Meðfædd ónæmi í meltingarvegi - svæðisbundin og lífræn efni sem nýtt líkan

Meltingarvegur mannsins er í stöðugri snertingu við örveruáreiti. Hindranir þess verða að tryggja sambúð með sýklabakteríum á sama tíma og þeir gera eftirlit með sýklum sem koma sér inn. Í miðju víxlverkunarinnar er þekjulagið sem markar mörk líkamans. Það er búið fjölda mismunandi meðfæddra ónæmisskynjara, svo sem Toll-líka viðtaka, til að koma á bólgusvörun við örverum. Vanstarfsemi þessa flókna kerfis leiðir til bólgutengdra meinafræði, svo sem bólgusjúkdóma í þörmum. Hins vegar er enn illa skilið hversu flókið frumusamskiptin eru, sameindagrundvöllur þeirra og þróun þeirra. Á undanförnum árum hafa stofnfrumur unnin lífræn efni vakið aukna athygli sem efnileg fyrirmynd bæði fyrir þróun og margs konar sjúkdóma, þar á meðal smitsjúkdóma. Að auki gera lífræn efni kleift að rannsaka meðfædda þekjuvef ónæmis in vitro. Í þessari endurskoðun einbeitum við okkur að þekjuþekjuhindrun í meltingarvegi og svæðisskipulagi hennar til að ræða meðfædda ónæmisskynjun og þróun.

Útsetning fyrir örveruáreiti getur bætt ónæmi því örveruáreiti geta örvað líkamann til að framleiða ónæmisfrumur og ónæmissameindir og þar með örvað ónæmissvörun líkamans. Nánar tiltekið getur útsetning fyrir örveruáreiti virkjað ónæmisfrumur eins og átfrumur, dendritic frumur og náttúrulegar drápsfrumur, flýtt fyrir útbreiðslu og aðgreiningu ónæmisfrumna og bætt lífsþrótt og sjúkdómsþol ónæmisfrumna. Að auki getur örveruáreiti einnig stuðlað að bólgusvörun og ónæmisstjórnun og bætt ónæmisvörn líkamans gegn sýkla. Þess vegna getur hæfileg útsetning fyrir örveruáreiti stuðlað að því að bæta friðhelgi manna. Það má sjá að við þurfum að bæta friðhelgi. Cistanche getur bætt ónæmi verulega. Kjötaska inniheldur ýmis líffræðilega virk efni eins og fjölsykrur, tveir sveppir, Huang Li o.fl. Þessi innihaldsefni geta örvað ýmsar tegundir kjöts í ónæmiskerfinu. frumur, auka ónæmislífhæfi þeirra.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

Leitarorð

Meltingarvegur. Ónæmi. Svæðisskipting og lífræn efni.

Kynning

Meltingarvegurinn (GI) er nauðsynlegur fyrir meltingu fæðu og nær frá munnholi í gegnum vélinda, maga, smágirni og ristli til endaþarmsops. Í meltingarvegi holrýmið er mikið úrval af commensals, symbionts og stundum sýkla. Landnám örvera fylgir halla með minna en 103 örverum/ml í maga í 103 –107 örverur/ml í smágirni og 1011–1012 örverur/ml í ristli (skoðað í [1–3]). Frá kirtilmaga og áfram er meltingarvegurinn klæddur af einu lagi af súlulaga þekjufrumum. Þetta þekjulag samanstendur af mismunandi sérhæfðum frumum, þétt samtengdar með próteinfléttum, sem knýja fram líkamlega hindrunina (mynd 1).

Samspilið milli örveru í þörmum sem og inntekinna sýkla og þekjufrumna er miðlað af mynsturþekkingarviðtökum (PRR), þar á meðal Toll-like viðtökum (TLR), núkleótíðbindandi fáliðunarsvæði (NOD)-líkum viðtökum (NLR) og öðrum frumuviðtaka (Mynd 2, skoðað í [7, 11]). Þessir PRRs gegna lykilhlutverki við að þekkja örverutengd sameindamynstur (MAMPs) og skemmdartengd sameindamynstur (DAMPs). Við virkjun PRR í þekjufrumum, framkalla niðurstreymis merkjafall tjáningu mismunandi frumuefna og efnafræðilegra efna með bólguferlum, svo sem NF-KB leiðinni, til að beina faglegum ónæmisfrumum (endurskoðað í [8, 12-16]). Til viðbótar við klassíska PRR hafa nýlega fundist fleiri skynjarar bakteríuvirkni, svo sem alfa-kínasa 1 (ALPK1) [17-19]. Inflammasome, umfrymiskomplex sem samanstendur af NLR próteinum, þekkja fleiri sameindamynstur, svo sem umbrotsefni baktería (skoðað í [7, 9]).

Meðfædd ónæmissvörun í meltingarvegi, þar með talið PRR-skynjun, verður að jafna þörfina fyrir vernd gegn hugsanlega skaðlegum sýkla á móti því að geta þolað útsetningu fyrir hinni fjölbreyttu luminal örveru. Þess vegna er búist við að tjáning og virkni PRR-boða hafi mikil áhrif, ekki aðeins á skynjun sýkla heldur einnig á vefjajafnvægi (Rammi 1) og bólgusjúkdóma, þar með talið bráða meltingarfærabólgu, magabólga og þarmabólgu (IBDs) (endurskoðað í [ 12, 13, 20, 21]). Þrátt fyrir að hver þessara sjúkdóma sýni gjörólíka sjúkdómsvalda þá deila þeir mikilvægum eiginleikum: snertifletið milli umhverfisins og líkamans er verulega truflað. Hins vegar er í gangi umræða um hvort breytingar á þekjulagi þarma, einkum þær sem hafa áhrif á meðfædda ónæmisstarfsemi þess, séu orsök eða afleiðing af ofangreindum sjúkdómum.

Mest vitneskja um PRR boð hefur verið aflað frá rannsóknum á blóðmyndandi frumum. Það hefur verið áskorun að greina virkni PRR-boða í þekjufrumum frá hlutverki ónæmisfrumna sem síast inn. Helstu hindranir eru meðal annars erfiðleikar við að einangra hreinar þekjufrumur og hækka áreiðanleg mótefni gegn PRR. Með framgangi lífrænna frumna sem koma úr þekjustofnfrumum í þörmum, er nú fáanlegt tilraunalíkan afoxandi sem gerir kleift að rannsaka meðfædda ónæmissvörun frumþekjufrumna. Lífræn frumur eru skilgreindar sem stofnfrumuræktaðar, 3- víddar frumuræktanir sem hafa sjálfskipulagandi getu og halda hluta af hlutverki upprunalega líffærisins (td seyting, síun, frásog, samdráttur). Þar sem hægt er að rækta lífrænar frumur annað hvort úr vefjabúnum fullorðnum stofnfrumum (ASC) eða úr fjölhæfum stofnfrumum (PSC), eru frumurnar óumbreyttar. Saman ná þessar tvær gerðir af líffærum yfir umfangsmikla efnisskrá orgela sem hægt er að líkja eftir (endurskoðað í [4, 22, 23]). Báðar tæknirnar hafa sína kosti (skoðað í [4, 22, 23]). Til dæmis hafa ræktanir af ASC-afleiddum lífrænum frumum gífurlega stækkunarmöguleika og eru tiltölulega einsleitar og PSC-afleidd lífræn efni eru flóknari í þeim skilningi að þær sameina frumur af mjög mismunandi þroskauppruna (td þekju- og mesenchymal frumur). PSC-afleidd lífræn efni leyfa greiningu á þroskaþrepunum en geta ekki náð fullu aðgreiningarstigi inn í þekjulagið eins og finnast in vivo [24]. ASC-afleidd lífræn efni sem myndast úr fósturvef geta einnig leyft rannsókn á þroska fósturþekju þar sem þau eldast í ræktun [24, 25].

