Áhrif alvarlegs bráðs öndunarfæraheilkennis Coronavirus 2 bólusetning og sýking á hlutleysandi mótefni: Þversniðsgreining um allt land

Bakgrunnur.

Hlutleysandi mótefni (nAbs) gegna mikilvægu hlutverki í vörn gegn alvarlegu COVID-19. Á tímum örvunar bólusetninga og endurtekinna SARS-CoV-2 faraldra er það forgangsverkefni lýðheilsu að bera kennsl á einstaklinga í hættu.

Hlutleysandi mótefni eru mótefni sem hindra innrás hýsilfrumna með því að bindast mótefnavaka á yfirborði sýkla. Í ónæmissvöruninni, þegar sýklar ráðast inn í líkamann, mun ónæmiskerfið gefa frá sér mótefni til að hlutleysa sýklana og koma í veg fyrir að þeir haldi áfram að smitast.

Ýmsar ónæmisfrumur og sameindir í ónæmiskerfinu taka þátt í hlutleysingu sýkla. T frumur, B frumur, mótefni og aðrar ónæmissameindir geta unnið saman til að koma í veg fyrir að sýklar komist inn í frumur.

Framleiðsla hlutleysandi mótefna fer aðallega eftir ónæmisfrumum líkamans, B frumum. Þegar sýklar ráðast inn í líkamann munu B frumur framleiða sértæk mótefni til að hlutleysa sýklana. Þess vegna getur aukning ónæmis bætt framleiðslugetu hlutleysandi mótefna og þannig útrýmt sýkla á skilvirkari hátt og verndað heilsu líkamans.

Í stuttu máli eru hlutleysandi mótefni náskyld ónæmi. Því sterkara sem ónæmið er, því fullkomnari og skilvirkari framleiðsla hlutleysandi mótefna. Þess vegna þurfum við að fylgjast vel með því að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt ónæmi verulega. Kjötaska inniheldur margs konar líffræðilega virk efni, svo sem fjölsykrur, tvær sveppir og Huangli, o.fl. Þessi innihaldsefni geta örvað ónæmiskerfið. Ýmsar tegundir frumna, auka ónæmisvirkni þeirra.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

Aðferðir.

Með því að treysta á Mónakó COVID lýðheilsuáætlunina, metum við nAbs frá júlí 2021-júní 2022 í 8.080 SARS-CoV-2 bólusettum og/eða sýktum börnum og fullorðnum, við inntökuheimsókn þeirra. Við lagskiptum eftir sýkingarstöðu og rannsökuðum breytur sem tengjast nAbs með því að nota almennt aukefnalíkan.

Niðurstöður.

Infected and vaccinated participants had high and consistent nAbs (>800 ae/ml), sem hélst stöðugt með tímanum frá inndælingu, óháð fjölda bóluefnaskammta, líkamsþyngdarstuðli, kyni eða aldri. Aftur á móti sýndu ósýktir þátttakendur meiri breytileika (tveir skammtar [V2] miðgildi 157,6; millifjórðungsbil [IQR] 43.3-439.1 ae/ml) á móti þremur skömmtum [V3] miðgildi 882,5; [829.5-914.8] ae/ml). NAbs lækkuðu um 20 prósent á mánuði eftir V2 (leiðrétt hlutfall 0.80; 95 prósent CI [0.79-0.82]) en hélst stöðugt eftir V3 (leiðrétt hlutfall 0,98; 95 prósent CI [0.92-1.05]).

Ályktanir.

Hybrid ónæmi veitti stöðugt, hátt og stöðugt nAbs með tímanum. Ávinningurinn af örvunarlyfjum var merktur til að endurheimta rotnandi nAbs hjá ósýktum þátttakendum. NAbs gætu borið kennsl á einstaklinga í hættu á alvarlegum COVID-19 og boðið upp á markvissari bólusetningarherferðir.

Leitarorð.

COVID-19; Leitarorð SARS-CoV-2; blendingur ónæmi; hlutleysandi mótefni; bólusetningu.

Meira en 18 mánuðum eftir að bólusetning gegn alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni kransæðaveiru 2 (SARS-CoV-2) var hafin, aðgreina einstaklinga sem eru verndaðir gegn alvarlegum sjúkdómum frá þeim sem eru ekki í forgangi lýðheilsu. Mælt er með bólusetningum um allan heim með þeim rökum að ónæmi gæti minnkað nokkrum mánuðum eftir bólusetningu, sérstaklega gegn afbrigðum eins og Delta (B.1.617.2) eða Omicron (BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA) .2.75, BA.4 og BA.5) [1–3]. Hins vegar er það enn umdeilt að alhæfa endurtekna bólusetningarhvata, á meðan bæði vísindamenn og lýðheilsuyfirvöld leggja áherslu á mikilvægi þess að bera kennsl á þá sem eru í mestri hættu á að fá alvarlega tegund kransæðaveirusjúkdóms 19 (COVID-19) [4–6]

