstreymi daufkyrninga inn á bólgusvæði sem gæti hjálpað til við að stöðva framgang NTM sýkingar í gegnum bein dráp [69–71].

Hins vegar getur nýliðun daufkyrninga einnig stuðlað að neikvæðum áhrifum á áunna ónæmissvörun. Rannsókn sem notaði múslíkan af MAC sýkingu sýndi fram á að þegar T1 ónæmi er skert, vakti T17 plús frumur nýliðun daufkyrninga sem virtist auka næmi fyrir MAC sýkingu [69]. Það geta verið sérstaklega neikvæð áhrif dauðra daufkyrninga. Í heilblóðslíkani með Mtb, skertu necrotic daufkyrninga stjórn á vexti sveppabaktería og jók ónæmisbælandi IL-10 auk vaxtarþátta og chemokines [72]. Þetta getur leitt til frekari uppsöfnunar daufkyrninga á sjúkdómsstað: sjúkleg hringrás sem getur stuðlað að óæskilegum áhrifum daufkyrninga á útkomu hýsils [16, 73].

„Svekkjandi“ daufkyrninga sem losa innihald kyrna utan frumu gætu valdið vefjaskemmdum og valdið miklum áhrifum á aðgreiningu og fjölgun T-frumna [74-76]. Reyndar geta kyrniþættir eða framleiðsla daufkyrninga á kemókínum miðlað bælandi áhrifum beint eða óbeint á T-frumuviðbrögð, óvirkt T-frumuörvandi frumufrumur, td IL-2 og IL-6, og hraðað losun IL-2 og IL-6 frumuefnaviðtaka á T-frumum [58, 77-79].

Sem dæmi má nefna að daufkyrningaelastasi klýfur sértækt IL-2 viðtakann og IL-6 viðtakann og leiðir til minnkunar á samörvandi sameindartjáningu af völdum tannfruma, sem takmarkar þannig þroska T frumna og hefur áhrif á þróun T1 svar [80]. Niður-stjórnun á tjáningu T-frumuviðtaka (TCR) getur einnig átt sér stað við losun arginasa og framleiðslu á hvarfgefnum súrefnistegundum (ROS) úr daufkyrningum [58, 78].

Aftur á móti getur framleiðsla NET dregið úr virkjunarþröskuldi T-frumna [81], á meðan tilkynnt hefur verið um afnám T1-sértækra svörunar þegar daufkyrningum var tæmt við BCG bólusetningu á músum [82].

Í stuttu máli, það er tvíátta tengsl milli daufkyrninga og áunnins ónæmissvörunar með daufkyrningahegðun sem getur hugsanlega haft áhrif á T-frumumiðlað ónæmi annað hvort jákvætt eða neikvætt eftir ónæmisumhverfinu.

Mynd 1 tekur saman hin ýmsu hugsanlegu hlutverk daufkyrninga í NTM lungnasjúkdómi.

NTM, daufkyrninga og húmors ónæmissvörun

Mycobacteria eru innanfrumulífverur og því er frumumiðlað ónæmi talið vera aðalþátturinn í ónæmisfræðilegri vörn hýsils gegn þessum bakteríum. Hins vegar er gagnlegt að skilja samspil meðfædds ónæmis, mótefnamiðlaðs ónæmis og frumuónæmis til að ákvarða aðferðir (bæði meðferðir og bóluefni) sem gætu barist gegn NTM sýkingu og sjúkdómum.

Samskipti T-frumna, B-frumna og mótefnavaka-kynda frumna (APC) við daufkyrninga gera daufkyrningum kleift að móta húmoral aðlögunarónæmi [76]. Sem dæmi má nefna að virkjaðir daufkyrningar gegna hlutverki í þróun B-frumna með framleiðslu á B-frumuvirkjunarþætti (BAFF), sem er nauðsynlegt frumuvaka fyrir þróun B-frumna, og kyrninganýlenduörvandi þáttur (G-CSF) [76 , 83]. Gagnkvæmt geta B frumur haft áhrif á virkni daufkyrninga með framleiðslu mótefna sem mótefna sveppabakteríur og auka þar með daufkyrningaátfrumumyndun (rætt um hér að ofan).

