Það langa og stutta af því: Löng noncoding RNA í taugaþroska og sjúkdómum

1. Fjölhæfur og lagskiptur virkni lncRNAs

Löng ókóðun RNA (lncRNA) eru að koma fram kjarnsýrufjölliður sem gegna lykilstjórnar- og byggingarhlutverki í fjölmörgum frumuferlum [1-3]. Þótt hið sanna svið af áhrifamikilli starfrænni efnisskrá þeirra bíður fullrar rannsóknar, er nú mikið vitað um suma fjölbreytta kjarna- og umfrymisvirkni þeirra. Í kjarnanum geta lncRNA endurmótað litningabyggingu, stýrt litningavíxlverkunum og endurgerð, stjórnað upphaf og lengingu umritunar osfrv. [4-10].

Smelltu til að rétta skammtinn fyrir taugaverndandi áhrif

Athyglisvert er að bæði athöfn lncRNA lífmyndunar og afritin sem myndast geta stuðlað að stjórnun [11, 12]. Athyglisvert er að lncRNAs virka einnig sem vinnupallar til að mynda kjarna myndun kraftmikilla ríbonucleoprotein samsetninga sem kallast kjarnalíkama [13-15]. Þrátt fyrir að flest lncRNAs haldist í kjarnanum, virka sum í umfryminu og jafnvel hvatberum til að rheostata stöðugleika og þýðingu mRNA, með beinum samskiptum við mRNA, microRNA, RNA-bindandi prótein og jafnvel ríbósóm [16-18].

Jafnvel breytingar eftir þýðingu eins og fosfórýleringu er hægt að stjórna með lncRNAs með því að breyta markpróteinsamskiptum við kínasa og fosfatasa [19, 20]. Þrátt fyrir þessi heillandi líffræðilegu áhrif eru verulegar hindranir í virkni og vélrænni skýringum lncRNAs.

Í fyrsta lagi gerir tíð offramboð gena í mönnum það erfitt að úthluta hlutverki til einstakra lncRNA gena sem byggjast á einstökum genum. Dæmi um þetta er tilvik Drosophila roX1 og roX2 gena og hugsanlega einnig MALAT-1 (Metastasis Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1) gen [21-23]. Í öðru lagi, þar sem lncRNA gen geta virkað á ýmsum stöðvum og í mismunandi formum, getur verið erfitt að greina á milli áhrifa lncRNA umritanna í sjálfu sér, próteinafurða sem sum lncRNA eru nú þekkt fyrir að kóða, og verkun umritunar þeirra og vinnsla [10, 24]. Í þriðja lagi eru frumraðir flestra lncRNAs ekki vel varðveittar og margar þeirra takmarkast við erfðamengi spendýra [25, 26].

Þetta hindrar árangursríka margfeldisröðun sem eru notuð til að draga út upplýsingar um varðveitt svæði og raðmótíf. Að lokum, á stigum efri og háskólabygginga, sýna mörg ef ekki flest lncRNA takmarkaða raðbreytileika sem myndi styðja tilvist vel varðveittra stofnsvæða, sem eru einkenni varðveittrar virknibygginga sem finnast í þekktum uppbyggðum RNA [25, 27, 28 ].

Með nýlegri blómgun og beitingu gervigreindar og tauganeta í líffræði, gætu verið tækifæri til að beita þessari nýju tækni við greiningu, flokkun, mynsturleit og spá um efri og háskólabyggingar lncRNAs. Ef vel tekst til geta þessar aðferðir einnig veitt aðra leið í átt að því að koma á tengslum við uppbyggingu og virkni.

2. Stjórnunarhlutverk lncRNAs í taugaþroska og meinafræði

Fjölhæfur og lagskiptur virkni lncRNAs er sérstaklega áberandi í miðtaugakerfinu (CNS), sérstaklega í heilanum. Mörg lncRNA eru tjáð á miklu hærra stigi í heilanum og sum varðveitt lncRNA virðast vera heilasértæk [29, 30]. Þessar niðurstöður eru í samræmi við þá hugmynd að genatjáningaráætlanir við miðtaugakerfi og heilaþroska, samanborið við aðrar vefir og líffæri, krefjist nákvæmari, flóknari og samræmdrar eftirlits.