Í ljósi stöðugrar tilkomu nýrra afbrigða í dreifingu er vernd gegn alvarlegu COVID-19 aðalmarkmið SARS-CoV-2 bólusetningar [7–9]. Vörn er oft mæld með húmorsónæmi, byggt á hlutleysandi mótefnum (nAbs) [10–12], sem tákna viðurkennda vísbendingu um horfur á alvarlegu COVID-19 [13]. Hins vegar er erfitt að spá fyrir um magn nAb eftir bólusetningu, með verulegum breytingum eftir þáttum eins og aldri, kyni og þyngd [14-16]. Allar þessar vísbendingar byggjast á rannsóknum sem gerðar voru á takmörkuðu tímabili, með litlum úrtaksstærðum, og takmarkaðar við sérstaka aldursflokka. Fyrirliggjandi vísbendingar um húmorssvörun eftir SARS-CoV-2 sýkingar eru á sama hátt takmarkaðar [17], og það virðist líka erfitt að spá fyrir um þetta; langtímarannsókn benti á 5 mismunandi nAb snið, allt frá síðbúinni þrávirkni til hraðrar hnignunar [18]. Áhrif bæði SARS-CoV-2 bólusetningar og sýkingar á húmorsónæmi gefa því tilefni til mikils og langtímamats hjá almenningi. Í núverandi rannsókn, með raunverulegu umhverfi, metum við SARS-CoV-2 nAb gildi eftir SARS-CoV-2 bólusetningu og sýkingu hjá börnum og fullorðnum, 24 mánuðum eftir upphaf heimsfaraldursins.

AÐFERÐIR

Námsumhverfi

Mónakó er þéttbýlasta land í heimi, með 38 359 íbúa sem búa á 2,02 km2 landsvæði og með miðgildi aldurs 46,4 ár [19]. Lýðfræði þess og heilbrigðiskerfi eru svipuð og í stærri nágrannaríkjum Vestur-Evrópu. Farandverkamenn, aðallega frá Frakklandi og Ítalíu, fara daglega til Mónakó og tvöfalda íbúafjöldann [20].

Mónakó COVID lýðheilsuáætlunin (MCPHP) býður upp á SARS-CoV-2 skimun- og bólusetningarþjónustu án endurgjalds fyrir alla íbúa, í einstakri samfélagsheilsustöð. Skimun samanstendur af prófum í nefkoki og munnvatnsbakriti fjölliða keðjuverkunar (RT-PCR). Bólusetningaráætlunin fylgir ráðleggingum Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar (WHO), hefur eingöngu stuðst við BNT162b2 bóluefnið og hófst 31. desember 2020.

Í júlí 2021 bætti stjórnvöld í Mónakó við sermisfræðilegum þætti við MCPHP, sem býður upp á SARS-CoV-2 nAb mælingu fyrir alla íbúa, óháð aldri, sem uppfyllir meira en eða jafnt og 1 af eftirfarandi skilyrðum: (1) skjalfest SARS-CoV-2 sýking, staðfest með RT-PCR í nefkoki eða munnvatni eða mótefnavaka hraðgreiningarprófi, staðfest af frönsku heilbrigðisyfirvöldum (https://COVID-19.sante.gouv .fr/próf) eða skjalfest bólusetningu.

Markmið MCPHP er að upplýsa hvern þátttakanda um áhættustig þeirra gegn alvarlegum COVID-19 með því að mæla nAbs sem eru sýndar vísbendingar um vernd [13].

Þátttakendur eru einnig upplýstir um magn heildar bindandi mótefna (bAbs) gegn SARS-CoV-2 núkleókapsíði (anti-N), sem gefur til kynna fyrri COVID-19 sýkingu [21, 22] og heildar bAbs gegn SARS-CoV-2 viðtakabindandi lén (anti-RBD) topppróteinsins, sem gefur til kynna fyrri COVID-19 sýkingu og/eða ónæmisviðbrögð við SARS-CoV-2 bólusetningu [23 , 24]. Allar sermisfræðilegar niðurstöður eru sendar þátttakanda innan 72 klukkustunda eftir sýnatöku og mælt er með eftirfylgni á 6 mánaða fresti.

Námshönnun og mannfjöldi

The MonaVacc study is nested within the MCPHP, aiming to analyze nAbs, compare levels within and between participants, and identify subgroups that may present a weakened humoral immune response. The MonaVacc baseline analysis focused on the enrollment visit and excluded the following participants (Figure 1): (1) those without a nAb measurement; (2) those with an ambiguous infection or vaccination status, including those with qualitative results missing for either anti-RBD or anti-N antibodies (Supplementary Table 1); those with an unusual vaccination course using a non–European Union–approved vaccine (ie, Sputnik V); those who received 4 vaccine doses; and those with >1 ár á milli nAb mælingar og síðasta bóluefnisskammts.