Þessi endurskoðun mun draga fram innsýn úr rannsóknum sem nota lífræn efni og ræða möguleika þessarar tækni til að rannsaka meðfædda ónæmi þekju. Við leggjum áherslu á svæðisskipulag í meltingarvegi.

Svæðisleg sjálfsmynd og meðfædd ónæmismerki í meltingarvegi

Þegar litið er til meltingarfærasjúkdóma er mikilvægt að hafa í huga að sumir þeirra eru bundnir við ákveðinn hluta meltingarvegarins. IBD felur í sér Crohns sjúkdóm (CD) og sáraristilbólgu (UC), sem sýna mismunað og sjúkdómssértækt bólgumynstur: á meðan UC byrjar í endaþarmi og finnst í ristli, getur geisladiskurinn haft áhrif á alla hluta meltingarvegarins frá munnholið að endaþarmsopinu. Ennfremur einkennist geisladiskurinn af hlutabundinni, ósamfelldri bólgu í meltingarvegi, en UC er venjulega lýst sem samfelldri bólgu í ristli (skoðað í [26, 27]). Í vélinda, maga og ristli er tíðni krabbameins mikil og sýking og bólga geta stuðlað að þróun og framgangi þessara krabbameina (skoðað í [28, 29]). Aftur á móti er illkynja umbreyting í smáþörmum mjög sjaldgæf (skoðað í [30]). Augljós hlutasérhæfni þessara sjúkdóma í meltingarveginum er enn óljós, en það er freistandi að geta sér til um að svæðissértækur uppruna þeirra eigi rætur að rekja til svæðissértækra truflana á þétt jafnvægiskerfi þekjuþekjuhindrana, meðfædds ónæmis og endurnýjunar slímhúðar. . Þess vegna er áhugavert að draga fram mun á hlutunum í meltingarveginum.

Meltingarvegurinn samanstendur af nokkrum líffærafræðilega skilgreindum hluta með gríðarlega mismunandi líkamlegum aðgerðum (skoðað í [31]). Meginhlutverk magans er melting fæðu og brotthvarf innkomandi sýkla með magasýru. Næringarefni þurfa ekki að ná til þekjulagsins í maganum; þannig, líkaminn fjárfestir mikið í verndandi slímhindrun, sem verndar þekjufrumurnar ekki aðeins fyrir sýru þess heldur einnig frá luminal innihaldi (skoðað í [32, 33]). Aftur á móti er aðalhlutverk smáþarmanna ekki aðeins melting heldur einnig upptaka næringarefna. Í samræmi við þetta hefur smágirnið verulega stækkað yfirborðsflatarmál vegna þess að villi skaga út í þarmaholið, þar sem frumuflötur komast í nána snertingu við næringarefnin. Megnið af meltingunni fer fram við nærliggjandi smágirni, skeifugörn og jejunum, þar sem villi eru löng og þunn. Jejunum hefur hæsta hlutfall Paneth frumna sem seyta örverueyðandi peptíðum [34], sem skreyta frekar lausa slímið og verja þannig þekjulagið og halda dulunum dauðhreinsuðum (skoðað í [35]).

Villi verða smám saman styttri og breiðari í átt að ileum (skoðað í [36]), þar sem aftur tekur slímið yfir mikilvægan hluta vörnarinnar: með hæsta hlutfalli bikarfrumna hefur ileum þykkara slímlag og lægra hraða meltingar og frásogs en jejunum [34] (skoðað í [31]). Að lokum dregur ristillinn aftur í sig vatn og fjárfestir í umfangsmikla, þykka og tvílaga slímhlíf til að geta hýst á öruggan hátt trilljónir sýklabaktería. Ristillinn hefur enga villi og dulurnar eru minni en í smáþörmunum. Það eru engar Paneth frumur og hlutfall bikarfrumna getur verið allt að 25 prósent af þekjulaginu [37]. Þannig hafa þörmarnir þrír mismunandi aðferðir til að viðhalda öruggri fjarlægð milli þekjufrumna og örveru. MAMP viðurkenning og virkjun ónæmisferla er annað lag þessarar víxlverkunar og þess vegna er ekki nema sanngjarnt að þær séu einnig byggðar upp meðfram meltingarveginum (skoðað í [38]). Hins vegar er það enn heillandi gáta um hvað nákvæmlega mótar uppbyggingu PRR stofnunarinnar.

Þó að það sé innsæi að gen sem eru mikilvæg fyrir svæðisbundnar aðgerðir, svo sem meltingu og upptöku næringarefna, fylgi staðbundinni hólfun meðfram höfuðásnum (endurskoðað í [39]), var ekki búist við slíku skipulagi fyrir meðfædda ónæmismerkja þekju. Fyrri rannsóknir höfðu greint frá stjórnun PRR-boða sem svar við örvun með MAMP. Til dæmis minnkar TLR4 svörun eftir fæðingu, væntanlega vegna útsetningar fyrir LPS við fæðingu og síðari landnám í þörmum [40]. Einnig, örvun TLR9 með bindil þess CpG-DNA leiðir til minnkunar á Tlr4 tjáningu og hindrar TLR4 merkjasendingar [41]. Þannig var búist við að snerting við örverurnar, sameindir þeirra og umbrotsefni í meltingarvegi myndi leiða til þöggunar á tjáningu PRR í átt að þarmaholinu (skoðað í [14]). Hins vegar, misvísandi niðurstöður, af völdum tæknilegra erfiðleika eins og óáreiðanlegra mótefna sem miða á TLR, leiddu til ruglings á sviði og það var óljóst hvort tiltekið PRR var gefið upp eða ekki (skoðað í [42]). Snemma Northern blot fyrir mRNA af Tlr2 og Tlr4 í ex vivo einangruðum þekjufrumum bentu til þess að tjáningarstig þessara tveggja Tlr sameinda væri hlutasértæk: Tlr2 var aðallega tjáð í ristli, en Tlr4 var aðallega tjáð í maga og ristli. Höfundarnir nefndu þetta " stefnumótandi hólfaskiptingu“ þessara TLR [43]. Nýlegar rannsóknir hafa nú uppgötvað að þessi meginregla um hlutasértæka tjáningu nær út fyrir þessar tvær TLR og hefur afhjúpað mjög flókið svæðisbundið skipulag PRR merkja sem fylgir ekki alltaf örveruálaginu [44, 45].