Hins vegar, eins og fjallað var um hér að ofan, hafa vélrænar greiningar á lncRNAs í ýmsum líffræðilegum samhengi verið krefjandi, vegna lítillar afritafjölda þeirra, offramboðs gena, almenns skorts á marktækri varðveislu raða og sambreytileika og skorts á byggingarupplýsingum á framhaldsskólastigi, háskólastigi. , og fjórðungsstig (Mynd 1A) [27, 31-33].

Reyndar eru byggingarlegar og vélrænar greiningar í hárri upplausn á RNA sem ekki eru kóðaðar miklu minni en flest lncRNA nú þegar tæknilega krefjandi, þrátt fyrir nýlega upplausnarbyltingu sem ein-agna cryo-EM greiningar [34-38]. Þessir annmarkar hafa að hluta stuðlað að því að virðast misvísandi niðurstöður og líkön fyrir fyrirhugaða verkunarmáta sumra lncRNAs.

Þess vegna, á þessu frumþroskastigi lncRNA líffræði, á þessu frumþroskastigi lncRNA líffræði, eru samanburðarmetagreiningar sem bera saman og andstæða margar línur af sönnunargögnum til að mynda og fá almenna innsýn og þróun verðmætar. Ein slík greining, eftir Oe o.fl. [39], byrjar með þekktum hlutverkum valinna lncRNAs í aðgreiningu taugafrumna, frá sjálfsendurnýjun taugafrumna stofnfrumna til skuldbindingar við frumuörlög og starfrænan þroska þeirra (mynd 1B).

Reyndar stuðla mörg lncRNA að þessum upphafsfasa taugaþroska, þar á meðal MALAT1, TUNA (Tcl1 Upstream NeuronAssociated lincRNA), osfrv. [40, 41]. Þegar taugafrumurnar hafa aðgreindar sig og persónum þeirra úthlutað, vaxa dendritar og axonar út og mynda fyrstu taugamótin sem byrja að mynda taugahringrás, þekkt sem synaptogenesis. LncRNA eins og MALAT1, FMR4 (viðkvæm X þroskahömlun 4) og BC1 (Brain cytoplasmic RNA 1) stjórna synaptogenesis eða synaptic plasticity [40, 42].

Synaptic plasticity er lokastig taugaþroska þar sem taugamótunarsendingar breyta styrk eða virkni sem svar við áreiti og er nauðsynleg fyrir heilastarfsemi þar á meðal nám og minni. Athyglisvert er að synaptic plasticity er einnig stungið upp á til að móta tjáningu á stóru mengi lncRNAs og leyfa þannig gagnkvæmri stjórnun og hugsanlegri endurgjöf stjórna [43].

Rökfræðilega er losun lncRNA tjáningar og starfsemi tengd við upphaf og meingerð nokkurra taugasjúkdóma. Oe o.fl. [39], einbeittu þér að því að ræða þekkta fylgni milli afnáms lncRNA og helstu taugasjúkdóma, þar á meðal taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimers og Parkinsons sjúkdóma, og glioma, heilakrabbameins glial frumna sem umlykja og styðja taugafrumur.

Athyglisvert er að fyrirhugaðar vélrænar leiðir sem tengja lncRNA-efnið (td HOTAIR, NEAT1, 51A) við sjúkdómssjúkdómana fólu oft í sér bein lncRNA-víxlverkun við microRNA, stjórnun mark-mRNA og próteinstöðugleika, svo og epigenetic stjórnun eins og breytingu á DNA-metýleringu .

Þó að greining Oe o.fl. [39] undirstrikar tveggja áratuga spennandi framfarir á krossgötum milli lncRNA líffræði og taugaþroska og meinafræði, margt á eftir að staðfesta og skýra til að þýða slíka grunnþekkingu yfir í áreiðanlegar greiningar, meðferðir og klínískar umsóknir.

