Styrking æxlisónæmis með afnámi æxlis með alfaögnum, róteindum eða kolefnisgeislun og framfylgd hennar með samsetningu með ónæmisbælandi efnum eða hemlum á ónæmisbælandi frumum og eftirlitssameindum Part 1

Ágrip:

Afhending geislameðferðar (RT) við krabbameini í þeim tilgangi að lækna hefur verið fínstillt og staðlað á síðustu 80 árum. Bæði forklínískar og klínískar rannsóknir lögðu áherslu á þá athugun að geislun eyðileggur æxlið og afhjúpar hluti þess fyrir ónæmissvörun á þann hátt sem auðveldar framköllun æxlisónæmis eða styrkir slík viðbrögð.

Geislameðferð getur skaðað DNA krabbameinsfrumna og komið í veg fyrir að þær haldi áfram að vaxa og dreifast. Hins vegar getur geislameðferð skaðað eðlilegar frumur, aukið hættuna á sýkingu. Þetta getur leitt til veiklaðrar ónæmiskerfis og aukið hættu á sýkingu. Þess vegna þurfa sjúklingar að huga sérstaklega að því að viðhalda heilbrigðu ónæmiskerfi og viðhalda heilbrigðum lífsstíl meðan á og eftir geislameðferð stendur.

Auk þess hafa rannsóknir sýnt að geislameðferð getur haft örvandi og styrkjandi áhrif á ónæmiskerfið. Geislameðferð virkjar ónæmiskerfið þannig að ónæmisfrumur geti ráðist á krabbameinsfrumur á skilvirkari hátt. Þessi áhrif geta verið vegna þess að geislameðferð virkjar ónæmisfrumur og örvar þær til að losa frumur, sem eykur getu ónæmisfrumna til að ráðast á krabbameinsfrumur. Þess vegna er hægt að nota geislameðferð sem hluta af ónæmismeðferð, í sumum tilfellum til að hjálpa ónæmiskerfinu að ráðast á krabbameinsfrumur á skilvirkari hátt. Þess vegna þurfum við að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur verulega bætt friðhelgi okkar manna, vegna þess að Cistanche er ríkt af ýmsum andoxunarefnum, svo sem C-vítamíni, karótenóíðum osfrv. Þessi innihaldsefni geta hreinsað sindurefna og dregið úr oxun. Streita, bæta viðnám ónæmiskerfisins.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

Ljóseindageislun frá ytri geisla er algengasta afnámsmeðferðin á staðnum og notkun hennar afhjúpaði „abscopal áhrifin“. Agnageislameðferð (PRT), sem hefur verið á ýmsum stigum rannsókna og þróunar í 70 ár, er í dag fáanleg til meðferðar á sjúklingum í formi alfa-agna, róteinda eða koljóna geislameðferðar. Geislameðferð með hlaðnum ögnum byggir á hröðun hlaðna tegunda, eins og róteinda eða kolefnis-12, sem leggja orku sína í meðhöndlaða æxlið og hafa meiri hlutfallslega líffræðilega virkni samanborið við ljóseindageislun.

Í þessari umfjöllun munum við koma með vísbendingar um að alfa agnir, róteindir eða kolefnisjóngeislun geti eyðilagt æxli og virkjað sértæk ónæmissvörun gegn æxli. Geislun getur einnig haft bein áhrif á dreifingu og virkni ónæmisfrumna eins og T-frumna, stjórnunar-T-frumna og einkjarna átfrumna. Afnám æxlis með geislun getur kallað fram ónæmissvörun gegn æxlinu. Hins vegar, afnám eitt og sér veldur sjaldan virku ónæmi gegn æxli sem leiðir til almennrar æxlishöfnunar. Ónæmismeðferð getur bætt við afnám til að styrkja ónæmi gegn æxli til að uppræta betur leifar staðbundnar æxlisfrumur og æxlisfrumur með meinvörpum. Ýmsar aðferðir og lyf eins og ónæmisbælandi efni, bælingarfrumuhemlar eða eftirlitsstöðvar voru notaðar til að stjórna ónæmissvöruninni ásamt geislun. Þessi úttekt fjallar um einkenni agnamiðlaðrar geislameðferðar og fylgni hennar við ónæmismeðferð krabbameins.

