COVID-nýra deilan: Getur SARS-CoV-2 valdið beinni nýrnasýkingu?

Wei Ling Lau^aJonathan E. Zuckerman^bAjay Gupta^aKamyar Kalantar-Zadeh^a

Ágrip

Samhengi:Að ákvarða hvort SARS-CoV-2 valdi beinni sýkingu ánýruer krefjandi vegna takmarkana í myndgreiningu og sameindaverkfærum.

Umfjöllunarefni:Vaxandi fjöldi átakanýrulífsýni og krufningarskýrslur varpa ljósi á þetta umdeilda mál.

Annað álit:Byggt á sameiginlegum sönnunargögnum er líklegt að meðferðir sem bæta blóðaflfræðilegan stöðugleika og súrefnisgjöf, eða draga úr virkjun komplements, bæti bráðanýru meiðslií COVID-19. Á þessum tíma, hvort hömlun á veirusýkingu og eftirmyndun breytist beintnýruskaðinn er ófullnægjandi.

Leitarorð:COVID-19 · SARS-CoV-2 ·Nýrameinafræði · Ónæmisvefjaefnafræði · Ríbonucleic acid

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanchedeserticolakemur í veg fyrirnýrusjúkdómur, smelltu hér til að fá sýnishornið

Kynning

Alvarlegt bráða öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 (SARS-CoV-2) veirufaraldurs í Kína í lok árs 2019 leiddi til COVID-19 heimsfaraldursins, sem hefur kostað yfir 1 milljón mannslífa frá og með 1. október 2020. SARS-CoV-2 sýnir víðtæka lífrænni sýkingu, það er að frumur í mörgum líffærakerfum geta verið sýktar beint og geta virkað sem geymir fyrir vírusinn. Angíótensín-umbreytandi ensím 2 (ACE2) er starfhæfur viðtaki SARS-CoV-2 og er tjáður í flestum líffærum, með mesta tjáningu ínýru(proximal tubular cells and podocytes) og ileum [1]. Í ljósi þess sem vitað er um ACE2 vefjadreifingu, tengsl bráðanýrumeiðslum og aukinni dánartíðni af völdum COVID-19 og brýnni þörf á að bera kennsl á meðferðarmarkmið, kemur það ekki á óvart að SARS-CoV- 2-tengistnýrumeiðsli er svið virkra rannsókna.

Nokkrar óbeinar leiðir SARS-CoV-2 bráðanýrumeiðslihafa verið upplýst.Nýrameinafræði sýnir mismikið af bráðum pípluskaða sem felur í sér drep þegar það er alvarlegt, vegna blöndu af vírusvöldum cýtókínstormi, súrefnisskorti og fjöllyfjameðferð. Viðbótar- og storkufall koma af stað og geta virkjað hvort annað [2]; þó er segamyndun í nýrum aðeins til staðar í undirhópi tilvika [3-6]. Tilkynnt hefur verið um nokkur tilfelli af gauklasjúkdómi, þar sem algengast er að hnoðkvilli (collapsing glomerulopathy) [6-10] sem getur tengst áhættusömum APOL1 genaafbrigðum [7-9]. Einnig hefur verið greint frá lágmarksbreytingarsjúkdómi, himnuhimnuheilakvilla, and-GBM sjúkdómi, sýkingatengdri gauklabólgu og ANCA-tengdri æðabólgu samhliða SARS-CoV-2 sýkingu [3, 6, 7, 11-13].

Hvort bein veirunýrusýking á sér stað með SARS-CoV-2 er umdeilt efni. Greiningaraðferðir fela í sér vefjafræði, þ.e. ónæmisvefjaefnafræði (IHC) og rafeindasmásjárgreiningu (TEM), og ríbókjarnasýru (RNA) próf, það er, in situ blending (RNA-ISH) og magnbundin rauntíma öfug transkriptasa-pólýmerasa keðjuverkun (RT-PCR). Þessar aðferðir hafa eðlislægar takmarkanir.

