RNA M6 A Reader YTHDF2 stjórnar NK frumu æxlishemjandi og veirueyðandi ónæmi Hluti 6

sortuæxlalíkan með meinvörpum og MCMV áskorun

B16F10 frumum (105) var sprautað í bláæð í mýs. 14 dögum eftir inndælingu voru mýsnar aflífaðar til greiningar eftir slátrun. Hnútar með meinvörpum í lungum voru greindir með stórsæjum og taldir. B16F10 frumulínan var útveguð af Hua Yu (City ofHope, Los Angeles, CA). Ythdf2ΔNK og Ythdf2WT mýs voru sýktar með ip inndælingu af Smith stofni MCMV (2,5 × 104 PFU), sem var keypt frá American Type Culture Collection (VR-1399). Útlæga blóðsýni voru tekin með stungu undir kjálka á dögum 0, 4 og 7 eftir sýkingu.

Hnútar með meinvörpum í lungum vísa til hnúta sem myndast af illkynja æxlisfrumum frá öðrum stöðum sem flytjast til lungna í gegnum blóðið eða sogæðakerfið. Fyrir marga sjúklinga er þetta algeng birtingarmynd lungnakrabbameins.

Hins vegar, þó að hnúðar með meinvörpum í lungum séu ógn við líkamlega heilsu sjúklinga, er ekkert beint samband á milli þess og minnis. Þess vegna ættum við að takast á við áskoranir lungnakrabbameins og hnúða með meinvörpum í lungum og ekki láta neikvæðar tilfinningar og kvíða hafa áhrif á líkamlega og andlega heilsu okkar.

Á sama tíma getum við viðhaldið og bætt minni með nokkrum jákvæðum aðferðum. Til dæmis, framkvæma minnisþjálfun, svo sem stærðfræðilega útreikninga, lestur, hlusta á tónlist, spila leiki osfrv. Að auki getur það einnig að fylgja góðum lífsvenjum eins og reglulegri hreyfingu, sofa nóg, borða hollt o.s.frv. bæta minni okkar.

Mikilvægast er að halda jákvæðu viðhorfi. Sama hvaða erfiðleika þú stendur frammi fyrir, þú verður að trúa á styrk þinn og sveigjanleika taugakerfisins og með jákvæðum aðlögun og viðbrögðum muntu að lokum sigrast á erfiðleikunum.

Í stuttu máli, þó að hnúðar með meinvörpum í lungum séu ógn við líkamlega heilsu, eru þeir ekki beintengdir minni. Við ættum að horfast í augu við það á jákvæðan hátt og viðhalda og bæta minnið með því að aðlaga lífsstíl okkar og viðhalda góðu viðhorfi. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að auka minni

Til að mæla veirumagn í útlægu blóði, milta og lifur, DNA var einangrað með því að nota QIAGEN DNeasy Blood and Tissue Kit fyrir qPCR greiningu. Eftirfarandi grunnur voru notaðir: MCMV-IE1,59-AGCCACCAACATTGACCACGCAC-39 (áfram) og MCMVIE1, ​​59-GCCCCAACCAGGACACACAACTC-39 (aftur).

In vivo músameðferð með IL-15

Fyrir in vivo músameðferð með IL-15, voru Ythdf2ΔNK og Ythdf2WTmýs sprautaðar með 2 µg ip raðbrigða manna IL-15 (cat.nr. 745101; National Cancer Institute) í 5 d. Meðhöndlaðar og viðmiðunarmýsnar voru síðan aflífaðar fyrir frumuflæðisgreiningu.

Flæðifrumumæling

Einfrumu sviflausnir voru unnar úr BM, blóði, milta, lifur og lungum Ythdf2ΔNK og Ythdf2WT músa eins og áður hefur verið lýst (Wang o.fl., 2018b). Flæðifrumumælingar og frumuflokkun voru framkvæmdar á LSRFortessa X-20 og FACSAriaFusion Flow Cytometer (BD Biosciences), í sömu röð.

Gögnin voru greind með NovoExpress hugbúnaði (Agilent Technologies).