Sýnt hefur verið fram á verndandi áhrif húmorsónæmissvörunar gegn sveppabakteríum mótefnavaka í nokkrum gerðum sem nota Mtb. Kunnath o.fl. lýsti framlagi húmors ónæmissvörunar við stjórn Mtb [84] og Hamasur o.fl. sýndi verndandi áhrif músa einstofna IgG1 mótefna gegn lipoarabinomannan (SMITB14) gegn berklum þegar mýs voru sýktar í bláæð [85]. Zimmermann o.fl. sýnt fram á að IgA (en ekki IgG) mótefni sem eru sértæk fyrir mismunandi Mtb yfirborðsmótefnavaka lokuðu Mtb virkni [86]. Óljóst er hvort það sama eigi við um NTM – og þetta er svæði sem þarfnast frekari rannsóknar.

Glycopeptidolipids (GPL) eru flokkur glýkólípíða sem eru tjáðir í ytra lagi nokkurra NTM tegunda, þar á meðal MAC og M. abscessus. GPLs MAC eru mjög mótefnavaka og serva-sértæk og tengjast MAC meinvirkni [87, 88]. Sermisfræðilegt greiningarpróf sem mælir IgA mótefni í sermi gegn MAC GPL hefur verið þróað og notað klínískt til að greina MAC sjúkdóm. Aukning á mótefnamagni var skráð hjá sjúklingum með NTM-PD af völdum MAC en ekki hjá sjúklingum með Mtb [89].

Nýleg rannsókn hefur sýnt fram á notagildi sermiprófa til að greina ræktunarjákvæð tilfelli af M. abscessus sýkingu hjá CF sjúklingum [90]. Prófið var byggt á greiningu IgA gegn M. abscessus próteini, raðbrigða PLC (HPLC) og TLR2eF útdrættinum. Þessi IgA ELISA var fær um að aðgreina M. abscessus frá M. avium og M. chimaera sýkingum (en ekki frá M. intracellulare sýkingu) á grundvelli þekkingar á MABC próteinum eða útdrætti, öfugt við eldra prófið sem byggist á uppgötvuninni af mótefnum sem þekkja GPL kjarna mótefnavaka M. avium [90]. Algengi NTM-sýkingar hjá CF-sjúklingum er nú prófað í framskyggnri rannsókn (klínískt rannsóknarnúmer ID RCB:2017-A00025-48) þar sem bæði ELISA eru notuð.

Á heildina litið hafa rannsóknir bent á hugsanlegt hlutverk mótefna gegn sveppabakteríum meðan á sýkingu stendur og færa rök fyrir frekari vinnu til að hjálpa til við að skýra verkunarmáta þeirra [91-94]. Sérstaklega, mótefnamiðlaða andspýtingu á sveppabakteríum með síðari aukningu á átfrumum með daufkyrningum krefst rannsóknar.

NTM sýkingar fela í sér berkjubólgu og kavitation, sem bæði eru talin vera knúin áfram af daufkyrningum, með sérstakt hlutverk fyrir daufkyrninga elastasa [95, 96].

MAC og MABC eru algengustu tegundirnar sem valda NTM-PD, sem eru 95 prósent tilfella [97, 98]. MABC sýking, sem venjulega sést hjá sjúklingum með sögu um lungnasjúkdóma eins og slímseigjusjúkdóma og berkjubólgu, hefur hæsta skráða dánartíðni meðal ört vaxandi sveppabaktería [3, 99-101]. MAC er síður tengt alvarlegum sjúkdómi, en um 35-42 prósent jákvæðra hrákaræktunar fyrir MAC tákna NTM-PD [102, 103].

Hvers vegna NTM eru svo mismunandi sjúkdómsvaldandi í mönnum er óljóst. Þetta er raunin jafnvel með M. avium, en svar gestgjafans er líklega best skilið [104].

Við inngöngu í líkamann sest NTM venjulega í neðri öndunarvegi og ef klínísk veikindi koma fram kemur þetta fram sem staðbundin bólga (sjúkdómur í öndunarvegi, lungnabólga, hola) [105].