Siðferðisyfirlýsing

An information sheet was first provided either in French or in English, explaining in plain language both the MCPHP and the MonaVacc study. Then, a written consent form was obtained for participants >18 ára undirrituð af fulltrúa eða forráðamanni fyrir þá<18 years old [25]. It is emphasized that collected data are anonymized for any statistical analysis purposes. The protocol, informed consent form, and case record form were reviewed and approved by the Monaco ethics committee for biomedical research, (reference 2021.5365 AP/jv; dated 10 June 2021). The study is registered at clinicaltrials.gov (NCT05084950).

Gögn einstakra þátttakenda

Spurningalisti var lagður á staðnum af heilbrigðisstarfsmanni í samfélaginu til að skrásetja lýðfræðileg gögn og tilkynnti bæði bólusetningar- og smitdagsetningar. Þátttakendur gáfu 3-mL blóðsýni til sermisgreiningar. Að auki voru sjúkraskrár þeirra teknar út úr landsvísu lýðheilsugagnagrunni með því að nota einstaka auðkenniskóða, þar á meðal skjalfest SARS-CoV-2 próf og bólusetningarskrár.

Lífsýnisstjórnun og rannsóknarstofugreiningar

Blóðsýnum er safnað af heilbrigðisstarfsmönnum samfélagsins í blóðtappaörvunarglösum (Greiner Bio-One) og geymt á staðnum við plús 4 gráður í ísskáp. Fjórum sinnum á dag eru heilblóðsýni flutt í kæliboxi á lýðheilsurannsóknarstofu. Heilblóð er síðan skilið í skilvindu og sermi er safnað og skipt í 3 glös. Eitt rör er geymt í -80 gráðu frysti og geymt til notkunar í framtíðinni ef þörf krefur. Ein túpa er prófuð með tilliti til heildar bAbs, með því að nota Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (Cobas pro; Diagnostics Roche), sem beinist sérstaklega að RBD SARS-CoV-2 topppróteinsins og Anti-SARS -CoV-2 (Cobas pro; Diagnostics Roche), sem beinist sérstaklega að SARS-CoV-2 núkleókapsíðinu. Heildarmagn bAb er magnmælt og gildin eru gefin upp samkvæmt ráðleggingum framleiðanda [26].

Þriðja sermisglasið er prófað með tilliti til SARS-CoV-2 nAbs með því að nota matvæla- og lyfjaeftirlit (FDA)-samþykkt staðgönguveiruhlutleysingarpróf, en greint hefur verið frá nákvæmni þess annars staðar [27–32]. GenScript (flokkur) er viðskiptasett, byggt á blokkandi ensímtengdri ónæmissogandi prófun; það notar hreinsað RBD af topppróteininu frá SARS-CoV-2 og hýsilviðtaka angíótensínbreytandi ensími 2 til að líkja eftir vírus-hýsilvíxlverkuninni. Markstofn hlutleysandi prófunar er Wuhan-Hu-1. Magn nAbs var ákvarðað sem hlutfall hömlunar, samkvæmt FDA-samþykktri aðferð [28]. Magngreiningu nAbs var síðan umreiknað í alþjóðlegar einingar á millilítra, eftir kvörðun greiningarinnar að alþjóðlegum staðli WHO fyrir and-SARS-CoV-2 immúnóglóbúlín [33].

Skilgreiningar

Sýkingar- og bólusetningarstaða þátttakenda við upphafsgildi var ákvörðuð eins og fram kemur í viðbótartöflu 1. Í stuttu máli var sýking og bólusetningarstaða skilgreind með því að nota innlenda lýðheilsugagnagrunninn í Mónakó, sem inniheldur skráðar sýkingar, bólusetningu og sermisfræði. Þar sem ekki voru skráðar sýkingar og/eða bólusetning var staða þátttakanda ákvarðað á grundvelli grunnlínu sermisfræðilegra niðurstaðna fyrir and-RBD og and-N, en dagsetningar atburða (sýkingar eða bólusetningar) og fjöldi skammta voru tilgreindar eins og fram kemur í MCPHP grunnlínu spurningalistann.

A previously recorded SARS-CoV-2 infection was defined as one or several positive RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test results within 60 days, with the date of infection defined as the date of the first positive test. Multiple infections were identified as 2 positive test results >60 daga á milli. Tíminn frá síðustu sýkingu var skilgreindur sem fjöldi daga frá síðasta sýkingardegi. Þátttakendur sem voru bólusettir á degi sýnatöku voru taldir hafa fyrri bólusetningarstöðu (td 2 bóluefnisskammta ef tekin voru sýni á þeim degi sem þeir fengu þriðja bóluefnisskammtinn). Að lokum skilgreindum við útsetningarstöðu þátttakanda sem samsetningu fjölda skjalfestra bóluefnaskammta sem þeir höfðu fengið í upphafi (V0, V1, V2 eða V3 fyrir 0, 1, 2 eða 3 skammta) og skjalfesta fyrri sýkingu (ósýkt eða sýkt), sem gefur 8 flokka (ósýkt V0, sýkt V0, osfrv.).