Það sem er líka ljóst er að grundvallarvélfræðilegar greiningar á lncRNA á sameinda- og byggingarstigi eru nauðsynlegar til að dýpka skilning okkar á þessum nýsamþykktu reglugerðarfjölliðum, sem oft sýna nýja og oft óvænta rekstrarhætti og óvenjulegt varðveislumynstur [32, 44] .

hver er verkunarháttur Cistanche taugafrumnaverndaráhrifa

Cistanche er hefðbundið kínverskt lyf þekkt fyrir taugaverndandi áhrif. Sumar rannsóknir benda til þess að virku efnasamböndin í Cistanche, eins og echinacoside og acteoside, geti virkað með því að draga úr oxunarálagi, stjórna ónæmiskerfinu og auka magn taugatrópína.

Oxunarálag er ferli þar sem sindurefna skaða frumur, þar á meðal taugafrumur í heila. Cistanche efnasambönd virka sem andoxunarefni og hlutleysa sindurefna og koma í veg fyrir að þeir valdi skemmdum á taugafrumum.

Ónæmiskerfið gegnir mikilvægu hlutverki í þróun margra heilasjúkdóma, þar á meðal taugahrörnunarsjúkdóma. Cistanche efnasambönd móta ónæmissvörun og draga úr bólgu, sem oft tengist taugahrörnunarsjúkdómum.

Neurotrophins eru prótein sem styðja við vöxt og lifun taugafrumna. Rannsóknir hafa sýnt að Cistanche efnasambönd auka magn taugatrópína, sem getur hjálpað til við að vernda taugafrumur gegn skemmdum.

Á heildina litið eru taugaverndandi áhrif Cistanche líklega vegna blöndu af andoxunarefnum, bólgueyðandi og taugatruflunum.

Vísaendir

[1] Cech T, Steitz J. The Noncoding RNA Revolution-Trashing gamlar reglur til að móta nýjar. Cell. 2014; 157: 77–94.

[2] Statello L, Guo C, Chen L, Huarte M. Genastjórnun með löngum ókóðunandi RNA og líffræðilegum virkni þess. Náttúrudómar Sameindafrumulíffræði. 2021; 22:96–118.

[3] Yao R, Wang Y, Chen L. Cellular functions of long noncoding RNAs. Náttúrufrumulíffræði. 2019; 21: 542–551.

[4] Chen CK, Blanco M, Jackson C, Aznauryan E, Ollikainen N, Surka C, et al. Xist ræður X-litninginn í kjarnahólfið til að gera þöggun á litningabreiðum kleift. Vísindi. 2016; 354: 468–472.

[5] Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA, o.fl. Virk afmörkun virkra og þögla litninga léna í HOX Loci manna með RNA sem ekki eru kóðaðar. Cell. 2007; 129: 1311-1323.

[6] Zhao J, Sun BK, Erwin JA, Song J-, Lee JT. Polycomb prótein sem miða á stutt endurtekið RNA til X-litninga músarinnar. Vísindi. 2008; 322: 750–756.

[7] Calo E, Flynn RA, Martin L, Spitale RC, Chang HY, Wysocka J. RNA helicase DDX21 samhæfir umritun og ríbósóma RNA vinnslu. Náttúran. 2015; 518: 249–253.

[8] Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF, o.fl. Alu RNA úr mönnum er einingaviðskiptabæli mRNA umritunar við hitalost. Sameindafruma. 2008; 29: 499–509.

[9] Xing Y, Yao R, Zhang Y, Guo C, Jiang S, Xu G, o.fl. SLERT stjórnar DDX21 hringjum sem tengjast Pol I umritun. Cell. 2017; 169: 664–678.e16.

[10] Wu M, Xu G, Han C, Luan P, Xing Y, Nan F, o.fl. LncRNA SLERT stjórnar fasaaðskilnaði FC/DFC til að auðvelda Pol I umritun. Vísindi. 2021; 373: 547–555.

[11] Engreitz JM, Haines JE, Perez EM, Munson G, Chen J, Kane M, o.fl. Staðbundin stjórnun á tjáningu gena með lncRNA-stýringum, umritun og splicing. Náttúran. 2016; 539: 452–455.

[12] Latos PA, Pauler FM, Koerner MV, Şenergin HB, Hudson QJ, Stocsits RR, o.fl. Skörun loftafritunar, en ekki lncRNA afurðir þess, framkallar innprentaða Igf2r þögn. Vísindi. 2012; 338: 1469–1472.