Fyrsta af tveimur rannsóknum kom frá Barton hópnum og leiddi í ljós nokkur skipulag TLR tjáningar. Hópurinn myndaði fimm stofna af fréttamúsum, sem gerði tjáningargreiningu á TLR2, 4, 5, 7 og 9, í sömu röð. TLR2 og 5 voru tjáð í smágirni og nærri ristli, TLR4 var tjáð í ristli og TLR7 og 9 voru ekki tjáð. Tjáning fréttaritara í lífrænum músum frá þessum músum líkti náið eftir in vivo tjáningu, sem gefur til kynna að tjáningin sé óháð snertingu við örveru eða við ónæmisfrumur [45].

Í seinni rannsókninni var notað lífsýnasafn nýstofnaðra lífrænna líffæra úr mönnum og músum sem nær yfir mismunandi hluta meltingarvegarins: corpus, pylorus, skeifugörn, jejunum, ileum og ristil. Umritunargreining á lífrænum frumum staðfesti tjáningarmynstrið fyrir TLR sem Barton hópurinn greindi frá, en að auki leiddi í ljós mikla mismunatjáningu á TLR, NLR, bólgueyðandi þáttum og öðrum meðfæddum ónæmistengdum genum (mynd 3 og [44). ]). Til dæmis var Nod2 aðallega tjáð í maganum, en tjáning nokkurra bólguþátta eins og Nlrp1b, Nlrp6 og Aim2 var takmörkuð við þörmum. Ýmsir viðtakar voru tjáðir jafnt; til dæmis var Tlr3 tjáning greind í öllum hluta meltingarvegar músa í miklu magni, en Tlr5 var tjáð í hverjum hluta en í litlu magni [44]. Fyrir vikið virðist hver hluti hafa sína eigin, sértæku viðbót af meðfæddum ónæmisviðtökum og merkjaþáttum.

Samanburður á músinni og lífrænum líffærum í meltingarvegi manna sýndi að í báðum tegundum var meginreglan um flókna skipulagningu PRR merkjaþátta sú sama, en einstakir PRR tjáningarsnið gætu verið mismunandi. Sumir PRR, eins og TLR4 og NLRP6, voru með svipaða mynstri meðfram meltingarvegi beggja tegunda. TLR4 kom aðallega fram í maga og ristli og NLRP6 tjáning var takmörkuð við hluta þarma. Á hinn bóginn sýndu nokkrir PRR eins og TLR1 og TLR2 mynstur sem voru mismunandi á milli beggja tegunda. Þó að í lífrænum lífrænum músum jókst tjáning beggja meðfram meltingarvegi og var mest í ristli, hjá mönnum var tjáning mest í maga og minnkaði meðfram meltingarvegi [44]. Þar að auki var tjáning TLR5 hærri í lífrænum líffærum manna, með hæsta magni sem sést í maganum [44].

Eins og getið er hér að ofan leyfa lífræn efni einnig að prófa hvort tiltekin ferill sé virkur með því að bæta við bindlinum og í kjölfarið greiningu á tjáningu markgena niðurstreymis. Til viðbótar við svæðissértæka tjáningargreininguna kom í ljós að rannsóknin sýndi einnig að lífræn efni úr mönnum og músum sýna svæðissértæka virkni: maginn í músinni svaraði TLR4 bindlinum LPS, en ekki TLR2 bindillinn PAM3CSK4 eða TLR5 bindillinn flagellin, með því að uppstilla NF- κB markgen Cxcl2. Jejunum úr músum hækkaði Cxcl2 sem svar við PAM3CSK4 og flagellíni, en ekki sem svar við LPS. Að auki tjáði ristillinn Cxcl2 sem svar við öllum þessum 3 prófuðu bindlum [44]. Aftur á móti tjáðu lífræn efni úr mönnum frá öllum svæðum Cxcl2 hliðstæðu IL-8 úr mönnum sem svar við flagellíni, en ekki sem svar við LPS og PAM3CSK [44]. Þannig er ekki aðeins tjáning heldur einnig virkni PRR í þörmum mjög skipulögð og hlutasértæk. Þessar tilraunir voru gerðar með því að bæta áreitinu við lífræna miðilinn og örva þannig aðeins grunnhliðina þar sem apikala hliðin snýr að lokuðu holrými lífrænna. Aðrar tilraunir sýndu að það er enn hærra skipulagsstig þar sem PRR tjáningu innan hluta getur verið takmarkað við sérstakar frumugerðir eða jafnvel undirfrumu staðsetningar, svo sem aðeins grunnhólfið. Þessum er lýst nánar hér að neðan.

Sérhver svæði í meltingarvegi tjáir sitt sérstaka mengi meðfæddra ónæmisgena. Þrátt fyrir að alhæfing sé erfið benda núverandi gögn til þess að TLRs sé mest tjáð í maga og ristli, en smágirni einkennist af tjáningu bólgueyðandi þátta. Eins og er er undirliggjandi sameindakerfi og þróunarlegur ávinningur óljós.

Okkur grunar að eðlisfræðilegar og efnafræðilegar hindranir sem ná yfir þekjulögin í mismunandi þarmahlutum krefjist eftirlits með sérstökum ógnum. Til dæmis hafa magi og ristill báðir tvílaga, þykkt slímlag með innra slímlagið þétt fest við þekjulagið, en smágirnið er hulið þunnu, seigfljótandi slímlagi [46]. Mismunandi samsetning slímlaganna er aftur á móti líklega vegna mismunandi hlutverka viðkomandi þarmahluta (melting vs upptaka næringarefna vs vatnsupptöku). Hugsanlegt er að slímþykktin hafi áhrif á tegund PRR sem nauðsynleg er á tilteknum stöðum.

Sérhæfðar frumur með ónæmisvirkni í þekjuvef

Langvarandi hugtak í meðfæddu þekjuónæmi er tilvist frumugerðarsértækrar meðfæddrar ónæmisþekkingar. Frumgerðir sérhæfðra þekjufrumna með varnarvirkni eru míkrófoldar (M) frumur og Paneth frumur - nýlega bætt við sérhæfðri bikarfrumu, vaktbikarfrumu. Tilvist slíkra sérhæfðra frumna undirstrikar hin flóknu og óþarfa kerfi sem tryggja jafnvægi næringarefnaupptöku, sambúðar við örveruna og eftirlit með hugsanlegum innrásarher. Stýrð aðgreining á lífrænum frumum gerir nú einnig kleift að rannsaka þessar frumur í frumurækt.