Eftirfarandi flúrljómunarlitarefnismerkt mótefni frá BD Biosciences, BioLegend, Invitrogen eða Cell Signaling Technology voru notuð: CD3ε (145-2C11), CD19 (1D3), Gr-1 (RB6-8C5 ),TER-119 (TER-119), CD11c (N418), CD4 (GK1.5), CD8 (53-6.7), CD122 (5H4), CD132 (TUGm2), NK1.1 (PK136), CD11b (M1/70), CD27 (LG.3A10), CD117 (2B8), CD127 (SB/199), CD135 (A2F10.1), KLRG1 (2F1), CD45 ({{46 }}F11), CD45.1 (A20), CD45.2 (104), IFN- (XMG1.2), 2B4 (m2B4), gransím B (QA16A02), perforín (S16009A), Ly49H (3D10), Ly49D ( 4e5), CD69 (H1.2F3), CD226(TX42.1), NKG2D (CX5), NKG2A (16A11), NKp46 (29A1.4), TIGIT(1G9), PD-1 (J43), viðauki V, Ki67 (b56), Tbet (4b10) og Eomes (WD1928), fosfó-p44/42 Erk1/2 (Thr202/Tyr204, #9101), fosfó-Akt (Ser473, #5315), fosfó-S6 ríbósómal prótein ,phospho-Stat3 (Tyr705, #9145), og phospho-Stat5 (Tyr694, #9539).

Til að meta útbreiðslu NK frumna voru frumur merktar með 5 µM CTV (Invitrogen) samkvæmt samskiptareglum framleiðanda áður en þær voru fluttar í viðtaksmýs. Innanfrumulitun á Ki67, Tbet og Eomes var gerð með því að festa og gera gegndræpi með Foxp3/Transcription Factor Staining Kit (eBioscience).

Til að greina fosfórýleruð prótein voru hreinsaðar milta NK frumur formeðhöndlaðar með raðbrigða manna IL-15 (50 ng/ml) í 1 klst. mótefni.

Ættleiðingarfrumuflutningur

Til að meta áhrif Ythdf2 skorts á þroska NK frumna, var blanda af 5 × 106 BM frumum í 1:1 hlutfalli frá CD45.1 eða Ythdf2ΔNK CD45.2 músum flutt samhliða í Rag2-/-Il2rg-/- mýs. Blöndun viðtakenda var metin með frumuflæðismælingu 8 vikum eftir ígræðslu.

Fyrir tilraunir með eitilfæð af völdum hómóstatískrar útbreiðslu, var jafn fjöldi hreinsaðra milta NK frumna frá CD45.1 eða Ythdf2ΔNK CD45.2 músum fluttar samhliða í Rag2−/−Il2rg−/− mýs, fylgt eftir með mati á hlutfallslegu hlutfalli yfirfærðra WT og Ythdf2ΔNK frumna í NKsfrumum af Rag2−/−Il2rg−/− viðtakendum með frumuflæðismælingu á tilgreindum tímapunktum.

Fyrir sortuæxlalíkanið með meinvörpum voru 106 IL-2-stækkaðar NK frumur úr Ythdf2ΔNK eða Ythdf2WT-músum sprautaðar í bláæð í Rag2−/−Il2rg−/− músum. 1 sólarhring síðar var B16F10 frumum (105) sprautað í bláæð í mýs. 14 dögum eftir inndælingu voru mýs aflífaðar til greininga eftir slátrun. Í sumum tilraunum voru frumur merktar með CTV (5 µM, Invitrogen) til að rekja frumufjölgun fyrir flutning.

In vivo mansal próf

Til að greina NK-frumuflutning frá BM til útlægs blóðs var 1 µg iv APC-merkt and-CD45 mótefni sprautað í C57BL/6 mýs. Tveimur mínútum eftir mótefnasprautunina var þemum aflífað strax og BM frumunum var safnað fyrir frumuflæðismælingu eftir að frumurnar voru litaðar með CD3 og NK1.1 mótefnum. Parenchymal NK frumur voru auðkenndar af skorti á CD45 litun, en sinusoidal NK frumur voru auðkenndar með nærveru CD45 merkingar. Þess vegna gefur hlutfall NK-frumna í sinusoids (CD45+) og hlutfalls í parenchymal svæðum (CD45−) til kynna NK-frumuflutning frá BM útlægu blóði í stöðugu ástandi.

