Verndaráhrif Pachymic sýru í bráðum nýrnaskaða

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

GUI-PING JIANG, YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG, XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO

Ágrip

Bráður nýrnaskaði(AKI) er algengur klínískur sjúkdómur. Ferroptosis, ný tegund eftirlitsfrumudauða, þjónar mikilvægu eftirlitshlutverki í AKI(Bráður nýrnaskaði). Pachydermic sýra(PA), triterpenoid af lanostane gerð frá Poria cocos, hefur verið greint frá því að vera verndandi gegn AKI(Bráður nýrnaskaði). Hins vegar er verndarbúnaður PA(Pachymic sýra) í AKI(Bráður nýrnaskaði)er ekki enn að fullu skilið. Þessi rannsókn miðar að því að kanna áhrif og sameindakerfi PA(Pachymic sýra) um ferroptosis í nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða in vio. Alls voru 30 mýs sprautaðar í kviðarhol með 5,10 og 20 mg/kg PA(Pachymic sýra) í 3 daga. Tvíhliða nýrnabotnsklemmur var notaður í 40 mínútur til að framkalla nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða og koma á líkaninu. Niðurstöðurnar sýndu að meðferð með PA(Pachymic sýra) minnkun kreatíníns í sermi og þvagefnis köfnunarefnis í blóði og batnað meinafræðilegum skaða á nýrum. Sendingarrafeindasmásjár leiddi í ljós engar einkennandi breytingar á ferroptosis í hvatberum í nýrnavef í háskammta PA(Pachymic sýra) hópur og aðeins vægur bjúgur. Ennfremur meðferð með PA(Pachymic sýra) jók glútaþíon tjáningu og minnkaði tjáningarmagn malondialdehýðs og sýklóoxýgenasa 2. Meðferð með PA(Pachymic sýra) jók prótein og mRNA tjáningarstig ferroptosis tengdra próteina, glútaþíon peroxidasa 4 (GPX4), uppleyst burðarefni fjölskyldu 7 (katjónísk amínósýruflutningsefni, y plús kerfi) meðlimur 11 (SLC7All), og hem súrefnisasa 1 (HO{{6) }}) í nýrum, og jók tjáningarstig 2 eins og 2 (NRF2) merkjaleiða sem eru afleiddir af kjarnaþætti rauðkorna. Samanlagt benda niðurstöður þessarar rannsóknar til að PA(Pachymic sýra) hefur verndandi áhrif á blóðþurrð-endurflæði af völdumbráðum nýrnaskaðaí músum, sem getur tengst hömlun á ferroptosis í nýrum með beinni eða óbeinni virkjun NRF2, og uppstjórnun á tjáningu á niðurstreymis ferroptosis tengdum próteinum, GPX4, SLCTA11 og HO -1.

dr vita opc fda samþykktfyrirnýru

SMELLTU HÉR TIL AÐ HLUTA Ⅰ

Umræða

Fyrri rannsóknir hafa sýnt að PA(Pachymic sýra) bætir nýrnaskaða í AKI(Bráður nýrnaskaði)og langvarandi nýrnasjúkdóm með bólgueyðandi og andoxunarálagi (21,22). Hins vegar hvort PA(Pachymic sýra) hamlar ferroptosis hefur ekki enn verið rannsakað. Eftir því sem við best vitum var þessi rannsókn sú fyrsta til að rannsaka áhrif PA(Pachymic sýra) um ferroptosis í IRI-AKI(Bráður nýrnaskaði).Í þessari rannsókn var tvíhliða nýrnarótarklemma í músum í 40 mínútur fylgt eftir með endurflæði í 24 klst. notuð til að koma á IRI og framkalla AKI(Bráður nýrnaskaði). Niðurstöðurnar sýndu að Scr og BUN gildi voru marktæk hækkuð í líkanahópnum og nýrnapíplur voru verulega skemmdar, byggt á H&E litun og Paller stiginu. Þannig er IRI-AKI(Bráður nýrnaskaði)líkanið var smíðað. Sérstaklega, stjórnun PA(Pachymic sýra) minnkaði marktækt IRI aukið þéttni Scr og BUN í sermi og létti á nýrnaskaða á skammtaháðan hátt.