M frumur eru staðsettar í eggbústengdu þekjuvef sem nær yfir Peyer's plástrana. Þeir hafa einstaka formgerð með óreglulegum burstamörkum og minnkaðri örverubyggingu. Hlutverk þeirra er að flytja mótefnavaka í holrými þarma yfir þekjulagið til undirliggjandi eitilvefs til að stjórna ónæmissvörun [47]. Sýnt var fram á að M frumur sjálfar sem og eggbústengda þekjuvef tjáðu nokkur TLR [48] (skoðað í [14]). Hins vegar hefur verið erfitt að rannsaka M frumur þar sem þær eru ekki margar í þekjuvef og þær finnast aðeins nálægt flókinni uppbyggingu Peyers blettra [47]. Engu að síður er hægt að búa til M frumur í lífrænum ræktun með því að nota beina aðgreiningu. Til þess er viðtakavirkjanum NF-KB bindilsins (RANKL) bætt við miðilinn, sem stjórnar umritunarstuðlinum SpiB, sem er einkennandi fyrir M frumuaðgreiningu [49]. Lífræn efni sem myndast úr músum sem skortir erfðafræðilega NF-KB undireininguna RelB geta ekki framleitt M frumur eftir örvun með RANKL, sem gefur til kynna að NF-KB virkjun sé nauðsynleg fyrir þróun M frumna [50]. Í lífrænum ræktun manna, auk RANKL, eru eitilfrumur og retínósýra mikilvæg til að framkalla sérhæfingu í átt að M frumum. Þessar M frumur taka sérstaklega upp garnaveirur eins og rotavirus og reovirus, sem gefur til kynna rétta svipmyndagerð á náttúrulegri M frumustarfsemi einnig í lífrænum ræktun [51]. Framtíðarvinna lífrænna frumna verður að halda áfram að afhjúpa samtengingu NF-KB boðefna í þekju, þróun M frumna og samskipti við ónæmisfrumur.

Paneth frumur eru blandaðar saman við þarmastofnfrumurnar við botn grafarinnar og hafa lengi verið taldar vera verndarar stofnfrumuhólfsins vegna þess að þær seyta örverueyðandi peptíðum. Til dæmis seyta Paneth frumur alfa-defensín, ferli sem sýnt er að stjórnast af örverumynstri og meðfæddum ónæmiskerfi [52, 53]. Að auki stjórnar NOD2, sem fyrst var greind í dulmálssvæði músaþarma [54], seytingu nokkurra alfa-defensína af Paneth frumum, sem aftur leiðir til virkjunar aðlögunarónæmis. Paneth frumur tjá einnig TLR5 og Paneth frumuauðguð lífræn frumur tjá sérstaklega mikið magn af TLR5. RNA raðgreining eftir örvun leiðir í ljós að á meðan eðlileg smáþarmalíffæri tjái aðeins í meðallagi magn af TLR5 niðurstreymis markgenunum til að bregðast við örvun með flagellíni, eins og NF-kB framkallað cýtókín, þá eru lífræn efni sem eru beint að innihalda mikið magn af Paneth frumum mun sterkari svörun, sem gefur til kynna að Paneth frumur séu helstu svörun flagellins í smáþörmum [44, 45]. Öfugt við tjáningu markgena er stórkostlegasta svörun Paneth frumna (afkornun, útpressun og frumudauði) ekki kveikt af örvun með TLR bindlum heldur krefst örvunar með faglegu ónæmisfrumu-afleiddu cýtókín interferón-gamma [55]. Þessar niðurstöður úr lífrænum frumum eru í samræmi við athuganir sem sýna Paneth frumu afkornun og útpressun eftir interferon-gamma örvun in vivo [55]. Þetta undirstrikar glæsilega kerfi eftirlits og jafnvægis í þekjulaginu.

Bikarfrumur eru mikilvægar fyrir þekjuvörn vegna þess að þær framleiða glýkósýlerað slím sem skiptir sköpum fyrir myndun slímhindrunar á þekjulaginu (skoðað í [56]). Hjá músum leiðir MUC2 skortur til sjálfkrafa bólgu og eykur næmi fyrir sýkingu [57, 58]. Nýlega var undirhópi bikarfrumna sem nefndir eru vörpubikarfrumur lýst í ristli músa. Með því að nota vefjafrumur, greindi rannsóknin þykknun slímlagsins sem svar við útsetningu fyrir TLR1/2, 4 og 5 bindlum, en ekki fyrir TLR9, NOD1 og NOD2 bindla [59], í samræmi við fyrri skýrslu um Tlr 2 ,4 og 5 eru tjáð í bikarfrumum [60]. Höfundarnir ákváðu að svörunin væri einnig háð nærveru Nlrp6 bólgumússins og væri óháð eitilfrumum í slímhúð með því að nota vefi úr ýmsum knockout músum [59]. Einnig sýndi fyrri skýrsla fram á mikilvægi NLRP6 inflammasomes fyrir slímseytingu frá bikarfrumum [61]. Myndgreining leiddi í ljós að sérstakar bikarfrumur staðsettar á apical svæðum dulmálsins innfrumugreindar flúrljómandi merktar LPS [59]. Þessar nýnefndu sentinel bikarfrumur fara ekki aðeins í gegnum hraða kyrninga og þekjuútskúfun eftir meðferð með TLR bindlunum heldur senda einnig kalsíummerki til nágrannafruma um millifrumu umfrymisbrýr sem myndast af gap junctions, sem líklega örvar aðrar bikarfrumur til að auka slímseytingu [59] . Bæði bikarfrumur og Paneth frumur tilheyra seytingarættinni. Lífræn frumur leyfa beina aðgreiningu í átt að báðum frumueinkennum, sem gefur lífræn efni sem eru mjög auðguð í annað hvort bikarfrumum eða Paneth frumum [62]. Samanburður á umritum þessara skekktu lífrænna líffæra hjálpaði til við að bera kennsl á lykilstjórnendur aðgreiningarferilsins [63]. Frekari greining á omics gögnunum sem og hagnýtur greining á þessum lífrænum efnum mun leyfa betri skilning á hlutverki beggja frumutegunda í meðfæddri ónæmisvörn.

Að lokum hefur einnig verið greint frá því að stofnfrumur sjálfar tjái sérstakar PRR eins og TLR4 [64, 65], sem finnast ekki á músinni smáþörmum eða Paneth frumum [66]. Að auki virðist meirihluti Nod2 tjáningar í músakryptu vera bundinn við stofnfrumur [67]. Örvun með NOD2 bindli jók lifun stofnfrumna og myndun lífrænna frumna, sem gefur til kynna að örvun PRR getur einnig stjórnað endurnýjun þekju í þörmum beint.

Án efa mun núverandi viðleitni til að búa til atlas um genatjáningu sem ná yfir hverja frumutegund í sífellt meiri smáatriðum fljótlega gefa fullkomnari mynd af frumuskipulagi meðfæddra ónæmisboða í þörmum sem og í öllum líkamanum [68–71 ].

Frumuskautun og hliðarsértæk meðfædd ónæmissvörun

Að lokum er einnig viðeigandi að hafa í huga að þekjufrumur í meltingarvegi eru mjög skautaðar, þar sem sérhæfð apical hlið snýr að holrými þarma með örveru þess, og basolateral hlið snýr að vefnum. Við samvægi ná MAMPs aðeins apical hliðinni. Hins vegar, þegar þekjuþekjuþröskuldurinn er rofinn, geta örverur einnig ögrað basolateral hliðinni. Því hefur verið sett fram tilgáta að þekjufrumur gætu valið fram bólgueyðandi svörun aðeins þegar þær eru örvaðar frá basolateral hliðinni, til að passa við ógnina sem stafar af merkinu. Til dæmis var sýnt fram á að TLR9 framkallaði mismunandi boðleiðir þegar það var örvað frá apical eða basolateral hlið í krabbameinsfrumulínum [72] og TLR5 framkallaði aðeins NF-KB svörunargenið IL-8 þegar það var örvað frá grunnhliðinni [73 ].
Þó að fyrri rannsóknir þar sem notaðar voru mótefnamerkingar gegn TLR hafa aðeins greint frá sértækri tjáningu á annarri hliðinni (skoðað í [14, 16]), staðfesti greining á TLR fréttamanni músum með litun á HA-merki ekki þetta en sýndi þess í stað TLR2, 4 og 5 viðtakar á bæði apical og basal hliðar á nærri ristli sem og sumum innanfrumu TLR4 [45]. Þessi augljósi munur er líklega vegna mismunandi tæknilegra aðferða.