NTM-PD sést oft í tengslum við berkjubólgu, sem getur verið á undan eða verið afleiðing sýkingarinnar. Almennt séð getur berkjubólgu stafað af undirliggjandi sjúkdómi eins og CF eða öðrum truflunum á starfsemi brjósthols, sem tengist ónæmisskorti (sérstaklega mótefnaskorti), eða kemur fram í kjölfar sýkingar [106, 107]. Það kemur venjulega fram með þrálátum hósta og einkennist af skertri slímúthreinsun frá öndunarvegi. Uppsöfnun slíms í skemmdum öndunarvegi í lungum myndar hagstæðan stað fyrir bakteríur (þar á meðal NTM) til að vaxa, sem leiðir til frekari bólgu með tilheyrandi skemmdum og útvíkkun á öndunarvegi, oft í hægra miðjublaði eða lingula hluta. Þessari eyðileggingu fylgir venjulega klínísk einkenni og kemur á „vítahring“ vegna samspils á milli viðvarandi eða endurtekinnar sýkingar og umfram bólgu [108].

Daufkyrningar eru ábyrgir fyrir skemmdum á öndunarvegi með losun á kyrniinnihaldi (sérstaklega manna NE) meðan á kyrningi stendur [109] og eru sterklega bendlaðir við þróun berkjubólgu. Sameindir sem unnar eru úr kyrnum hafa örverueyðandi eiginleika sem hjálpa til við að berjast gegn sýkingu (sjá hér að ofan), en þær geta einnig skemmt hýsilvef (sem leiðir til berkjuvíkkunar) [58].

Bólga sem ræður yfir daufkyrningum er aðalþáttur í meingerð berkjubólgu. Mikið magn af NE í öndunarvegi tengist versnun og verri lungnastarfsemi í bæði CF og non-CF berkjubólgu [110].

Sumar rannsóknir hafa greint frá hærri fjölda daufkyrninga í hráka sjúklinga með berkjubólgu samanborið við heilbrigða samanburðarhópa sem tengist framvindu sjúkdómsins [111-113]. Sjúklingar með berkjubólgu, sem eru í talsvert aukinni hættu á að fá NTM-PD [114, 115], sýna „endurforritun“ á daufkyrningum í útlægum blóði meðan á stöðugu ástandi stendur og langvarandi lifun daufkyrninga með skerta getu til að drepa og átfrumna bakteríur, og halda þannig grimmu. hringur [116, 117]. Hins vegar virðist þetta batna eftir sýklalyfjameðferð [116]. Að auki hefur verið greint frá skerðingu á átfrumnagetu daufkyrninga og ROS framleiðslu í CF öndunarvegi [118].

Sérhver skerðing á getu daufkyrninga til að taka átfrumna og drepa bakteríur, þar á meðal NTM, gæti stuðlað að því að vítahringurinn í berkjubólgu haldi áfram [116].

Daufkyrningar geta þrýst út innihaldi kjarna þeirra sem er pressað út í utanfrumurýmið sem daufkyrninga utanfrumugildrur (NET). NET eru samsett úr litningi, histónum og ýmsum daufkyrningakornapróteinum, þar á meðal NE, cathelicidin, cathepsin G og myeloperoxidase (MPO) [119]. NET eru notuð til að berjast gegn sýkla í ferli sem kallast NETosis, tegund frumudauða [120]. Cýtókín eins og IL8, TNF og IFN- geta framkallað NETosis auk bakteríuhluta, aðallega lípópólýsykra (LPS) og lípófosfóglýkan (LPG) [121].

NET voru upphaflega auðkennd sem leið til að koma í veg fyrir útbreiðslu baktería með því að fanga og drepa bakteríurnar [120]. Hins vegar, Nakamura o.fl. komst að því að MAC-framkölluð NET myndun átti ekki þátt í að drepa heldur framleiðslu á MMP og IL-8 sem stuðla að framgangi lungnasýkinga [122]. Ennfremur eru NET íhlutir eins og PR3, MPO og NE, virkjaðir og losaðir við NETosis, frumudrepandi og sýnt hefur verið fram á að þeir valda beinum skemmdum á æðaþeli.

Þar að auki hafa rannsóknir einnig sýnt að tegund I IFN framkallað lungnanetósa getur haft bein áhrif á berkla meingerð í berklanæmum músum. Tilvist NET í drepi í lungnaskemmdum hjá sjúklingum með berkla styður einnig orsakahlutverk NETosis í meingerð berkla [123, 124].