Rauntíma RT-qPCR og immunoblotting

RNA var einangrað með því að nota RNeasy Mini Kit (QIAGEN) og síðan öfugt umritað í cDNA með PrimeScript RT Reagent Kit með gDNA Eraser (Takara Bio) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda. MRNA tjáningarstig voru greind með SYBRGreen PCR Master Mix og QuantStudio 12K Flex Real-TimePCR kerfi (bæði frá Thermo Fisher Scientific). Grunnraðir eru skráðar í töflu S1.

Ónæmisbletting var framkvæmd samkvæmt stöðluðum aðferðum, eins og áður hefur verið lýst (Denget al., 2015; Yu et al., 2006). Eftirfarandi mótefni voru notuð:METTL3 (cat. nr. 15073-1-AP; Proteintech), METTL14 (cat. no.26158-1-AP; Proteintech), YTHDF1 (cat. no. 17479-1-AP ; Proteintech), YTHDF2 (cat. nr. RN123PW; MBL), YTHDF3 (cat. no.25537-1-AP; Proteintech), ALKBH5 (cat. no. ab195377; Abcam),FTO (cat. no. ab124892; Abcam), MDM2 (cat. nr. 33-7100; Invitrogen), TDP-43 (cat. no. PA5-29949; Invitrogen), og -actin(cat. no. {{20 }}Ig; Proteintech).

siRNA knockdown prófun

IL-2–expanded NK cells were transfected with Accell mouse Tardbp siRNA (cat. no. E-040078-00-0005; Dharmacon) or Mdm2 siRNA (cat. no. E-041098-00-0005; Dharmacon) using Accell delivery media (Dharmacon) according to the manufacturer's instructions in the presence of IL-15 (50 ng/ml). The Accell eGFP control pool was used as siRNA control. The transfection efficiency was >90% mælt með frumuflæðismælingu. Skilvirkni erfðagreiningar var ákvörðuð með qPCR og ónæmisblettingu. 3 sólarhringum eftir transfæðingu, frumudauða og frumufjölgun voru greind með frumuflæðismælingu eins og lýst er hér að ofan.

Lúsiferasa fréttaritarapróf

Ythdf2 verkefnissvæðið sem var á bilinu –2,000 bp til +100 bp af TSS var magnað úr músa NK frumum og klónað í apGL4-Basic Luciferase Reporter Vector (Promega) til að mynda apGL{ {5}}Ythdf2 fréttaritaraplasmíð. HEK293T frumur keyptar frá ATCC voru samsmitaðar með pGL4-Ythdf2 skýrsluplasmíðinu sem og STAT5a eða STAT5b oftjáningarplasmíðum eða tómum vektor, ásamt pRL-TK Renilla reporter plasmíði (Promega) til að staðla flutningsvirkni. Frumurnar voru teknar til lýsis 24 klst. eftir transfection og luciferase-virkni var magngreind með flúormælingum með Dual-LuciferaseSystem (Promega). Grunnraðir til að klóna Ythdf2promoter og STAT5a og STAT5b oftjáningarplasmíð eru skráðar í töflu S1.

Chip mælingar

ChIP mælingar voru gerðar með því að nota Pierce Magnetic ChIP Kit (cat. nr. 26157; Thermo Fisher Scientific) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda. Í stuttu máli var jafnt magn af ananti-and-phospho-Stat5 (Tyr694, cat. No. 9351; Cell Signaling Technologies) eða samsvarandi venjulegt kanínu-IgG notað sérstaklega til að fella út krosstengdu DNA--próteinflétturnar sem eru fengnar úr 5 × 106 hreinsaðar NK frumur úr músum sem voru formeðhöndlaðar með IL-15 (50 ng/ml) í 1 klst. Eftir að víxltengingin var snúið við var DNA ónæmisútfellt af tilgreindu mótefni prófað með qPCR. Röð allprimers eru skráð í töflu S1.