Lífræn efni leyfa nú beina virkniprófun á hliðarsértækum ónæmissvörunum, þar sem frumuskautuninni er haldið í lífrænum efnum. Við staðlaðar aðstæður þegar lífræn efni eru ræktuð í utanfrumu fylki, snýr apikala hliðin að holrými lífræns efnis og grunnhliðin snýr að utanfrumufylki [74–76]. Þegar það er ræktað utan utanfrumufylkis getur pólunin snúist við [77, 78]. Þegar frumum úr lífrænum frumum er sáð á staðlaða frumuræktarfleti, eins og ræktunarskála eða þverbrunn, snýr apical hliðin að holrými brunnsins [44, 79-82].

Nokkrar rannsóknir notuðu lífræn efni til að prófa almenna virkni tiltekinna PRR án þess að taka á sérstökum mun á apical og basal örvun. Þessar rannsóknir innihéldu áreiti í miðli lífrænna efna, sem, við staðlaðar aðstæður, örvar grunnhlið frumunnar. Með því að nota þessa tækni var uppstýring NF-KB niðurstreymis markgena auðkennd eftir grunnörvun með bindlum TLR4 í maga, TLR2 og 3 í smágirni og TLR2, 3, 4 og 5 í ristli músa [44, 45, 83] og við bindla TLR2 og 5 í maga og TLR5 í smágirni og ristli manna [44]. Ennfremur olli grunnörvun á lífrænum ristli músa með TLR4 örvum frumuaðgreiningu, sérstaklega í átt að seytingarættinni [64], á meðan NOD2 örvar olli aukinni lifun stofnfrumna [67, 84] og taurín örvaði NLRP6-háð uppstjórnun af inflammasoma downstream markgeninu IL-18 [85]. Í öllum þessum rannsóknum var apical örvun ekki prófuð.

Aðeins nokkrar rannsóknir hafa fjallað um hliðarsértækar aðgerðir PRR. Það er athyglisvert að öfugt við rannsóknir þar sem notaðar eru skautaðar krabbameinsfrumulínur, hingað til hefur engin rannsókna þar sem notuð eru lífræn efni greint hliðarsértæka virkjun á dæmigerðu NF-kB-háðu bólgueyðandi geni. Transwell einlög unnin úr lífrænum ristli úr mönnum tjá svipað magn af NF-KB markgeninu IL-6 þegar örvað er frá apical eða basal hlið með bindlum TLR1/2, 3, 4, 5, 7/8 og 9 [82]. Lífræn maga úr músum svöruðu einnig apical örvun með TLR4 bindlinum LPS í nokkrum mælingum, þar á meðal í transwells og örsprautun LPS í holrými lífrænna [44]. Þekjufrumur úr smáþörmum úr músum tjáðu ekki NF-KB markgenið icam1 sem svar við ýmsum bindlum, óháð því hvort þeim var bætt við ósnortnar lífrænar frumur, þannig örvað grunnhliðina, eða bætt við stakar, sundraðar frumur og örvuðu þannig allar hliðar [55].

Hins vegar, þegar litið var út fyrir NF-KB svörunina, benti nýleg rannsókn á hliðarsértæka virkni TLR3 og mikilvægi þess við veirusýkingu [82]. Niðurstöður tilrauna með einlög úr ristli úr mönnum sýndu að tjáning mikilvægu veiruvarnargenanna af tegund I og tegund III interferóni var uppstillt eftir grunnörvun með TLR3 örva, en ekki eftir örvun með öðrum TLR örvum. Þegar þeir voru sýktir af veiru var interferónsvörun lífrænna efna mun sterkari þegar þeir voru sýktir frá grunnhliðinni samanborið við sýkingu frá apical hliðinni. Þetta var sýnilegt í einlögum sem eru unnin úr lífrænum efnum sem og í lífrænum örum sem voru sprautaðar með vírusnum. Rannsóknin benti ennfremur á clathrin-flokkunarmillistykkið AP-1B sem sameindina sem ber ábyrgð á skautuðu tjáningu TLR3. Að sama skapi sýndu mýs sem skorti Ap-1b versnuð ónæmissvörun eftir veirusýkingu [82]. Þetta staðfestir skautaða virkni PRRs og undirstrikar mikilvægi þessa eftirlitsstigs til að móta enn frekar sjúkdómsþekkingu og vörn.

Enn sem komið er er ekkert "ein stærð passar öllum" svar við pólunarspurningunni og að leysa staðbundið eðli PRR merkja er enn tæknilega krefjandi verkefni fyrir framtíðina.

Umburðarlyndi sem svar við landnám og sem sjálfgefið þróunarforrit

Aðferðirnar sem stuðla að skipulagningu meðfædds þekjuónæmis eru enn óljósar. Meginhugtakið í þessu sambandi hefur verið framkalla umburðarlyndi eftir landnám dauðhreinsaðra þörmanna við fæðingu, svokallaður tækifærisgluggi (endurskoðaður í [86–88]). Þetta hugtak gerir ráð fyrir frumkvæðistímabili hins meðfædda og aðlagandi ónæmiskerfis eftir fæðingu, sem setur grunninn fyrir ónæmisjafnvægi og síðari milliverkanir hýsils og örvera.

Ónæmiskerfi nýbura og meðfædda ónæmi þekju eru einstaklega útbúin til að ná tökum á þessari umskipti frá ófrjósemi til samlífis við örveru. Við fæðingu er þörmum nýbura mannsins fullþroska með þarmavilli og crypts sem innihalda Paneth frumur. Þarmaþekjulag músa nýbura er óþroskaðra og verður fyrir stórkostlegri breytingu sem er mælanleg á umritastigi þar sem mismunandi þroskastig eru borin saman [89] og sýnileg í vefjaarkitektúr og frumuaðgreiningu: Krypt-villus ásinn er ekki enn myndaður og frumufjölgun er lægri, án frumuflutnings eða flögnunar. Það inniheldur ekki þroskaðar Paneth frumur; hins vegar framleiða enterocytes cathelicidin-líka örverueyðandi peptíðið (CRAMP) [90]. Paneth frumur birtast þegar crypts myndast 2 vikum eftir fæðingu [91]. Við frávenningu er þekjuvefurinn fullmyndaður með crypts og villi, enterocytes, goblet cells og enteroendocrine cells; Paneth frumur hafa tekið yfir sýklalyfja peptíð framleiðsluna; og bikarfrumur hafa aukið framleiðslu á slímhúð til að mynda slímlagið (endurskoðað í [92]).