GPX4 gegnir mikilvægu hlutverki í ferroptosis (30). Lítil sameindir, eins og elastín, RSL-3 og RSL-5(13), í gegnum mismunandi boðleiðir, hamla beint eða óbeint GPX4 virkni og minnka þannig andoxunargetu frumna, sem veldur ofhleðslu og himnu lípíðperoxunarviðbrögð, og að lokum skaða frumuhimnuheilleika og valda frumuferroptosis (13). Hjá GPX4 knockout músum leiðir GPX4 skortur til skyndilegrar bráðrar nýrnabilunar og aukins tíðni snemma dánartíðni, á meðan ferroptosis nýrnapípla þekjufrumna er aðalorsök nýrnabilunar hjá GPX4 knockout músum (30). Þannig hamlar aukin GPX4 virkni í raun ferroptosis. Nýmyndun GSH, cofactor nauðsynlegur fyrir GPX4 virkni, eykur beint GPX4 virkni. Nýmyndun GSH er undir áhrifum af cystíni. Flutningur cystíns frá utanfrumu til innanfrumurýmis er að miklu leyti háður cystín/glútamat öfugum flutningsefni (kerfi xc-) á frumuhimnunni. Þessi flutningsmaður er heterodimer sem samanstendur af tveimur undireiningum, SLC7Al1(xCT) og SLC3A2. Það flytur aðallega glútamat í utanfrumurýmið og miðlar inngöngu cysteins inn í frumuna (28). Hindrun á virkni kerfisins xc hefur áhrif á nýmyndun GSH með því að hindra frásog cystíns, sem leiðir þar með til óvirkni GPX4, minnkunar á andoxunargetu frumna, uppsöfnun lípíðviðbragða súrefnistegunda og að lokum oxunarskemmda og ferroptosis (31) . Yang o.fl. (32) staðfestu að prostaglandín-endóperoxíð synthasi 2(PTGS2), sem kóðar COX-2, er hentugur merki fyrir lípíðperoxun sem á sér stað við GPX4-stýrða ferroptosis. Þannig hefur verið lagt til að PTGS2 uppstjórnun sé niðurstreymismerki um ferroptosis. Að efla kerfið xc-, stuðla að frásogi cystíns, auka framleiðslu GSH og auka virkni GPX4 getur hamlað ferroptosis og dregið úr nýrnaskaða (32,33). Niðurstöður þessarar rannsóknar sýndu að xc-virkni kerfisins minnkaði, GSH-myndun minnkaði, GPX4-virkni minnkaði, MDA og Cox-2 tjáning jókst og ferroptosis átti sér stað í IRI-AKI(Bráður nýrnaskaði)mýs. Að auki meðferð með PA(Pachymic sýra) jók tjáningarstig GSH, xCT og GPX4 marktækt og minnkaði tjáningarmagn MDA og Cox-2, sem bendir til þess að meðferð með miðlungsmiklum og stórum skömmtum af PA(Pachymic sýra) eykur xc‑ virkni kerfisins, stuðlar að frásogi cystíns, eykur GSH framleiðslu, eykur GPX4 virkni og hindrar ferroptosis.

NRF2, streituvaldandi umritunarþáttur, hefur komið fram sem lykilstjórnandi bæði lípíðperoxunar og ferroptosis (23). Athyglisvert er að fjöldi próteina og ensíma (eins og GPX4, xCT og glutamate-cysteine ​​ligasa hvata- og modifier undireiningar) eru ábyrgir fyrir því að koma í veg fyrir lípíðperoxun, og þar með upphaf ferroptosis, eru NRF2 markgen (23). NRF2 þjónar lykilhlutverki við að stjórna járn/hem umbrotum (34). Eftir virkjun NRF2 stjórnar NRF2 járnefnaskiptum tengdum próteinum sem taka þátt í ferroptosis, eins og ferritín (Ferritin létt keðja og Ferritin þungt fjölpeptíð 1), innanfrumu járngeymslupróteinin (35), járnchelatasa og HO-1 (36). Adedoyin et al (37) greindu frá því að HO‑1 í nærliggjandi nýrnapíplum þekjufrumum gæti staðist ferroptosis framkallað af Erastin í AKI(Bráður nýrnaskaði), þannig, minnkandi AKI(Bráður nýrnaskaðiy). Að auki stjórnar NRF2 próteasum sem taka þátt í GSH nýmyndun og umbrotum, svo sem glútamín-cystein ligasa hvata- og stjórnunarundireiningar, glútaþíon syntasa og undireiningu cystín/glútamat flutningsmannsins xCT (38-40). GPX4 er markstjórnunargen NRF2 (41). Li o.fl. (42) sýndu fram á að formeðferð með Roxadustat (FG-4592) dregur úr nýrnaskaða af völdum fólínsýru í gegnum ferroptosis í gegnum Akt/GSK-3/NRF2 leiðina. Niðurstöður þessarar rannsóknar sýndu að gjöf miðlungs og stórra skammta af PA(Pachymic sýra) stuðlaði beint eða óbeint að virkjun NRF2 boðferilsins, hækkaði tjáningarmagn niðurstreymis ferroptosis-stýrðra próteina, GPX4, xCT og HO‑1, jók GSH-gildi í nýrnavef og lækkaði magn ferroptosis-tengts lípíðs peroxunarprótein, COX-2 og lípíðoxunarvísirinn, MDA.