[13] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, o.fl. Byggingarfræðilegt hlutverk fyrir kjarnakóðunarlaust RNA: NEAT1 RNA er nauðsynlegt fyrir uppbyggingu fallhlífa. Sameindafruma. 2009; 33: 717–726.

[14] Yin Q, Yang L, Zhang Y, Xiang J, Wu Y, Carmichael GG, o.fl. Löng ókóðunuð RNA með snoRNA endum. Sameindafruma. 2012; 48: 219–230.

[15] Wilusz JE, Freier SM, Spector DL. 3' enda vinnsla á löngu kjarnageymdu ókóðaðu RNA gefur tRNA-líkt umfrymis-RNA. Cell. 2008; 135: 919–932.

[16] Gong C, Maquat LE. LncRNA umvirkja STAU1-miðlaða mRNA rotnun með tvíhliða samsetningu með 3' UTR í gegnum Alu frumefni. Náttúran. 2011; 470: 284–288.

[17] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Langt ókóðarandi andskynjunar-RNA stjórnar Uchl1 þýðingu í gegnum innbyggða SINEB2 endurtekningu. Náttúran. 2012; 491: 454–457.

[18] Lee S, Kopp F, Chang T, Sataluri A, Chen B, Sivakumar S, et al. Noncoding RNA NORAD stjórnar erfðafræðilegum stöðugleika með því að binda PUMILIO prótein. Cell. 2016; 164: 69–80.

[19] Wang P, Xue Y, Han Y, Lin L, Wu C, Xu S, o.fl. STAT3- bindandi langa ókóðaða RNA og DC stjórnar sérhæfingu tannfruma í mönnum. Vísindi. 2014; 344: 310–313.

[20] Liu B, Sun L, Liu Q, Gong C, Yao Y, Lv X, o.fl. NF-κB umfrymi sem hefur víxlverkun á löngu ókóðaða RNA hindrar IκB fosfórun og bælir meinvörp í brjóstakrabbameini. Krabbameinsfruma. 2015; 27: 370–381.

[21] Meller VH, Rattner BP. RoX genin kóða óþarfa karlkynssértæk banvæn umrit sem þarf til að miða á MSL flókið. EMBO Journal. 2002; 21: 1084-1091.

[22] Kim J, Piao H, Kim B, Yao F, Han Z, Wang Y, o.fl. Langt ókóða RNA MALAT1 bælir meinvörp í brjóstakrabbameini. Náttúruerfðafræði. 2018; 50: 1705–1715.

[23] Arun G, Diermeier S, Akerman M, Chang K, Wilkinson JE, Hearn S, o.fl. Aðgreining mjólkuræxla og minnkun á meinvörpum við missi Malat1 lncRNA. Gen og þróun. 2016; 30:34–51.

[24] Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E, et al. MTORC1 og endurnýjun vöðva er stjórnað af LINC00961-kóðuðu SPAR fjölpeptíðinu. Náttúran. 2017; 541: 228–232.

[25] Johnson P, Lipovich L, Grandér D, Morris KV. Þróunarfræðileg varðveisla á löngum RNA sem ekki eru kóðaðar; röð, uppbygging, virkni. Biochimica og Biophysica Acta. 2014; 1840: 1063-1071.

[26] Ruan X, Li P, Chen Y, Shi Y, Pirooznia M, Seifuddin F, et al. In vivo virknigreining á ógeymdu lncRNA úr mönnum sem tengjast hjartaefnaskiptaeiginleikum. Náttúrusamskipti. 2020; 11:45.

[27] Rivas E, Clements J, Eddy SR. Tölfræðipróf fyrir varðveitt RNA uppbyggingu sýnir skort á sönnunargögnum fyrir hönnun í lncRNA. Náttúruaðferðir. 2017; 14:45–48.

[28] Diederichs S. Fjórar víddir ókóðandi RNA varðveislu. Stefna í erfðafræði. 2014; 30: 121–123.