Þessi aldursháða umskipti þekjuvefsins haldast í hendur við hægfara minnkun á TLR5 tjáningu í þekju smáþarma. Á sama tíma eykst tjáning TLR3 á nýburatímabilinu. Önnur PRR, eins og TLR2, 4 og 9, eru tjáð á svipuðum stigi í nýbura og fullorðnum músum [45, 93].

Aðferðirnar sem leiða til stjórnunar á tjáningu og virkni PRR eftir fæðingu eru enn óljósar. Eins og getið er hér að ofan hafa nokkrar rannsóknir lagt til framlag umhverfisins, einkum landnám örvera, til að stjórna tjáningu PRR eftir fæðingu [40, 41] (skoðað í [14]). Hins vegar sýndu sýklalausar og sértækar sýklafrjálsar mýs ekki mun á TLR tjáningu hvorki í smágirni né ristli, sem gefur til kynna að hvorki uppstjórnun TLR3 né niðurstýring TLR5 á þessu snemma tímabili veltur á örveru [45, 93]. Einnig, í lífrænum frumum, var tjáning margra, en ekki allra, PRR merkjahluta þegar skilgreind í lífrænum vefjum sem höfðu aldrei verið í snertingu við örveruafurðir [44]. Þetta bendir til þess að stór hluti af skipulagi meðfæddra ónæmisboðaleiða sé skilgreindur óháð snertingu við örveruna og virðist vera ákvörðuð af sjálfgefnum þroskaferlum, eins og þeim sem lýst er hér að ofan, sem móta almenna sjálfsmynd vefja meðfram meltingarveginum. . Þetta útilokar ekki frekari fínstillingu á tjáningu PRR af umhverfisþáttum á fullorðinsárum.

Mikilvægi tímanlegrar stjórnun á milliverkunum þekju örvera kemur í ljós þegar óþroskað þekjuvef er ótímabært frammi fyrir nýlendu örvera: fyrirbura er hætt við að þróa drepsótt þarmabólgu (NEC), sem einkennist af drepi í þörmum, blóðsýkingu og fjölda líffæra. bilun. Þrátt fyrir að meingerðin sé talin fjölþætt hafa nokkrar rannsóknir gefið til kynna að hún þróist til að bregðast við ójafnvægi milli bólgueyðandi boðefna og viðgerðaraðferða í ótímabærum þörmum (skoðað í [94]) og framlag PRR hefur verið bent [41, 65, 95 –97]. Nokkrar rannsóknir hafa notað lífræn fóstur úr mönnum [24, 98, 99], eðlileg lífræn lífræn músa sem verða fyrir bakteríum og súrefnisskorti samkvæmt líkani NEC [100], eða lífræn efni úr músa NEC líkani sem og frá NEC sjúklingum [101]. Framtíðarrannsóknir munu nota þessi staðfestu og nýju lífrænu líkön til að skilgreina frekar framlag þekjuvefsins í NEC.

Líkanagerð þekjuháðra þátta IBD með lífrænum efnum

Tap á heilleika þekjuþekju í þörmum er einkennandi eiginleiki IBD, þ.e. CD og UC, og virðist stafa af margþættu samspili erfðafræðilegrar tilhneigingar, umhverfisþátta, breytinga á örveru í þörmum og breytingum á staðbundnu og almennu ónæmissvari (endurskoðað í [27]). Núverandi meðferð miðar aðallega að (afbrigðilegu) ónæmissvörun í IBD, sem tengjast háu hlutfalli sem ekki svara og aukaverkunum (skoðað í [27]). Bættur skilningur á þekjusértæku framlagi til meinalífeðlisfræði IBD er nauðsynleg til að bera kennsl á ný lækningaleg markmið sem geta einnig haft bein áhrif á endurheimt þekjuþekjuþekju og þar með slímhúðarheilun.

Til að fá innsýn í meinafræði þekjuvefja hafa nokkrir hópar stofnað lifandi lífsýnasöfn sem samanstanda af lífrænum efnum sem myndast úr einstökum sjúklingum með UC eða CD. Þó að þessi nálgun sé augljós, hingað til, hafa aðeins nokkrar rannsóknir greint frá niðurstöðum úr lífrænum efnum úr þessum hópi sjúklinga [102-104]. Þetta má útskýra með þeirri athugun að erfiðara er að búa til lífræn efni frá sjúklingum með IBD. Okkar eigin reynsla er sú að lífræn efni sem myndast frá CD-sjúklingum vaxa hægar í fyrstu leiðunum og sum sýni töpuðust - sem tengdist hærra hlutfalli bakteríumengunar í ræktunum [105].

Einkenni lífrænna efna sem fengnar eru frá sjúklingum með IBD leiddi í ljós svipgerð með minni stærð og verðandi getu, aukinn hraða frumudauða, luminal rusl og að hluta til öfug skautun þekjufrumna [106]. Alþjóðlegur samanburður á lífrænum frumum frá UC eða CD sjúklingum og heilbrigðum viðmiðunarhópum sýndi að munur á umritun og metýleringu sem sést í þekju þarma hélst in vitro [102, 103, 107]. Einnig benti fyrri rannsókn á lífrænum frumum sem mynduð voru frá sjúklingum með CD til varanlegra breytinga á stofnfrumum í þörmum í IBD. Þetta var byggt á þeirri athugun að lífræn efni sem mynduð eru úr virkum CD sárum héldu háu tjáningarstigi þarmaþekjustofnfrumumerkja [108]. Þetta var að einhverju leyti staðfest í nýlegri rannsókn þar sem lífræn efni í ristli sem unnin eru úr IBD sjúklingum hjá börnum sýndu langvarandi tjáningarmynstur gena sem gefa mótefnavaka [109].

Með áherslu á breytingar á starfsemi þekjuþekju í þörmum, þar með talið tap á þéttum mótum og desmosomes, sem venjulega finnast í IBD [110], var sýnt fram á að lífræn efni frá CD sjúklingum viðhalda þessari svipgerð tengibreytinga við ræktunaraðstæður [105]. Þetta var sérstaklega tilfellið þegar lífræn efni voru mynduð frá stöðum með alvarlega bólgu [105]. Lækkun á tengipróteinum gæti einnig verið framkölluð í lífrænum efnum frá heilbrigðum gjöfum með því að nota bólgueyðandi frumudrepið TNF- og/eða IFN- [106, 111]. Hins vegar sást fast mynstur breytinga á tengipróteinum í lífrænum frumum frá sjúklingum með IBD aðeins á próteinstigi en ekki á mRNA stigi [105].

Þessar athuganir benda til þess að nokkrar breytingar séu fastar á lífrænum efnum frá IBD sjúklingum. Athugunin að sumar, en ekki allar, varanlegar breytingar séu aðeins sýnilegar á próteini, en ekki RNA-stigi, bendir til þess að varanlegar breytingar séu á breytingum eftir umritun eða niðurbrot próteina í lífrænum efnum frá IBD sjúklingum. Þetta á þó eftir að rannsaka ítarlega.