Ex vivo frumueiturhrifapróf

Ex vivo frumueiturhrif NK frumna voru metin með stöðluðum 51Crrelease prófum. Múseitlakrabbameinsfrumulínur RMA-S (MHC flokkur ófullnægjandi) og RMA (MHC flokkur I nægjanlegur) frumur, gjöf Andre´Veillette (McGill University, Montreal, Kanada), voru notaðar astarget frumur. Mýs voru meðhöndluð með ip inndælingu af pólýínósín:pólýsýtidýlsýru [pólý (I: C); 200 µg/mýs] í 18 klst. Pólý(I:C)-virkjaðar NK frumur voru einangraðar úr milta með því að nota EasySepMouse NK frumueinangrunarbúnað (STEMCELL Technologies). Hreinsaðar NK frumur voru samræktaðar með markfrumum í hlutföllunum 5:1, 2,5:1 og 1,25:1 í nærveru IL-2 (50 U/ml).

m6A-seq

Hreinsaðar NK frumur úr milta voru stækkaðar með IL-2 (1,000 U/ml, cat. no. Bulk Ro 23-6019; National Cancer Institute) in vitro í 7 d. Heildar-RNA var einangrað með TRIzol hvarfefni (Thermo FisherScientific) úr 50 milljón IL-2-stækkuðum NK frumum. Pólýadenýlerað RNA var auðgað frekar úr heildar-RNA með því að nota Dynabeads mRNA hreinsunarsett (Invitrogen). mRNA sýni voru brotin í 100-nt löng brot með RNA sundrunarhvarfefnum (Invitrogen).

Brotið mRNA (5 µgmRNA) var notað fyrir m6A ónæmisútfellingu með því að nota m6A mótefni (202003; Synaptic) í samræmi við staðlaða siðareglur Magna MeRIP m6A Kit (Merck Millipore). RNA var auðgað með RNA Clean & Concentrator-5 (Zymo Research) til að búa til safn með KAPA RNA HyperPrep Kit (Roche). Raðgreining var framkvæmd í City of Hope erfðafræðistöðinni á Illumina HiSeq 2500 vél með einhleðslu 50-bp ham. Röðunarlestrar voru kortlagðir á músakornið með því að nota HISAT2 v101 hugbúnað (Kim o.fl., 2015).

Kortlagt lesefni af ónæmisútfellingu og inntakssöfnum var veitt með því að nota R pakkann exomePeak (Meng o.fl., 2014). m6Apeaks voru sýndir með Integrative Genomics Viewer hugbúnaði (http://www.igv.org). M6A-bindandi mótífið var greint af MEME (https://meme-suite.org) og HOMER(http://homer.ucsd.edu/homer/motif). Kallaðir toppar voru merktir með skurði við genaarkitektúr með því að nota Rpackage ChIPseeker (Yu o.fl., 2015).

StringTie was used to assess expression levels for mRNAs from input libraries by calculating the total exon fragments/mapped reads in millions × exon length in kb (Pertea et al., 2015). The differentially expressed mRNAs were selected with log2(fold change) >1 orlog2 (falt breyting)<−1 and P < 0.05 using the R package edgeR (Robinson et al., 2010).

YTHDF2 RIP-seq

50 milljón IL-2-stækkaðar NK frumur voru safnaðar og þvegnar tvisvar með köldu PBS, og frumukillan var leyst með 2 rúmmáli af lýsisbuffi (10 mM Hepes, pH 7,6, 150 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,5% NP-40, 0,5 mM dítíóþrítól, 1:100 próteasahemla hanastél [Thermo Fisher Scientific] og 400 einingar/ml SUPERase-In RNase inhibitor [Thermo Fisher Scientific]).

Lysatið var ræktað á ís í 5 mínútur og skilið í skilvindu í 15 mínútur til að hreinsa þelinn. Einn tíundi rúmmál frumulýsis var vistað sem inntak. Það sem eftir var af frumulýsinu var ræktað með 5 µg and-YTHDF2 (cat.nr. RN123PW; MBL) sem var tengt prótein A segulperlum (cat. nr. 10001D; Invitrogen) við 4 gráður í 2 klst með hægum snúningi. Eftir það voru perlurnar þvegnar fimm sinnum með 1 ml ísköldu þvottabuffi (50 mM HEPES, pH 7,6.200 mM NaCl, 2 mM EDTA, 0,05% NP-40, 0,5 mM dítíótreítóli og 200 einingar/ml RNase hemill).