Tölfræðigreining

Við gerðum þessa greiningu í inntökuheimsókninni í MCPHP fyrir öll gjaldgeng börn og fullorðna þátttakendur. Við greindum nAb gildi frá bólusetningu og/eða sýkingu, í heild og eftir aldri. Grunneinkenni þátttakenda voru greind eftir bóluefni og sýkingarstöðu. Lýsandi tölfræði fyrir samfelldar breytur með normaldreifingu notuð meðaltöl og staðalfrávik, með miðgildi og millifjórðungssvið (IQRs) notuð fyrir óeðlilega dreifðar samfelldar breytur. Samanburður milli hópa notuðu t-próf ​​fyrir normaldreifðar breytur, Mann-Whitney próf fyrir óeðlilega dreifðar breytur og χ 2 próf fyrir flokkabreytur.

Þegar sléttar línur voru sýndar fyrir sambandið milli nAb-gilda og tíma frá síðustu bólusetningu, útilokuðum við þátttakendur með meira en 24 mánuði frá síðustu bólusetningu samanborið við þá sem voru með sömu bólusetningu og sýkingarstöðu. Þátttakendur sem voru með lengri tíma frá síðustu bólusetningu en meðaltími auk 2 staðalfrávika eða yfir 99. hundraðshlutanum voru útilokaðir, sem samsvarar, í sömu röð, 51 ósýkt V2, 3 ósýkt V3, 8 sýkt V1, 9 sýkt V2 og 1 sýkt V3 þátttakendur.

Gagnagreiningar voru gerðar með Stata hugbúnaði (útgáfa 17; StataCorp), og R hugbúnaði (útgáfa 4.1.1; R Foundation for Statistical Computing). Við notuðum almennt aukefnalíkan (R hugbúnaður; mgcv pakki) til að áætla áhrif fylgibreyta á nAb gildi á bólusetta þátttakendur sem samsvara aðalhópunum — ósýktum V2 og V3 sem og sýktum V1, V2 og V3 — eftir að hafa útilokað þátttakendur með 24 mánuðir frá síðustu bólusetningu, eins og lýst er hér að ofan.

nAb gildum var log-umbreytt til að setja saman breytur sem eru ekki normaldreifðar. Byggt á þekktum þáttum sem tengjast SARS-CoV-2 ónæmisgildum, tókum við eftirfarandi breytur inn í fjölbreytu líkanið: aldur, kyn, bólusetningarstaða (fjöldi móttekinna bóluefnaskammta), tími frá síðasta bóluefnisskammti (í dögum eða mánuði) og líkamsþyngdarstuðull (BMI) flokkur (undirvigt,<18.5 [calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared]; normal, 18.5–24.9; 25– overweight, 29.9; obese, >30 of feitir; og flokkur „vantar“ til að koma til móts við margar athuganir sem vantar) [15, 34]. Við metum milliverkanir milli bólusetningar og aldurs, sem og bólusetningar og tíma frá síðasta skammti. Við lagskiptum fjölþáttagreininguna og framleiddum eitt líkan fyrir ósýkta þátttakendur og eitt fyrir sýkta þátttakendur.

Fyrir sýkta þátttakendur tókum við inn flokkunarbreytu fyrir tímann frá síðustu sýkingu, skiptum henni eftir kvartilum og tókum inn „óþekktan“ flokk án sýkingardagsetningar. Þegar nauðsyn krefur notuðum við þunnt splines til að meta áhrif samfelldra breyta (aldur, tími frá síðasta bóluefnisskammti, viku) án þess að gera ráð fyrir línulegu sambandi við niðurstöðuna. Þar sem hægt var, takmörkuðum við greininguna við styttri tíma sem gerir kleift að meta línulega lækkandi tilhneigingu mótefna með tímanum. Vegna log umbreytingar, var líkansmatið valið til að fá nAb gildishlutföll (þ.e. nAb gildi ef þáttur er til staðar/nAb gildi ef þáttur er ekki til).

Í þessari greiningu greindum við vísvitandi þróun nAb gildi sýktra þátttakenda frá síðustu staðlaðu útsetningu þeirra fyrir mótefnavaka með bólusetningu. Þetta gerði ekki grein fyrir þeim möguleika að þátttakendur gætu hafa smitast á bilinu á milli síðasta bóluefnisskammts og upphafsheimsóknar, sem gæti virkað sem náttúruleg örvun. Við gerðum næmnigreiningu á sýktum þátttakendum í samræmi við tímalengd frá síðustu snertingu þeirra við mótefnavaka. Við notuðum svipað sett af fylgibreytum og líkönum og gerðum lagskipta greiningu í samræmi við tegund síðustu þekktu útsetningar fyrir SARS-CoV-2 mótefnavaka, annað hvort vegna sýkingar eða bólusetningar (viðbótarmyndir 3–9 og viðbótartöflur 5 –9).