Önnur rannsókn hefur sýnt fram á hlutverk NET í alvarleika sjúkdómsins og meðferðarsvörun við berkjubólgu [125], þar sem gnægð NET-tengdra próteina í hráka sjúklinga er mismunandi á milli vægra og alvarlegra tilvika.

Miða á daufkyrninga til meðferðar

Þrátt fyrir að þeir geti hjálpað til við að stjórna NTM meðan á sýkingu stendur, virðast daufkyrningar hafa sjúkdómsvaldandi hlutverk í berkjubólgu sem tengist staðfestu NTM-PD. Sumar meðferðir hafa því reynt að miða beint á daufkyrninga til að takmarka frekari vefjaskemmdir. Þetta hefur einbeitt sér að daufkyrningaflæði, daufkyrningavopnum og hlutverki daufkyrninga (tafla 3). Þrátt fyrir að engar aðferðir til að miða á daufkyrninga séu nú leyfðar [126, 127], er nokkrum langvinnum bólgusjúkdómum stjórnað - að minnsta kosti að hluta til - með því að breyta virkni og fjölda daufkyrninga á staðnum og kerfisbundið. Þar á meðal eru astmi, sáraristilbólga og iktsýki [128].

Í klínísku umhverfi eru meðferðir sem draga úr fjölda daufkyrninga síður æskilegar þar sem þær hafa verið tengdar við að skerða ónæmi sjúklingsins og auka hættuna á endurteknum sýkingum [129]. Hins vegar virðist minnkun á flæði daufkyrninga hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu draga úr hættu þeirra á versnun [126, 130].

Í berkjubólgu eru daufkyrningabólga og óvirk dráp sýkla talin lykilþættir (sjá hér að ofan). Þó að það hafi verið sannað að hráka NE sé gagnlegt merki fyrir berkjubólgu bæði í stöðugu ástandi og versnun, er meðferð berkjubólgu með hömlun á NE enn á frumstigi [131] - þó hefur þetta verið lagt til fyrir sjúklinga með langvinna lungnateppu og CF með því að nota sértæka NE hemlann AZD9668 [131-133].

Nýleg klínísk rannsókn á brensocatib, hemli á dípeptidýl peptíðasa 1 (DPP-1), sýndi fram á tengsl milli virkni og magns daufkyrninga serínpróteasa og horfs fyrir sjúklinga með berkjubólgu sem ekki er blöðruhálskirtli. Sterk tengsl fundust á milli ógreinanlegs magns daufkyrninga elastasa í hráka og minnkunar á versnun lungna [134]

Sumar meðferðir eru til sem geta óbeint haft áhrif á virkni daufkyrninga; Prezzo o.fl. komist að því að uppbótarmeðferð með immúnóglóbúlíni (IVIg) í bláæð fyrir mótefnagöllum hafði áhrif á virkjun daufkyrninga með því að draga úr styrk IL-8 í sermi, tjáningu CXCR1 viðtaka hans og losun daufkyrninga elastasa. Þessi rannsókn benti til þess að minnkun á IL-8/CXCR1 eftir IVIg innrennsli gæti gegnt verndandi hlutverki við daufkyrningamiðlaða bólgu [135]. Nýlega, Hitoshi o.fl. benti á að einstofna IgM gegn lipoarabinomannan (anti-LAM), TMDU3 og LA066, hamlaði marktækt átfrumumyndun Mycobacterium avium af daufkyrningum úr mönnum og að mycobacterial hleðsla minnkaði í nærveru daufkyrninga og anti-LAM IgM (að vísu í fjarveru) annarra opsonins). Þessum mannan kjarnastýrðu einstofna mótefnum (mAbs) var því lagt til sem hugsanlegar meðferðir til að miða á afbrigðileg eða óhófleg daufkyrningatengd ónæmissvörun [136].

Í ljósi oft lélegrar svörunar og töluverðra eiturverkana sem sjást við sýklalyfjameðferðir sem beinast gegn NTM, er brýn þörf á nýjum meðferðarúrræðum.