Leitarorð:

alfa geislun; róteindageislun; kolefnisjón; ónæmismeðferð; ónæmishjálparefni; eftirlitsstöðvahemlar; ónæmisbælandi frumur; tolllíkir viðtakar; afnám æxlis; ónæmi gegn æxli.

1. Inngangur

Krabbamein er önnur algengasta dánarorsök á heimsvísu og hefur áhrif á 19 milljónir nýrra sjúklinga á hverju ári. Um það bil eitt af hverjum sex dauðsföllum er af völdum krabbameins og það var ábyrgt fyrir áætlaðri 9,6 milljón dauðsföllum árið 2018 [1].

Sjúklingar eru fyrst og fremst meðhöndlaðir með skurðaðgerð, krabbameinslyfjameðferð, líffræðilegri (ónæmismeðferð, æðamyndunarhemlum, krabbameinsvaxtarhemlum) og geislameðferð. Skurðaðgerðir og geislameðferð eru aðallega notuð til að fjarlægja frumæxli, en lyfjameðferð og ónæmismeðferð eru notuð bæði til staðbundinnar æxlisstjórnunar og meðferðar gegn meinvörpum.

Almennar æxlishemjandi meðferðir miða fyrst og fremst að því að útrýma fjarmeinvörpum, sem eru ábyrg fyrir dauða að minnsta kosti 67 prósenta og allt að 90 prósenta krabbameinssjúklinga, allt eftir æxlisgerð [2].

Aðalmeðferð gegn meinvörpum, krabbameinslyfjameðferð, er ekki sértæk og hefur að mestu áhrif á frumur sem endurtaka sig, en krabbameinsfrumur í hvíld geta ekki eytt. Til að hafa betri stjórn á krabbameini með meinvörpum ætti að örva ónæmiskerfið hýsilsins. Samt náðist sjaldan árangursrík sértæk örvun ónæmiskerfisins gegn æxlum með virkri ónæmisaðgerð, jafnvel í mótefnavakaæxlum. Í staðinn var reynt að virkja ónæmiskerfið hýsilsins á staðnum til að bregðast við æxlistengdum mótefnavökum með því að gera æxlið að bóluefni sínu, án þess að þurfa að einangra æxlis-0mótefnavaka [3].

Þessi nálgun á rætur sínar að rekja til fyrirbæris sem fyrst var lýst sem "abscopal effect" [4,5]. Sýnt hefur verið fram á að árásargjarn eyðilegging á æxlum á staðnum (afnám) gæti leitt til losunar æxlismótefnavaka, sem geta örvað ónæmissvörun gegn æxli, og eyðileggur leifar illkynja frumna í frumæxlum og fjarmeinvörpum [6].

2. Ónæmisfræði æxla og ónæmismeðferð við krabbameini

Ónæmismeðferð við krabbameini hefur verið aðalmarkmiðið síðan 1891 þegar William Coley hóf tilraunameðferð á krabbameinssjúklingum með bakteríumafleiddum efnum, í raun innleiddi fyrstu hættumerkjameðferðina, þar sem hann hélt því fram að jákvæð áhrif væru afleiðing af virkjun á ónæmi gegn æxli [ 7]. Þetta átak hefur stöðugt vaxið á síðustu 130 árum og fjöldi ónæmiskrabbameinslyfja sem voru til rannsóknar árið 2020 hafði aukist um 233 prósent miðað við þau sem voru árið 2017 [8].

Hlutverk ónæmissvörunar í æxlisþróun og meðferð er mjög flókið mál. Það eru margir þættir sem koma við sögu eins og fjölbreytni æxlisgerða, erfðafræði lífverunnar, flókið ónæmissvörun, efnaskipti, aldur og örvera, svo eitthvað sé nefnt. Hægt er að skilja umfang þessa sviðs út frá fjölda rita sem skráð eru til þessa (útgefið leit á "Tumor immunology" mun gefa yfir 300,000 ritgerðir með yfir 45,000 umsögnum; "Ónæmismeðferð" 95 ,000 greinar og 29,000 umsagnir). Nýleg yfirgripsmikil úttekt hefur gefið góða samantekt á þessu sviði [9].

3. Geislameðferð með hlaðinni ögnum

Samhliða skurðaðgerðum og lyfjameðferð er geislameðferð ein mikilvægasta aðferð krabbameinsmeðferðar og um 50–70 prósent krabbameinssjúklinga munu fá geislameðferð í læknandi eða líknandi tilgangi. Afhending geislameðferðar (RT) við krabbameini, allt aftur til uppgötvunar röntgengeisla árið 1895, með það að markmiði að lækna, hefur verið fínstillt og staðlað á síðustu 80 árum.