Ónæmisútfelld sýni voru gefin fyrir próteinasa K meltingu í þvottajafna ásamt 1% SDS og 2 mg/ml próteinasa K (ThermoFisher Scientific) sem var ræktað með hristingu við 1.200 snúninga á mínútu við 55 gráður í 1 klst. Heildar-RNA var dregið úr bæði inntaks- og ónæmisútfelldu RNA með því að bæta við 5 volum TRIzol hvarfefnis og síðan Direct-zol RNA Miniprep (Zymo Research).

cDNA safnið var búið til með KAPA RNA HyperPrep Kit (Roche) og raðað á Illumina HiSeq 2500 vettvang. Hámarkshringingarniðurstöður með ónæmisútfellingu og inntakssöfnum voru búnar til af R pakkanum RIPSeeker (Li o.fl., 2013). HOMER var notaður til að finna myndefni dreifingar gagna á toppsvæðum. Kallaðir toppar voru merktir með skurði við gena- og umritsarkitektúr með því að nota ChIPpeakAnno (Zhu o.fl., 2010).

mRNA stöðugleikaprófun

Hreinsaðar milta NK frumur úr Ythdf2ΔNK og Ythdf2WT músum voru ræktaðar með IL-15 (50 ng/ml). 3 dögum eftir ræktun voru frumur meðhöndlaðar með actinomycin D (5 µg/ml, vörunúmer A9415; Sigma) í tilgreindan tíma. Frumur án meðferðar voru notaðar eftir 0 klst. Frumum var safnað á tilgreindum tíma og heildar-RNA var dregið úr frumunum fyrir qPCR. Helmingunartími mRNA var reiknaður út með aðferð sem áður var lýst af Weng o.fl. (2018). Grunnraðir eru skráðar í töflu S1.

Greining á gagnagrunni á netinu

Við notuðum netauðlindina BioGPS (http://biogps.org) til að greina vefjasértæka tjáningu Ythdf2. RNA-seqdata settin voru frá GEO undir aðild nr. GSE106138,GSE113214 og GSE25672. Stöðluð gögn úr RNA-seq greiningum voru flutt út og genatjáning z-stiga var sýnd með Heatmap.2 fallinu innan gplots Rlibrary

Tölfræði

T-próf ​​nemenda án para (tvíhliða) voru framkvæmd með GraphPad Prism hugbúnaði. Einhliða eða tvíhliða ANOVA var framkvæmd þegar þrír eða fleiri óháðir hópar voru bornir saman. P gildi voru leiðrétt fyrir margfaldan samanburð með Holm-Sˇ´ıdak aðferðinni. P < 0.05 var talið marktækt. *, P < {{10}}.05; **, P < 0,01; og ***, P < 0,001.

Viðbótarefni á netinu

Mynd S1 sýnir próteinmagn YTHDF2 í ónæmisfrumum, þar á meðal NK frumum sem svar við IL-15 örvun, MCMV sýkingu og æxlisframvindu; myndun músa með NKcell-sértækri eyðingu á Ythdf2. Mynd S2 sýnir veiru títra í milta og lifur frá músum sem eru sýktar af MCMV og hlutfall og alger fjöldi Ly49H+ og/eða Ly49D+ NKfrumna í músum sem smitaðar eru af MCMV. Mynd S3 sýnir útbreiðslu, lifun, þroska og tjáningu virkjandi og hamlandi viðtaka NK frumna frá Ythdf2WT og Ythdf2ΔNK músum. Mynd S4 sýnir stjórnun á YTHDF2 tjáningu með IL-15-STAT5 merkjum og tjáningu á íhlutum IL-15 viðtaka, PI3K–AKT ferlið og MEK–ERK ferlið íNK frumum frá Ythdf2WT og Ythdf2ΔNK mýs. Mynd S5 sýnir RNA-seq, m6A-seq og RIP-seq greiningar í NK frumum um allt transcriptome. Tafla S1 sýnir grunninn sem notaður var í rannsókninni.

Aðgengi gagna

RNA-seq, m6A-seq og RIP-seq gögnin voru afhent í National Center for Biotechnology Information GEO undir aðild nr. GSE174027. Eftirstöðvar gagna sem styðja niðurstöður þessarar rannsóknar eru fáanlegar frá samsvarandi höfundum sé þess óskað.

Viðurkenningar

Þessi vinna var studd af National Institute of Health (NS106170, AI129582, CA247550, CA163205, CA223400, CA068458 og CA210087), Leukemia and Lymphoma Society (1364-19), California Institute for Regenerative Medicine ({DISC2COVID) 9}}), og Breast Cancer Alliance 2021 Exceptional Project Award. Þetta verk var einnig að hluta til styrkt af USDA-verðlaunum (USDA/NIFA 2020-67017-30843).