Ályktanir

Í stuttu máli benda tiltækar vísbendingar um að daufkyrningar geti stuðlað að því að úthreinsun sýkingar snemma með átfrumnaafgangi og drepi en geta einnig dreift bacilli til fjarlægra staða. Daufkyrningar geta haft áhrif á (jákvæð eða neikvæð) þróun áunninna ónæmissvörunar. Í þekktum sjúkdómum stuðla daufkyrningaafurðir til skaða á öndunarvegi og eru því viðeigandi markmið fyrir meðferð sem stýrt er hýsils. Eins og er er mikið af sönnunargögnum framreiknað frá rannsóknum á Mtb sem gæti ekki verið viðeigandi líkan fyrir NTM og NTM tegundir eru ólíkar hver annarri. Frekari rannsókna er þörf til að einkenna að fullu fjölbreytta virkni daufkyrninga í NTM lungnasjúkdómi.

Viðurkenning

Okkur langar til að þakka sjúklingum okkar með sveppabakteríur sem ekki eru berkla sem hafa kennt okkur svo margt í gegnum árin.

Framlög höfunda

MA gerði bókmenntaleitina og samdi handritið. ML og DML aðstoðuðu við ritun handritsins. Allir höfundar lásu og samþykktu lokahandritið.

Fjármögnun

MA er styrkt af King Saud háskólastyrk í boði ríkisstjórnar Sádi-Arabíu.

Aðgengi gagna og efnis

Á ekki við.

Yfirlýsingar

Siðfræðisamþykki og samþykki til þátttöku

Á ekki við.

Samþykki fyrir birtingu

Á ekki við.

Samkeppnishagsmunir

Höfundar lýsa því yfir að þeir hafi engra hagsmunatengsla.

Heimildir

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Byrði lungnaberklalauss sveppabakteríasjúkdóms í Bandaríkjunum. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF, o.fl. Leiðbeiningar breska brjóstholsfræðafélagsins um meðhöndlun á lungnasjúkdómi sem ekki er berkla (NTM-PD). Thorax. 2017;72(Fylgibréf 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. Opinber ATS/IDSA yfirlýsing: greining, meðferð og forvarnir gegn berklalausum sveppabakteríum. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Breyting á faraldsfræði lungnasýkinga sem ekki berkla berkla. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Berklalausar sveppabakteríur lungnasýkingar. J Thorac Dis. 2014;6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Greining á lungnasjúkdómi sem ekki er berkla (NTM-PD): nútíma áskoranir. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Berklalausar sveppabakteríur í ónæmisbældum hýslum. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G, et al. Einkennandi sýkingu sem ekki er berkla af mýkóbakteríum í berkjubólgu. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T, o.fl. Þættir sem hafa áhrif á upphaf meðferðar við lungnasýkingu sem ekki er berkla af mýkóbakteríum hjá HIV neikvæðum sjúklingum; fjölsetra athugunarrannsókn. Respir Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Lyf og eftirlit með sýkingum af völdum berklalausra sveppabaktería. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lake MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. "Af hverju ég, hvers vegna núna?" Notkun klínískrar ónæmisfræði og faraldsfræði til að útskýra hverjir fá berklalausa sveppabakteríasýkingu. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Holland SM. Hýsilnæmi fyrir sveppabakteríum sem ekki eru berkla. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE, o.fl. IgA eykur NETosis og losun daufkyrninga utanfrumugildra af fjölbrigðum frumum í gegnum Fc viðtaka I. J Immunol. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH, o.fl. Daufkyrningafrumur eru ríkjandi sýktar átfrumufrumur í öndunarvegi sjúklinga með virkan lungnaberkla. Bringa. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L, o.fl. Daufkyrningadráp Mycobacterium abscessus með innan- og utanfrumuaðferðum. PLoS EINN. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ, o.fl. Daufkyrningur spáir sjálfstætt fyrir um dauða í berklum. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Intravascular ónæmi: gestgjafi-sýkill fundur í æðum. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Neutrophil virkni: frá aðferðum til sjúkdóma. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Þroska á phagosome: öldrun tignarlega. Biochem J. 2002;366(3):689-704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Daufkyrningakorn og seytingarblöðrur í bólgu. Örverur smitast. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Skipulag daufkyrningsins NADPH oxidasa: fosfórýlering og flutningur við frumun og virkjun. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com