[29] Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H, et al. GENCODE v7 verslunin yfir langa RNA sem ekki eru kóðaðar: greining á genabyggingu þeirra, þróun og tjáningu. Erfðamengi rannsóknir. 2012; 22: 1775–1789.

[30] Ponjavic J, Oliver PL, Lunter G, Ponting CP. Erfðafræðileg og umritunarleg samstaðsetning próteinakóðandi og langra ókóðandi RNA-pöra í þroskaheila. PLoS erfðafræði. 2009; 5: e1000617.

[31] Guo CJ, Ma XK, Xing YH, Zheng CC, Xu YF, Shan L, o.fl. Sérstök vinnsla lncRNAs stuðlar að óvarðveittum aðgerðum í stofnfrumum. Cell. 2020; 181: 621–636.e22.

[32] Palazzo AF, Koonin EV. Hagnýt löng RNA sem ekki er kóðað þróast úr ruslafritum. Cell. 2020; 183: 1151–1161.

[33] Brown JA, Valenstein ML, Yario TA, Tycowski KT, Steitz JA. Myndun þrefaldra þyrilsbygginga með 3'-enda röðum MALAT1 og MEN RNA sem ekki eru kóðaðar. Málefni National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 2012; 109: 19202–19207.

[34] Hood IV, Gordon JM, Bou-Nader C, Henderson FE, Bahmanjah S, Zhang J. Kristallbygging RNA sem tengist adenoveiruveiru. Náttúrusamskipti. 2019; 10: 2871.

[35] Li S, Su Z, Lehmann J, Stamatopoulou V, Giarimoglou N, Henderson FE, et al. Uppbyggingargrundvöllur amínósýrueftirlits með hærri röð tRNA-mRNA milliverkunum. Náttúrubyggingar- og sameindalíffræði. 2019; 26: 1094–1105.

[36] Suddala KC, Zhang J. Hásækni viðurkenning á sértækum tRNAs með mRNA andkódon-bindandi gróp. Náttúrubyggingar- og sameindalíffræði. 2019; 26: 1114–1122.

[37] Uroda T, Chillón I, Annibale P, Teulon J, Pessey O, Karuppasamy M, et al. Að sjá fyrir sér virka þrívíddarlögun og landslag langra RNA sem ekki eru kóðaðar með einkorna frumeindakraftsmásjá og vatnsaflstækni í lausnum. Náttúrubókanir. 2020; 15: 2107–2139.

[38] Qu G, Kaushal PS, Wang J, Shigematsu H, Piazza CL, Agrawal RK, et al. Uppbygging hóps II introns í flóknu með bakriti þess. Náttúrubyggingar- og sameindalíffræði. 2016; 23:549–557.

[39] Oe S, Kimura T, Yamada H. Regulatory non-coding RNAs í taugakerfisþróun og sjúkdómum. Landamæri í lífvísindum. 2019; 24: 1203–1240.

[40] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Langt kjarnageymt RNA sem ekki er kóðað stjórnar synaptogenesis með því að stilla tjáningu gena. EMBO Journal. 2010; 29: 3082-3093.

[41] Lin N, Chang K, Li Z, Gates K, Rana ZA, Dang J, o.fl. Þróunarfræðilega varðveitt langur ókóðunlegur RNA Túnfiskur stjórnar fjölhæfni og skuldbindingu um taugaætt. Sameindafruma. 2014; 53: 1005–1019.

[42] Muslimov IA, Santi E, Homel P, Perini S, Higgins D, Tiedge H. RNA flutningur í dendrites: cis-verkandi miðunarþáttur er í taugafrumum BC1 RNA. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4722-4733.

[43] Maag JLV, Panja D, Sporild I, Patil S, Kaczorowski DC, Bramham CR, et al. Kvik tjáning á löngum RNA sem ekki er kóðað og endurteknum þáttum í synaptískri mýkt. Landamæri í taugavísindum. 2015; 9: 351.

[44] Baker M. Long noncoding RNAs: leitin að virkni. Náttúruaðferðir. 2011; 8: 379–383.

1Laboratory of Molecular Biology, National Institute of Diabetes and Meltingar- og nýrnasjúkdómar, Bethesda, MD

20892, Bandaríkjunum