NIÐURSTÖÐUR

Milli 1. júlí 2021 og 30. júní 2022 voru alls 8080 börn og fullorðnir skráðir í MCPHP, þar af 543 (6,7 prósent) útilokaðir frá greiningunni (Mynd 1). Grunneiginleikar þátttakenda sem greindir voru í MonaVacc rannsókninni eru teknir saman í viðbótartöflu 2. Í stuttu máli var miðgildi aldurs (IQR) 7537 greindu þátttakenda 62 (50–74) ár; 4174 þátttakendur (55,4 prósent) voru konur. Miðgildi (IQR) tíma til fyrstu sermisskoðunar við skráningu var 204 (120–312) dagar frá SARS-CoV-2 sýkingu og 194 (152–229) dagar frá síðasta bóluefnisskammti.

Bólusett ósýkt

Among the 5673 vaccinated uninfected participants, the median (IQR) nAb level was 33.8 (13.3–146) IU/mL after the first dose (V1), rising to 157.6 (43.3–439.1) IU/mL after the second dose (V2) and 882.5 (820.5–914.8) IU/mL after the third dose (V3) (Figure 2). nAb levels were lower for V2 participants who had longer durations since the last dose, while no clear trend appeared for V3 participants (Figure 3). For all categories, the number of participants with the longest follow-ups (ie, >250 dagar) var lágt, sem leiddi til meiri ónákvæmni. Að auki virtust eldri þátttakendur ná lægri hámarks nAb gildi strax eftir bólusetningu, sem leiddi til stöðugt lægri nAb gildi með tímanum (viðbótarmynd 1).

In the multivariate analysis, uninfected V3 participants had >{{0}}falt hærra mótefnamagn en ósýktir V2 þátttakendur (leiðrétt nAb hlutfall, 4,39 [95 prósent öryggisbil (CI), 3,56– 5,42]; P < .001), eins og gefið er til kynna í töflu 1. Hjá V2 þátttakendum voru nAb gildi 20 prósent lægri á hverjum viðbótarmánuði sem liðinn var frá síðustu bólusetningu (leiðrétt nAb hlutfall á viðbótarmánuði, 0,80 [95 prósent CI, .79–.82]; P < .001), sem bendir til þess að minnkandi ónæmi án örvunar. Fyrir V3 þátttakendur var tíminn frá síðustu bólusetningu ekki tengdur marktækt lægri nAb gildum yfir sex mánuði (aðeins séð frá degi 1 til dag 200; leiðrétt nAb hlutfall á viðbótarmánuði, 0,98 [95 prósent CI, 0,92–1,05]; P=.56).

In uninfected V2 participants, increasing age was associated with lower nAb levels, with a steeper decrease per year in participants aged >67 ár samanborið við yngri þátttakendur (Mynd 4A). Áhrif aldurs voru takmarkaðri meðal V3 þátttakenda, þar sem nAb gildi lækkuðu aðeins hjá þeim á aldrinum 60-80 ára (Mynd 4B). Meðal V3 þátttakenda fundum við mikinn misleitni í nAb stigum meðal eldri þátttakenda (viðbótarmynd 2). Samanborið við venjulegan BMI hóp, með lægri BMI (<18.5) was associated with 18% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.82 [95% CI, .70–.95]) and obesity (BMI >30) með 10 prósent lægri nAb gildi (0,90 [.81– 1.01]), en enginn marktækur munur fannst í ofþyngdarhópnum (tafla 1). Að lokum höfðu kvenkyns þátttakendur hærra nAb gildi en karlkyns þátttakendur (leiðrétt nAb hlutfall, 1,49 [95 prósent CI, 1,39-1,58]).

Bólusettur Sýktur

In participants with previous SARS-CoV-2 infection, nAb levels appeared more stable and homogenous, irrespective of the number of vaccine doses (Figure 2) or the time between the last vaccine and nAb measurement (Figure 3). In detail, the median nAb (IQR) was 892.4 (799.7–931.9) IU/mL after the first dose, 904 (848.0–935.1) IU/mL after the second, and 891.5 (866.5–915.3) IU/mL after the third. A sustained nAb titer was also observed when we considered age categories separately (Supplementary Figure 1). Overall, the multivariate model showed a poor ability to explain these limited differences among infected participants (Table 1). Previously infected V1 participants had 16% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.84 [95% CI, .73–.95]) compared with V2 participants, and no significant difference was observed for V3 participants (1.13 [.92–1.39]). The time since the last infection was associated with lower levels for participants with unknown dates (possibly the longest in the absence of recorded RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test). The time since the last vaccination did not significantly affect nAb levels among V2 or V3 participants (P = .92 and P = .73, respectively), and the effect was marginal for V1 participants, with levels increasing from the day of vaccination to month 2 (P = .048). Sex was not associated with nAb levels, and neither was BMI (Table 1). Age was associated only with a marginal nAb decrease in participants aged >75 ára (Mynd 4F).