Framlag höfunda: S. Ma, J. Yu og MA Caligiuri hugsuðu og hönnuðu verkefnið. S. Ma, J. Yan, J. Zhang og J. Yu gerði tilraunir og/eða gagnagreiningar. Z. Chen, L.-S.Wang, JC Sun og J. Chen lögðu til hvarfefni og efnisstuðning. S. Ma, J. Yu, J. Chen og MA Caligiuri skrifuðu, rýndu og/eða endurskoðuðu blaðið. Allir höfundar ræddu niðurstöðurnar og gerðu athugasemdir við handritið.

Uppljóstranir: J. Chen greindi frá „annað“ frá Genovel BiotechCorp. utan innsendu verksins og er vísindalegur stofnandi Genovel Biotech Corp. og vísindalegur ráðgjafi kynþáttakrabbameins. Engar aðrar upplýsingar voru tilkynntar.

Heimildir

1.Arase, H., ES Mocarski, AE Campbell, AB Hill og LL Lanier. 2002.Bein þekking á cýtómegalóveiru með því að virkja og hamla NKcell viðtaka. Vísindi. 296:1323–1326.

2.Ayala, YM, T. Misteli og FE Baralle. 2008. TDP-43 stjórnar retinoblastoma próteinfosfórun með því að bæla sýklínháða kínasa 6 tjáningu. Frv. Natl. Acad. Sci. BANDARÍKIN. 105:3785–3789.

3. Barbieri, I., K. Tzelepis, L. Pandolfini, J. Shi, G. Millan-Zambrano, SC Robson, ´D. Aspris, V. Migliori, AJ Bannister, N. Han, o.fl. 2017. Promoter-boundMETTL3 viðheldur kyrningahvítblæði með m6A-háðri þýðingarstýringu. Náttúran. 552:126–131.

4.Becknell, B., og MA Caligiuri. 2005. Interleukin-2, interleukin-15 og hlutverk þeirra í náttúrulegum drápsfrumum manna. Adv. Immunol. 86:209–239.

5. Bertoli, C., JM Skotheim og RA de Bruin. 2013. Stjórn á umritun frumuhringrásar á G1 og S fasa. Nat. Séra Mol. Cell Biol. 14:518–528.

6.Bezman, NA, CC Kim, JC Sun, G. Min-Oo, DW Hendricks, Y. Kamimura, JA Best, AW Goldrath og LL Lanier. Samtök um ónæmisfræðilegt erfðaefni. 2012. Sameindaskilgreining á auðkenni og virkjun náttúrulegra drápsfrumna. Nat. Immunol. 13:1000–1009.

7.Carson, WE, JG Giri, MJ Lindemann, ML Linett, M. Ahdieh, R. Paxton, D.Anderson, J. Eisenmann, K. Grabstein og MA Caligiuri. 1994. Interleukin (IL) 15 er nýtt frumuefni sem virkjar náttúrulegar drápsfrumur úr mönnum með íhlutum IL-2 viðtakans. J. Exp. Med. 180:1395–1403.

8.Carson, WE, TA Fehniger, S. Haldar, K. Eckhert, MJ Lindemann, CF Lai, CM Croce, H. Baumann og MA Caligiuri. 1997. Hugsanlegt hlutverk fyrir interleukin-15 við stjórnun á lifun manna af náttúrulegum drápsfrumum.J. Clin. Fjárfestu. 99:937–943.

9.Chan, CJ, MJ Smyth og L. Martinet. 2014. Sameindaaðferðir náttúrulegrar drápsfrumuvirkjunar sem svar við frumuálagi. Cell DeathDiffer. 21:5–14.

10. Chen, X., J. Han, J. Chu, L. Zhang, J. Zhang, C. Chen, L. Chen, Y. Wang, H. Wang, L. Yi, o.fl. 2016. Samsett meðferð á EGFR-CAR NK frumum og krabbameinsherpes simplex veiru 1 fyrir meinvörp í brjóstakrabbameini í heila.Oncotarget. 7:27764–27777.

For more information:1950477648nn@gmail.com