Hvað nákvæmlega veldur varanlegum breytingum á tjáningarmynstri bólgna þekjuvefsins er óljóst. Langt var grunur um áhrif örveru; hins vegar sýndi nýleg rannsókn að áhrif örveru á þekjuvef tapast með tímanum [112]. Rannsóknin bar saman nokkra músaaðstöðu vegna þess að mismunandi örverusamsetning músabyggða hefur verið skilgreind sem truflandi þættir in vivo rannsóknir. Til að skýra þessi áhrif bar rannsóknin saman þekjueinangrun og lífræna ræktun frá sýklalausum músum og tveimur aðskildum sértækum sjúkdómsvaldalausum músabyggðum með mismunandi örveru. Þó að nýeinangraða þekjuvefurinn sýndi merki um útsetningu fyrir örveru á RNA og próteinmagni, tapaðist þessi áhrif eftir nokkrar vikur af ræktun smáþarma lífrænna [112]. Einnig sýndi alþjóðlegur samanburður á genatjáningu lífrænna efna sem myndast frá bólgu eða óbólguðu svæðum sömu IBD sjúklinga að IBD lífræn efni bólgusvæðanna misstu bólgutjáningu gena þegar eftir nokkrar vikur í ræktun. Umskriftir lífrænna efna voru síðan flokkaðar á hvern sjúkling; þannig hélst varanlegur munur á IBD og heilbrigðum samanburðarhópum. Bólgusvipgerðin í IBD lífrænum efnum gæti síðan verið framkölluð aftur með því að bæta við cýtókínkokteil [107]. Á heildina litið bendir þetta til þess að varanlegar breytingar sem sjást í lífrænum efnum frá IBD sjúklingum séu óháðar snertingu við örveru eða frumuefni.

Þannig að þótt eðlilegt sé að geta sér til um að sumar varanlegar breytingar á þekjufrumum í þörmum frá sjúklingum með IBD geti stafað af breytingum á meðfæddum ónæmisboðum, þá eru sönnunargögn fyrir þessu af skornum skammti eins og er. Að auki eru ekki allar þekjubreytingar sem sjást á bólgusvæðum í þörmum varanlega varðveittar í hreinsuðu þekjuvef, sem gefur til kynna mikilvæg framlag frá nærumhverfinu. Í framtíðinni ættu nýjar rannsóknir með flóknari lífrænum líkönum, sem einnig innihalda ónæmisfrumur, bólgueyðandi frumueyðingu og samræktun með örverum, að hjálpa til við að takast á við þessa tilgátu nánar.

Ályktanir, framtíðarsjónarmið og horfur

Í stuttu máli, þó að margir sjúkdómar í meltingarvegi séu enn ófullkomlega skildir, benda vaxandi vísbendingar til mikilvægs hlutverks meltingarfæraþekju í meingerð margra þeirra - þó að sérstakt hlutverk þess sé enn óljóst.

Takmörkuð þekking á meðfæddri ónæmisvirkni meltingarvegsins hefur verið rakin til skorts á viðeigandi tilraunalíkönum. Með innleiðingu lífrænna tækni hefur stórt skref verið stigið til að sigrast á þessu vandamáli. Lífræn efni sem myndast frá hverju svæði í meltingarvegi munu bæta verulega við þá þekkingu sem fyrir er. Eins og kom fram í fyrri rannsóknum veitir myndun lífrænna frumna þann afgerandi kost að geta fylgst með svörun frumum í meltingarvegi í stað umbreyttra frumulína, sem eru að mestu mynduð úr illkynja æxlum í meltingarvegi. Einn af heillandi eiginleikum lífrænna líffæra er að þeir viðhalda sérstökum eiginleikum hluta meltingarvegarins sem þeir mynduðust úr sem hluta af frumueinkenni þeirra á fullorðinsárum. Samkvæmt núverandi tilraunarannsóknum er svæðisbundin sjálfsmynd fest í stofnfrumum í meltingarvegi. Í þessu samhengi verður eftirstandandi vandamál að ákvarða nákvæmlega hvernig og hvenær á meðan á þróun stendur þessi innri forritun á sér stað.

Þegar litið er á sérstakar hugmyndir um hvernig þekjuvefurinn getur brugðist við eða haft samskipti við umhverfið, hefur lífræna tækni nú gert kleift að lýsa upp mismuna- og hlutasértæka tjáningu og virkni PRR innan meltingarvegar þekju. Heildarvirkniafleiðingar fyrir flókin eftirlitskerfi í öllu meltingarveginum eru enn óljós og verður að bregðast við þeim í framtíðinni. Til þess mun það einnig vera mikilvægt að samrækta lífrænar frumur með ónæmisfrumum (skoðað í [113]), frumum í garnataugakerfi [114] og ljósaþáttum eins og samræktum baktería (skoðað í [115]) (Mynd . 4).

Annar mikilvægur þáttur er að lífræn efni sem myndast úr vefjum sjúklings sem hefur áhrif á meltingarfærasjúkdóma eins og IBD viðhalda sumum eiginleikum sem sjást í samsvarandi vefjasýnum sem þau voru unnin úr. Þetta býður upp á einstaka möguleika til að afhjúpa enn frekar þekju- og sjúkdómssértækt framlag til meingerðar meltingarfærasjúkdóma - ekki aðeins þeirra sem fela í sér breytingar af völdum bólgu heldur einnig þá sem fela í sér breytingar á illkynja sjúkdómum. Báðar þeirra geta reynst fela í sér sérstakt framlag af þekjuafleiddu meðfæddu ónæmi. Til þess væri kerfisbundin stofnun „lifandi lífsýnasafna“ mikilvægt skref. Sem framtíðarsýn mætti ​​tengja slíka lifandi lífsýnasöfn við lífsýnasöfn sem þegar eru til, sem nú gefa eingöngu „dauð“ lífefni. Þetta væri annað mikilvægt skref, ekki aðeins fyrir rannsóknir heldur einnig til að auðvelda einstaklingsmiðaða greiningu og meðferð fyrir sjúklinga.

Rammi 1. Meðfædd ónæmi og þekjufrumur í meltingarvegi er óljóst hvort áhrifin sem sjást eru vegna meðfæddra ónæmisboða í þekjufrumum eða faglegra ónæmisfrumna.

Til að sundra samspili faglegra ónæmisfrumna og þekjufrumna hafa nokkrar rannsóknir notað þekjusértæka útsnúning, eða nýlega, þekjulíffæri. Í múslíkönum leiðir ekkert af þekjusértækum úrfellingum PRR til sjálfkrafa bólgu. Hins vegar eru mýs með þekjusértæka útslátt af MyD88 næmari fyrir tilraunaristilbólgu og sýna alvarlega truflun á hindrunum, skerta bikar- og Paneth frumuviðbrögð [121] og minnkaða framleiðslu á mucin og sýklalyfjapeptíðum [121, 122]. Lífræn efni í smáþörmum gefa ekki bólgusvörun við nokkrum hreinsuðum PRR bindlum [55], þó að það sé ekki hægt að alhæfa þetta og fer eftir tegundum, staðsetningu og aldri vefsins sem lífræn efni eru mynduð úr [44, 45].