In the sensitivity analysis, we considered the time since the last exposure for infected participants, and their last known antigenic exposure type (ie, SARS-CoV-2 infection or vaccine). In either group, >75% of participants showed nAb levels >800 ae/mL (viðbótarmyndir 3–9 og viðbótartöflur 5–9). Aðeins V1 þátttakendur sem síðast voru útsettir fyrir sýkingu höfðu lægri nAb gildi, eins og staðfest var í fjölþátta aðhvarfinu. V2 þátttakendur sem síðast voru útsettir fyrir sýkingu sýndi takmarkaða lækkun með tímanum frá síðustu útsetningu (-6 prósent á mánuði). Á heildina litið voru nAb gildi há og stöðug með tímanum frá síðustu útsetningu hjá sýktum þátttakendum, óháð síðustu útsetningu.

UMRÆÐA

Based on a real-world observational setting, we quantified nAb levels in a large proportion of the national population, including SARS-CoV-2–vaccinated and/or SARS-CoV-2–infected children and adults, 2 years after the beginning of the pandemic. A SARS-CoV-2 infection combined with ≥1 vaccine dose provided the highest and most stable nAb level, over 12 months. By contrast, vaccinated uninfected V2 participants showed a nAb decline early in the first weeks after vaccination. This finding is coherent with a >3,5 milljónir einstaklinga í Svíþjóð, sem sýnir að blendingsónæmi (þ.e. bæði sýking og bólusetning) veitir hæstu vernd gegn SARS-CoV-2 endursýkingu og COVID-19 sjúkrahúsvist [34]. Við greindum niðurstöður okkar frekar með því að íhuga tegund síðustu mótefnavaka (þ.e. SARS-CoV-2 sýkingu eða bóluefnisskammtur). Í samræmi við aðalgreininguna sýndi næmisgreiningin að flestir sýktir þátttakendur voru með hátt nAb gildi, stöðugt yfir tíma frá síðustu váhrifum, óháð tegund váhrifa. Takmarkaður munur sást í sumum undirhópum, sem gefur tilefni til að gæta varúðar vegna lítillar úrtaksstærðar. Ef hann er ekki gervilegur gæti þessi munur endurspeglað mismunandi ónæmisörvun frá útsetningu fyrir sýkingum eða mismunandi ónæmisbakgrunn.

Í samræmi við bókmenntir var staðfest að aldur hefði áhrif á húmorísk svörun í hópnum okkar [16, 35]. Aldraðir bólusettir ósýktir þátttakendur voru stöðugt með lægstu nAb gildin, sem einkenndist enn frekar af aukinni misleitni. Þetta undirstrikar mikilvægi bæði örvunarbóluefna og ólyfjaverndarráðstafana í þessum aldurshópi. Þvert á móti hélst húmorsvörun stöðug meðal þátttakenda með fyrri SARS-CoV-2 sýkingu, þar með talið aldraðra. Líkt og aldur hafði kynlíf marktæk áhrif á ósýkta þátttakendur: kvenkyns þátttakendur höfðu hærra nAb gildi en karlkyns þátttakendur eftir bólusetningu, í samræmi við fyrri athuganir [36]. Hvort þessi munur stafar af samsetningu erfðafræðilegra, hormóna- og umhverfisþátta er enn óljóst, en afleiðingar fyrir SARS-CoV-2 bólusetningarskammt geta verið mikilvægar varðandi meiri aukaverkanir meðal kvenkyns bóluefnisþega [37]. Aftur á móti sáum við engan mun á karlkyns og kvenkyns þátttakendum með fyrri SARS-CoV-2 sýkingu. Sömuleiðis, eftir leiðréttingu fyrir öllum öðrum þáttum, hafði BMI aðeins áhrif á nAb gildi hjá bólusettum ósýktum þátttakendum en ekki hjá þeim sem voru með fyrri SARS-CoV-2 sýkingu. Allar þessar vísbendingar gefa til kynna notagildi sermifræði sem tæki til að leiðbeina (endur)bólusetningu og stuðla að gagnreyndum ráðleggingum um örvunarlyf.

Með því að veita einstaklingsbundnar upplýsingar um nAbs getur MCPHP leyft sérsniðið bólusetningarkerfi. Með nýjum afbrigðum sem breyta nAb svörun og sleppa við hefðbundin bóluefnismarkmið, getur það verið pólitískt krefjandi að alhæfa framtíðarhvata til alls hóps svokallaðra áhættuhópa (venjulega vegna aldurs eða samhliða sjúkdóma) [38]. Aftur á móti geta einstaklingsbundnar upplýsingar um verndarstig hvatt íbúa til að fylgja bóluefnaherferðum.