Geislameðferð felur í sér ljóseindir (td gammageisla og röntgengeisla) eða agnir (td róteindir, nifteindir, alfaagnir, þungar jónir og rafeindir). Algengasta geislameðferðin er ytri geislameðferð (EBRT) sem nýtir gamma- eða röntgengeislun. Geislun er gagnleg til meðhöndlunar á staðbundnum og svæðisbundnum sjúkdómsstöðum, eða þar sem skurðaðgerð á æxli er ekki möguleg vegna stærðar og stað æxlis eða læknisfræðilegs ástands sjúklingsins. Skilvirkni ljóseindageislunar er takmörkuð aðallega vegna súrefnisskorts í æxlinu.

Geislun framkallar nokkur frumuskemmdaviðbrögð, þar á meðal frumudauða, mítósuhamfarir, drepsótt, ferroptosis og öldrun [10], sum þeirra koma af stað með DNA tvístrengjabrotum (DSB), sem vitað er að eru eitruð og ógnandi hinar ýmsu tegundir brota sem geta orðið á DNA [11].

3.1. Prótóna og kolefnisjón geislameðferð

Agnageislameðferð (PRT) er önnur nálgun sem hefur verið stunduð á ýmsum stigum rannsókna og þróunar í 70 ár. Í dag er klínísk meðferð í boði annaðhvort í formi róteinda eða kolefnisjóna geislameðferðar. Geislameðferð með hlaðnum ögnum byggir á hröðun hlaðinna tegunda, eins og róteinda eða kolefnis-12, sem leggja orku sína í meðhöndlaða æxlið.

Sérstakur eiginleiki sem gerir þessa aðferð hagnýt er hversu háð orkutapshraði er á orku agna. Þegar hleðsluögnin hægir á sér í efninu eykst orkutapið á hverja lengdareiningu verulega og stór orkuþéttleikatopp (Bragg-toppurinn) myndast við lok ferilsins [12]. Orkuþéttleiki á Bragg-tindinum er venjulega 3–5 stuðull hærri en hann er eftir afganginum af hleðsluögnum. Að auki gerir mikil hlutfallsleg líffræðileg skilvirkni (RBE) hlaðinna agna miðað við ljóseindir eða rafeindir þessa aðferð í eðli sínu gagnleg.

Þekju á vel skilgreindu rúmmáli æxlismassa er náð með einfaldri meðhöndlun á hlaðna agnageislanum. Rúmmálið er í meginatriðum skipt í voxels, sem eru þrívíddar teningur með skilgreindum hnitum. Stjórnun hliðarstöðu á marksvæðinu fer fram með rafsegulstýringu geislans. Dýpt skarpskyggni er náð með því að breyta geislaorkunni þannig að Bragg toppurinn komi fram við æskilegan voxel. Notkun óvirkrar hlífðar sem leið til að laga sig betur að meðhöndluðu rúmmáli er enn notuð að einhverju leyti.

Til að lágmarka óæskileg áhrif á heilbrigðan vef er geislun framkvæmd úr mismunandi áttum, líkt og hefðbundin beiting ytri ljóseindameðferðar; eituráhrifin dreifast um stórt rúmmál af heilbrigðum vefjum, en meðferðarskammturinn er einbeitt í markrúmmálinu. Eins og með ytri ljóseindameðferð er venjan að skipta meðferðinni í nokkra hluta, til að geislaður heilbrigður vefur nái sér eftir óhjákvæmileg áhrif geislunarinnar. Heilbrigður vefur varðveitist betur með geislameðferð með hlaðnum ögnum en ljóseindameðferð.

Hin fullkomna frambjóðandi fyrir PRT er vel skilgreint, þétt æxli sem er þannig staðsett að hægt er að halda því hreyfingarlausu meðan á geislun stendur og umhverfi þess breytist ekki á milli meðferðarlota. Heilaæxli voru meðal þeirra fyrstu sem voru meðhöndluð einmitt af þessum ástæðum og hafa haft mjög góðan meðferðarárangur [13]. Þar af leiðandi hefur fjöldi stöðva vaxið töluvert í gegnum árin, með um 100 róteindastöðvum og um 10 kolefnisstöðvum um allan heim.