Samanlagt benda niðurstöður þessarar rannsóknar til að PA(Pachymic sýra) getur bætt nýrnastarfsemi og dregið úr nýrnaskaða í IRI-AKI(Bráður nýrnaskaði)mýs. Þessi verndandi áhrif geta tengst hömlun á ferroptosis í nýrum með beinni eða óbeinni virkjun NRF2, og uppstjórnun á downstream ferroptosis-tengdum próteinum, GPX4, xCT og HO-1 (mynd 6). Hins vegar er þessi rannsókn ekki án takmarkana. Áhrif PA(Pachymic sýra) á ferroptosis hefur ekki verið mikið rannsakað. Þess vegna ættu framtíðarrannsóknir að nota elastín, sértækan hemil á kerfi xc-, til að hindra virkni xCT í músum, og í kjölfarið sannreyna hvort hömlun á xCT valdi ferroptosis í nýrnafrumum músa, sem leiðir þannig til AKI(Bráður nýrnaskaði)og hvort PA(Pachymic sýra) hindrar ferroptosis aðallega í gegnum xCT-GPX4 leiðina. Frekari vélrænni rannsóknir verða að fara fram in vitro. Að auki ætti að nota PA til að meðhöndla nýrnapípluþekjufrumur til að sannreyna áhrif PA(Pachymic sýra) um ferroptosis in vitro.

Mynd 6. Skýringarmynd af fyrirhuguðum sameindaaðferðum fyrir PA(Pachymic sýra) sem stjórnar ferroptosis í IRI-AKI(Bráður nýrnaskaði).PA(Pachymic sýra) getur bætt nýrnastarfsemi og dregið úr nýrnaskaða í IRI-AKI(Bráður nýrnaskaði)músum með því að virkja NRF2 merkjaferilinn, GSH og downstream ferroptosis-tengd prótein (GPX4, xCT og HO-1) til að hindra ferroptosis í nýrum. PA,pachydermic sýra; IRI, blóðþurrðar-endurflæðisáverka; AKI(Bráður nýrnaskaði); NRF2, erythroid kjarnaþáttur afleiddur 2 eins og 2; GSH, glútaþíon; GPX4, glútaþíon peroxidasi 4; HO‑1, hem súrefnisasa 1; xCT, glútamat flutningskerfi; Glu, glútamínsýra; Cys, cystein.

Heimildir

1. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerda J og Chawla LS: Alþjóðleg faraldsfræði og afleiðingar bráðs nýrnaskaða. Nat Rev Nephrol 14: 607-625.2018.

2. Kaddourah A.Basu RK.Bagshaw SM og Goldstein SL: AWARE Rannsakendur: Faraldsfræði bráða nýrnaskaða hjá bráðveikum börnum og ungum fullorðnum. N Engl J Med 376: 11-20.2017.

3. Chertow GM, Burdick, Honor M, Bonventre JV og Bates DW: Bráðar nýrnaskaðar, dánartíðni, dvalarlengd og kostnaður hjá sjúklingum á sjúkrahúsi. J Am Soc Nephrol 16:3365-3370,2005.

4. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, Abulfaraj M, Alqahtani F Koulouridis I og Jaber BL; Ráðgjafahópur um bráða nýrnaskaða bandaríska nýrnalæknafélagsins: Heimstíðni AKI(Bráður nýrnaskaði): Meta-greining. Clin JAm Soc Nephrol 8:1482-1493, 2013.

5. Ronco C, Bellomo R og Kellum JA: Bráð nýrnameiðsli. Lancet 394:1949-1964,2019.

6. James MT, Bhatt M, Pannu Nand Tonelli M: Langtímaárangur bráða nýrnaskaða og aðferðir til að bæta umönnun. Nat Rev Nephrol 16: 193-205,2020.