Gera skal nokkrar athugasemdir varðandi athugunar-, þversniðsgreiningu okkar á MonaVacc-hópnum. Í fyrsta lagi eru niðurstöður okkar upprunnar frá Mónakó, litlu, þéttbýlu landi sem liggur að Frakklandi og Ítalíu. Lýðfræðilegir eiginleikar þess og heildarheilbrigðiskerfi eru dæmigerð fyrir Vestur-Evrópulönd, þar á meðal stórfelld notkun á RNA-byggðum COVID-19 bóluefnum. Niðurstöður skipta því máli fyrir vestræn hátekjulönd með öldrun íbúa. Í öðru lagi var ójafnvægi milli bóluefnahópa, sérstaklega fyrir óhefðbundnar bólusetningar. Þannig voru ósýktir V1 og sýktir V3 þátttakendur lítil sýni, en flestir ósýktir V3 þátttakendur voru eldri með margar athuganir innan 50 daga frá V3 eða meira en sex mánuðum eftir bólusetningu, samkvæmt staðbundnum lýðheilsuráðleggingum. Börn<10 years of age were few and none were vaccinated. In consequence, the conclusions obtained are not as strong as for the larger and more homogenous groups, such as uninfected V2 or infected V1 participants. Similarly, there were few uninfected V3 participants with high BMI, indicating that the impact of BMI was driven mainly by V2 participants.

Við vorum með flesta þátttakendur með reglulega skráðar bólusetningar og sýkingar. Þar sem skrár voru ekki til var takmarkaður fjöldi þátttakenda tekinn með á grundvelli þess hvort mótefnagreiningarniðurstöður þeirra passuðu við prófílinn (td jákvæðar and-RBD og and-N niðurstöður fyrir sýkta eða jákvæða and-RBD og neikvæðar and-N niðurstöður fyrir bólusetta ósýktir þátttakendur). Við metum ekki SARS-CoV-2 T-frumu svörun, þó hún sé nauðsynleg stoð áunnið ónæmis. Greining okkar beindist ekki að mögulegum nAb þröskuldi sem verndar gegn sýkingu. Með því að tilkynna nAb stig með því að nota alþjóðlegar einingar WHO eins og þær voru birtar árið 2022, er hægt að bera saman gögn okkar við gögn frá öðrum stillingum til að bera kennsl á slík verndarmörk [33, 39]. Það verður að leggja áherslu á að nAb gildi eru viðurkennd vísbending um alvarlega sjúkdómsvörn, með sýnt tengsl milli þessara stiga og alvarlegra COVID{10}} afleiðinga [13]. Ennfremur samsvaraði mæld nAb styrkur þeim sem BNT162b2 bóluefnið framleiðir, en aðrar rannsóknir hafa fundið lægri en viðvarandi hlutleysandi virkni gegn Omicron undirafbrigðum [40-42]. Að lokum, gefið vísbendingar um takmarkaða kross-immunization og humoral svörun við Omicron undirafbrigðum, er rétt að hlutgera bólusetningu með því að mæla nAb gildi samhliða endurteknum bólusetningarherferðum [43-45].

Að lokum, í þessari landsvísu þversniðsrannsókn gerðum við stórt og langtímamat á nAb gildum eftir SARS-CoV-2 bólusetningu og/eða sýkingu. Þó að samsetning SARS-CoV-2 sýkingar og bólusetningar hafi boðið upp á hæstu og viðvarandi nAb gildin leiddi V2 bólusetning ein og sér til misleitrar og minnkandi húmorssvörunar eftir fyrstu vikurnar eftir bólusetningu, sérstaklega meðal aldraðra þátttakenda. Lýðheilsustefnur ættu að viðhalda viðleitni sinni til að viðhalda háu stigi bólusetningar gegn SARS-CoV-2 og ætti að íhuga notagildi nAb mælinga til að skrá þörfina fyrir bólusetningarhvata, og þannig bæta einstaklingsbundið samræmi við ráðleggingar um lýðheilsu.

Viðbótargögn

Viðbótarefni er fáanlegt í The Journal of Infectious Diseases á netinu. Samanstendur af gögnum sem höfundar leggja fram til gagns fyrir lesandann, birt efni er ekki afritað og er alfarið á ábyrgð höfunda, þannig að spurningum eða athugasemdum ætti að beina til samsvarandi höfundar.

Skýringar

Viðurkenningar. Við viljum þakka öllum íbúum Mónakó sem tóku þátt í MCPHP innilega; félags- og heilbrigðisráðherrarnir Didier Gamerdinger og Christophe Robino; rannsóknarstofufræðingar Mónakóvísindamiðstöðvarinnar Eva Jacquesson og Guillaume Groshenry; Bertrand Vanzo, Alexa Troël, Vincent Trevigny og AnneCécile Turek fyrir Mónakó gagnapakkastjórnun; forseti Global Virus Network Christian Bréchot, yfirmaður heilbrigðisdeildar Alexandre Bordero fyrir stöðugan stuðning hans; og allir hjúkrunarfræðingar og ritarar sem innleiða MCPHP í félagsmiðstöðinni Auditorium Rainier III.

Framlög höfunda.

TA og EV áttu hugmyndina að rannsókninni og lögðu sitt af mörkum við hönnun náms. TA, JL, HR, AC, SX, LFW og EV lögðu sitt af mörkum til faraldsfræðilegrar rannsóknar og gagnasöfnunar. TA, JL, FZ, GM og LFW lögðu sitt af mörkum við greiningu og túlkun á faraldsfræðilegum gögnum. TA og JL skrifuðu skýrsluna og FZ, HR, OD, CL, PR, GM, SX, LFW og EV lögðu sitt af mörkum til mikilvægrar endurskoðunar.