PRT hefur nokkrar eðlislægar áskoranir sem þarf að mæta. Meðferð á óstöðvandi æxlum, svo sem lungnaæxlum, krefst getu til að breyta stjórn geislans til að fylgja samsvarandi líffærahreyfingu. Breytingar á líkamsumhverfi milli hluta krefjast vandaðrar endurkvörðunar geislaorku til að forðast óæskilega tilfærslu á Bragg-tindinum. Viðbrögð meðfram geislabrautinni geta leitt til skaðlegrar aukageislunar sem þarf að hafa í huga. Að lokum ber að hafa í huga að fjöldi sjúklinga sem hægt er að meðhöndla með þessum tiltölulega dýru aðstöðu er frekar takmarkaður.

Þungir jóna geislar hafa mikla línulega orkuflutning (LET), það er meira magn af orku á hverja ögn sem er flutt á hverja fjarlægðareiningu. Þessi aukni fjöldi jónunaratburða sem skilað er á styttri fjarlægðarbili gefur auknar líkur á tvíþátta DNA broti meðal annarra áhrifa innan æxlisfrumu; þetta tengist líffræðilegum skaða sem skilað er á skammtaeiningu með útreiknuðum samanburði við jafngilda ljóseindaskammt og er kallað hlutfallsleg líffræðileg áhrif (RBE) [14].

Þar að auki getur þétt jónandi geislun haft líffræðilega kosti, vegna mismunandi frumudauðaleiða og losunar frumudauðamiðla bólgu. Mítósuhamfarir (ferill á undan frumudauða sem gerist í mítósu eða sem afleiðing af afbrigðilegri mítósuframvindu) er aðal leiðin til frumudauða af völdum geislunar í föstum krabbameinum. Sýnt hefur verið fram á að geislun með hálínulegri orkuflutningi (LET) eins og alfaögnum skilar aukinni endurröðun litninga og æxlunardauða [15], bæði vegna margbreytileika og algers fjölda DNA skemmda þyrpinga [16,17].

3.2. Alfa ögn byggð geislameðferð

High-LET alfa agnir eru góðir möguleikar til að drepa æxlisfrumur. Atóm sem gefa út alfa agna eru notuð í markvissri alfa ( ) agnameðferð (TAT) og nýta sér stutta og mjög jónandi leið losunar agna. Algengar -emittarar, þar á meðal 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At og 149Tb, eru í notkun [18]. TAT er hluti af breiðari sviði geislameðferðar (RPT), sem hefur stækkað á undanförnum árum [19].

Engu að síður takmarkar stutt ígengni alfaagna í vefjum (50–90 míkron) notkun þeirra til meðhöndlunar á föstum æxlum.

Við þróuðum skilvirka og örugga meðferð til að eyða æxlum í æxli fyrir föst æxli, með því að nota alfa-emitting atóm sem losna frá Ra-224 uppsprettu inni í æxlinu. Meðferðin var kölluð „dreifandi alfa-emitters geislameðferð (DaRT)“. Tæknin stafar af innsetningu radíums-224-húðaðra fræja (224Ra, 3,66 dagar helmingunartími), sem losar alfa-emitting atóm sem dreifast í æxlið og setja mjög eyðileggjandi alfa agnir [20].

Skammtímaskilvirkni alfaagna inni í vefjum verður kostur vegna staðbundinnar losunar orku sem beinist að krabbameinsfrumum og hlífir nærliggjandi heilbrigðum vefjum. Grunn- og þýðingarrannsóknir leiddu í ljós að DaRT-aðferðin seinkaði æxlisþróun, lengdi lifun og minnkaði meinvörpum í músum sem bera ýmis æxli af músum og mönnum [21,22]. Meira um vert, sem einlyfjameðferð hefur verið sýnt fram á að DaRT framkallar kerfisbundið ónæmissvörun gegn æxli eftir að æxli hefur verið eytt. Nýlega gáfu klínískar rannsóknir á sjúklingum með flöguþekjukrabbamein (SCC) í höfði, hálsi og húð fullkominni svörun upp á yfir 70 prósent æxlanna [23,24].

Diffusing alpha- emitter radiation therapy (DaRT) er eina þekkta aðferðin til að meðhöndla fast æxli með mjög eyðileggjandi alfageislun.

For more information:1950477648nn@gmail.com