Skortur á sjálfsprottinni bólgusvipgerð í þekjufrumu-sértækum PRR útsláttarlíkönum styður tilgátuna um að aðrir þættir en almennt bólgusvörun þekjuvefsins hafi áhrif á þekjujafnvægi. Til dæmis jók örvun með NOD2 örva múramýl tvípeptíðinu (MDP) fjölda lífrænna frumna sem vaxa úr einangruðum stofnfrumum, sem gefur til kynna að meðfædda ónæmisboðin styðji lifun stofnfrumnanna [67, 84]. Ennfremur undirstrika gögn frá músum mikilvægi and-apoptótískra áhrifa NF-KB boðefna sem svar við öðru áreiti, svo sem TNF- [123]. Athyglisvert er að hjá mönnum eru fjölbreytni í meðfæddum ónæmisgenum, þar með talið NOD2 og TLR4, tengd aukinni hættu á að þróa IBD [124] og blokkun á TNF- er eins og er árangursríkasta meðferðin við IBD hjá sumum sjúklingum (skoðað í [125]).

Mynd kemur upp þar sem lítil meðfædd ónæmisörvun er mikilvæg fyrir slímseytingu, varnarheilleika og lifun þekjufrumna. Skerðing þess getur gert það að verkum að þarmabakteríur færist úr holrýminu yfir í undirþekjuvef, sem leiðir til bólgu.

Viðurkenningar

Við þökkum Ömer Kaya fyrir hjálpina við myndskreytingarnar og Rike Zietlow fyrir klippingu.

Framlag höfundar

Hugmynd: SB Upphafshugmynd: SB og Ö.K.; bókmenntaleit: Ö.K., NS, og SB; Frumdrög: Ö.K. Endurskoða, endurskrifa, bæta við köflum: NS, SB Allir höfundar endurskoðuðu lokahandritið á gagnrýninn hátt.

Fjármögnun

Open Access fjármögnun virkjuð og skipulögð af Projekt DEAL. Þessi vinna var styrkt Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG GRK 2157; 3D vefjalíkön til að rannsaka örverusýkingar af sýkingum manna, verkefni 10, til SB), þverfaglegrar miðstöð fyrir klínískar rannsóknir (IZKF; www.med.uni-wuerzburg.de/izkf /startseite) í Würzburg (Grant AD-427 til NS og SB), og DFG SPP1982 SCHL1962/5-2 til NS.

Yfirlýsingar

Hagsmunaárekstur

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunum í samkeppni.

Opinn aðgangur

Þessi grein er með leyfi samkvæmt Creative Commons Attribution 4.0 alþjóðlegu leyfi, sem leyfir notkun, deilingu, aðlögun, dreifingu og fjölföldun á hvaða miðli eða sniði sem er, svo framarlega sem þú gefur upprunalega höfundinum/höfundunum viðeigandi viðurkenningu ) og upprunann, gefðu upp hlekk á Creative Commons leyfið og tilgreina hvort breytingar hafi verið gerðar. Myndirnar eða annað efni frá þriðja aðila í þessari grein er innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar nema annað sé tekið fram í lánalínu til efnisins. Ef efni er ekki innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar og fyrirhuguð notkun þín er ekki leyfð samkvæmt lögum eða umfram leyfilega notkun þarftu að fá leyfi beint frá höfundarréttarhafa.

Heimildir

1. Goodwin CS (1984) Örverur og sýkingar í þörmum

2. Sekirov I, Russell SL, Antunes LCM, Finlay BB (2010) Þarma örvera í heilsu og sjúkdómum. Physiol Rev 90:859–904

3. Simon GL, Gorbach SL (1986) Þarma örflóra mannsins. Dig Dis Sci 31:147S–162S

4. Bartfeld S, Clevers H (2017) Stofnfrumu-afleidd lífræn efni og notkun þeirra fyrir læknisfræðilegar rannsóknir og sjúklingameðferð. J Mol Med:1–10. https://doi.org/10.1007/s00109-017-1531-7

5. Barker N (2014) Stofnfrumur í fullorðnum þörmum: mikilvægar drifkraftar þekjuvefs og endurnýjunar. Nat Rev Mol Cell Biol 15:19–33

6. Bartfeld S, Koo BK (2017) Stofnfrumur í fullorðnum maga og veggskot þeirra. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 6:e261. https://doi.org/ 10.1002/wdev.261

7. Liwinski T, Zheng D, Elinav E (2020) Örverulífið og frumufræðilegir meðfæddir ónæmisviðtakar. Immunol Rev 297:1–18

8. Burgueño JF, Abreu MT (2020) Þekjuvefslíkir viðtakar og hlutverk þeirra í jafnvægi í þörmum og sjúkdómum. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 17:263–278

9. Christian S, Kanneganti TD (2020) Inflammasome og fína línan milli varnar og sjúkdóma. Curr Opin Immunol 62:39–44

10. Ying L, Ferrero RL (2019) Hlutverk NOD1 og ALPK1/TIFA merkja í meðfæddu ónæmi gegn Helicobacter pylori. Sýking bls:159–177

11. Takeuchi O, Akira S (2010) Mynsturþekkingarviðtakar og bólga. Hólf 140:805–820

12. Peterson LW, Artis D (2014) Þekjufrumur í þörmum: eftirlitsaðilar hindrunarvirkni og ónæmisjafnvægi. Nat Rev Immunol 14:141–153

13. Pott J, Hornef M (2012) Meðfædd ónæmismerki við þekjuvef í þörmum í samvægi og sjúkdómum. EMBO Rep 13:684–698

14. Abreu MT (2010) Toll-eins og viðtaka merki í þekju í þörmum: hvernig bakteríuþekking mótar starfsemi þarma. Nat Rev Immunol 10:131-144

15. Zhang K, Hornef MW, Dupont A (2015) Þekjuvef í þörmum sem verndari þarmahindrana heilleika. Cell Microbiol 17:1561-1569

16. Yu S, Gao N (2015) Compartmentalizing þarma þekjufrumu toll-eins viðtaka fyrir ónæmiseftirlit. Cell Mol Life Sci 72: 3343-3353

17. Zhou P, She Y, Dong N, Li P, He H, Borio A, Wu Q, Lu S, Ding X, Cao Y, Xu Y, Gao W, Dong M, Ding J, Wang DC, Zamyatina A, Shao F (2018) Alfa-kínasi 1 er frumufræðilegur meðfæddur ónæmisviðtaki fyrir bakteríur ADP-heptósa. Náttúran. 561:122–126

18. Milivojevic M, Dangeard AS, Kasper CA, Tschon T, Emmenlauer M, Pique C, Schnupf P, Guignot J, Arrieumerlou C (2017) ALPK1 stjórnar TIFA/TRAF6-háð meðfædda ónæmi gegn heptósa{{5} },7-bisfosfat af gram-neikvæðum bakteríum. PLoS Pathog 13:e1006224. https://doi.org/10.1371/journal.ppat. 1006224

19. Zimmermann S, Pfannkuch L, Al-Zeer MA et al (2017) ALPK1- og TIFA-háð meðfædd ónæmissvörun af stað af seytingarkerfinu Helicobacter pylori af tegund IV. Cell Rep 20:2384–2395

20. Abreu MT, Fukata M, Arditi M (2005) TLR merki í þörmum í heilsu og sjúkdómum. J Immunol 174:4453–4460 174/8/4453 [pii]

For more information:1950477648nn@gamil.com