7. Han SJ og Lee HT: Vélar og lækningaleg markmið blóðþurrðar bráðs nýrnaskaða. Kidney Res Clin Pract 38: 427-440, 2019.

8. Priante G, GianeselloL, Ceol M, Del Prete D og England F: Frumudauði í nýrum.Int J Mol Sci 20:3598,2019.

9. Martin-Sanchez D, Poveda J, Fontecha-Barriuso M, Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Ruiz-Ortega M, Ortiz A og Sanz AB: Miðun á stjórnað drepi í nýrnasjúkdómum. Nefrologia 38: 125-135.2018.

10. Kers J. Leemans JCand Linkermann A: Yfirlit yfir leiðir til stjórnaðs dreps í bráðum nýrnaskaða. Semin Nephrol 36:139-152,2016.

11. Pefanis A, Perino FL, Murphy JM og Cowan PJ: Stýrt drep í nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða. Nýra Int 96:291-301,2019.

12. Hu Z, Zhang H, Yang SK, Wu X, He D, Cao K og Zhang W: Nýtt hlutverk ferroptosis í bráðum nýrnaskaða. Oxid Med Cell Longev 2019:8010614,2019.

13. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, o.fl.: Ferroptosis: Járnháð form óapoptótísks frumudauða. Hólf 149: 1060-1072,2012.

14. Li J, Cao F, Yin HL, Huang ZJ, Lin ZT, Mao N, Sun B og Wang G: Ferroptosis: Fortíð, nútíð og framtíð.Cell Death Dis 11:88,2020.

15. Linkermann A, Skouta R, Himmerkus N, Mulay SR, Dewitz C, De Zen F, Prokai A, Zuchtriegel G, Krombach F, Welz PS, et al: Samstilltur nýrnapíplufrumudauði felur í sér ferroptosis. Proc Natl Acad Sci USA 111: 16836-16841,2014.

16. Ling H, Zhang Y, Ng KY og Chew EH: Pachymic sýra dregur úr innrás brjóstakrabbameinsfrumna með því að bæla kjarnaþætti-kB-háða matrix metalloproteinase-9 tjáningu. Breast Cancer Res Treat 126: 609-620.2011.

17. Li FF, Yuan Y, Liu Y, Wu QQ, Jiao R, Yang Z, Zhou MQ og Tang QZ: Pachymic sýra verndar H9c2 hjartavöðvafrumur fyrir bólgu af völdum fitufjölsykru og frumudauða með því að hindra utanfrumumerkjastýrða kínasa 1/2 og p38 brautir. Mol Med Rep 12: 2807-2813,2015.

18. Li JY, Wu HX og Yang G: Pachymic sýra bætir lifun og dregur úr bráðum lungnaskaða hjá rottum sem eru rotþróar sem orsakast af hálsbindingu og stungu.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:1904-1910.2017

19. Li TH, Hou CC, Chang CL og Yang WC: Blóðsykurslækkandi eiginleikar hráefnis og triterpenes úr Poria cocos. Evid Based Supplement Alternat Med 2011: 128402,2011.

20. Shah VK, Choi JJ, Han JY, Lee MK, Hong JT og Oh KW: Pachymic sýra eykur svefnhegðun af völdum pentobarbital með GABAA-virkum kerfum í músum.Biomol Ther(Seoul)22:314-320. 2014.

21. Cai ZY, Sheng ZX og Yao H: Pachymic sýra bætir bráða nýrnaskaða af völdum blóðsýkingar með því að bæla bólgu og virkja Nrf2/HO-1 ferlið í rottum.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:{{5} }, 2017.

22. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND og Zhao YY: Poricoic acid A eykur melatónínhömlun á AKI(Bráður nýrnaskaði)-til-CKD umskipti með því að stjórna Gas6/AxINFxB/Nrf2 ás. Free Radic Biol Med 134: 484-497,2019.

23. Dodson M, Castro-Portuguez R, og Zhang DD: NRF2 gegnir mikilvægu hlutverki við að draga úr lípíð peroxidation og ferroptosis. Redox Biol 23:101107,2019.

24. National Research Council (US) Institute for Laboratory Animal Research: Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Washington(DC): National Academies Press(US);1996.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK232589/doi: 10.17226/5140.

25. Wei Qand Dong Z: Múslíkan af bráðum nýrnaskaða vegna blóðþurrðar: Tæknilegar athugasemdir og brellur.Am J Physiol Renal Physiol 303:F1487-F1494,.2012.

26. Paller MS, Hoidal JR og Ferris TF: Súrefni sindurefna í bráðri nýrnabilun í blóðþurrð hjá rottum. J Clin Invest 74:1156-1164, 1984.