Fjárhagslegur stuðningur.

Verkið var stutt af stjórnvöldum í Mónakó (fjármögnun MCPHP) og National Research Foundation Singapore (styrkir STPRG-FY19-001, COVID19RF-003, COVID19RF-060 og OFLCG19May{{7} } til FZ og LFW [Duke-NUS Medical School]).

Hugsanlegir hagsmunaárekstrar.

Allir höfundar: Engir tilkynntir árekstrar. Allir höfundar hafa sent inn ICMJE eyðublaðið til að birta hugsanlega hagsmunaárekstra. Upplýst hefur verið um árekstra sem ritstjórar telja skipta máli varðandi innihald handritsins.

Heimildir

1. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, o.fl. Vörn BNT162b2 bóluefnishvatar gegn COVID-19 í Ísrael. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

2. Ferdinands JM, Rao S, Dixon BE, o.fl. Dvínandi 2-skammta- og 3-skammtavirkni mRNA bóluefna gegn COVID-19-tengdri bráðadeild og bráðamóttöku og sjúkrahúsinnlagnir meðal fullorðinna á tímabilum þar sem Delta og Omicron afbrigði eru ríkjandi— vISION net, 10 ríki, ágúst 2021–janúar 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:255.

3. Hachmann NP, Miller J, Collier AY, o.fl. Hlutleysisflótti með SARS-CoV-2 Omicron undirafbrigðum BA. 2.12. 1, BA. 4 og BA. 5. N Engl J Med 2022; 387:86–8.

4. Krause PR, Fleming TR, Peto R, o.fl. Hugleiðingar um að efla ónæmissvörun gegn COVID-19 bóluefni. Lancet 2021; 398:1377–80.

5. Pacific W, Hasan SAW. Bráðabirgðayfirlýsing um örvunarskammta vegna COVID-19 bólusetningar. Uppfærsla, 4. 2021. https:// www.who.int/news/item/22-12-2021-interim-statementon-booster-doses-for-covid{10}}bólusetning. Skoðað 22. desember 2021.

6. Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna. Coronavirus (COVID-19) uppfærsla: FDA grípur til viðbótaraðgerða varðandi notkun örvunarskammts fyrir COVID-19 bóluefni. Silver Spring, læknir. 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-takes-additionalactions-use-booster-dose-covid-19-bóluefni.

7. Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, o.fl. Virkni fjórða skammts af COVID-19 mRNA bóluefni gegn Omicron afbrigðinu meðal langtímaumönnunarbúa í Ontario, Kanada: neikvæð hönnunarrannsókn á prófun. BMJ 2022; 378:e071502.

8. Feikin DR, Abu-Raddad LJ, Andrews N, o.fl. Mat á virkni bóluefnis gegn alvarlegum COVID-19 sjúkdómi af völdum Omicron afbrigði: skýrsla frá fundi Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar. Bóluefni 2022; 40:3516–27.

9. Stokel-Walker C. Hvað vitum við um COVID bóluefni og að koma í veg fyrir smit? BMJ 2022; 376:o298.

10. Wall EC, Wu M, Harvey R, o.fl. Hlutleysandi mótefnavirkni gegn SARS-CoV-2 VOCs B. 1.617. 2 og B. 1.351 með BNT162b2 bólusetningu. Lancet 2021; 397:2331–3.

11. Rauch S, Roth N, Schwendt K, Fotin-Mleczek M, Mueller SO, Petsch B. mRNA byggt SARS-CoV-2 bóluefni CVnCoV framkallar mikið magn af veiruhlutleysandi mótefnum og miðlar vernd í nagdýrum. NPJ bóluefni 2021; 6:57.

12. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, o.fl. Verkun og öryggi mRNA-1273 SARS-CoV-2 bóluefnisins. N Engl J Med 2021; 384:403–16.

13. Cromer D, Steain M, Reynaldi A, et al. Hlutleysandi mótefnatítrar sem forspár um vernd gegn SARS-CoV-2 afbrigðum og áhrif örvunar: safngreining. Lancet Microbe 2022; 3:e52–61.

14. Di Resta C, Ferrari D, Viganò M, o.fl. Mat á kynjaáhrifum meðal heilbrigðisstarfsmanna í SARS-CoV-2 bólusetningu – greining á sermisfræðilegri svörun og aukaverkunum. Bóluefni 2021; 9:522.

15. Nam SY, Jeon SW, Lee HS, Lim HJ, Lee DW, Yoo SS. Lýðfræðilegir og klínískir þættir sem tengjast and-SARS-CoV-2 mótefnamagni eftir 2 BNT162b2 mRNA bóluefnisskammta. JAMA Network Open 2022; 5:e2212996.

For more information:1950477648nn@gmail.com