IHC gildir aðeins ef mótefnarannsóknin er sértæk; Því miður hafa mótefnin sem eru fáanleg í verslun sem miða á SARS-CoV-2 núkleókapsíð prótein (NP) og spike (S) mótefnavaka ekki verið vel staðfest. Sérstaklega eru áhyggjur af and-SARS-NP mótefninu frá klónakenni: 019 (Sino Biological, Beijing, Kína) sem hefur verið prófað við fjölmargar aðstæður og hefur sýnt ósértæka jákvæða litun ínýruparenchyma [8]. Þar að auki eru nærpíplar hætt við ósértækri litun á mörgum mótefnum vegna mikillar frásogsgetu þeirra.

TEM er krefjandi þar sem fjölmargar ofurbyggingar (kallaðar veirulíkar agnir) geta líkt eftir vírusum [14]. Til dæmis geta fjölblöðrulaga líkamar í umfrymi fræfrumna og clathrinhúðaðar innfrumublöðrur í pípulaga þekjufrumum haft útlit eins og veirukórónu [8, 15]. Nokkrar rannsóknir á vefjasýnum fyrir COVID-tímabilið hafa sýnt fram á strúktúra sem eru formfræðilega eins og þær sem greint er frá sem „SARS-CoV-2 veiruagnir“ [16, 17]. Hingað til hefur ekki verið greint frá neinum rannsóknum þar sem ónæmisrafeindasmásjárgreiningar fyrir sértæka veirumótefnavaka.

RNA mælingar eru álitnar þær viðkvæmustu og sértækustu en geta verið takmarkaðar ef veiran er undir greiningarstigi. RT-PCR krefst einsleitar vefjasýnis og getur tilkynnt um falskt jákvætt ef blóð er ekki skolað vandlega út úr sýninu, þannig að prófið sé í raun að greina utanfrumuveiruna. Þar að auki, ef vefjasýni eru tekin við krufningu, getur umfang sjálfsgreiningar eftir slátrun og frumuhrörnun torveldað túlkun veirugreiningarprófa.

cistanches herba fyrir nýru

Misvísandi rannsóknir sem birtar voru á tímabilinu apríl til nóvember 2020 hafa vakið áframhaldandi umræðu um hvort SARS-CoV-2 valdi beinumnýrusýkingu (tafla 1). Nokkrar rannsóknir eftir slátrun hafa greint frá greiningu á SARS-CoV-2með rafeindasmásjárskoðun, IHC og/eða RNA mælingum [18–23] (þar á meðal einni medRxiv forprentun eftir Diao o.fl.). Athugið að 2 þessara rannsókna notuðu and-SARS-NP mótefnið sem hefur vakið áhyggjur af ósértæku merki eins og fjallað er um hér að ofan [8]. Puelles o.fl. [22] lagði fram sannfærandi vísbendingar um að veiru-RNA litast í hnakka í gaukla og píplum með in situ blendingu og rannsókn þeirra náði til margra SARS-CoV-2 neikvæðra samanburða. Rannsókn Braun o.fl. [20] sýndi árangursríka sýkingu í ræktuðum nýrnapíplum þekjufrumum úr prímat, með því að nota einsleit nýrnasýni sem fengust við krufningu frá SARS-CoV-2sjúklingum; Hins vegar gæti möguleikinn á að veira sé til staðar í blóðleifum í nýrnavef einnig skýrt þessa athugun.

Athyglisvert hefur verið greint frá erfiðleikum við að túlka RNA-ISH í krufningarvef [5] þar sem sjaldgæf pípulaga jákvæðni er hjá bæði SARS-CoV -2-jákvæðum og -neikvæðum sjúklingum. Þannig, í krufningarvef, getur RNA-ISH sýnt rangar jákvæðar niðurstöður og enn á eftir að ákvarða þröskuldinn, sem og eiginleika fyrir sanna jákvæða litun.

Aftur á móti hafa vefjasýnisgögn frá lifandi sjúklingum og aðrar krufningarrannsóknir ekki greint SARS-CoV-2 í nýrum með IHC, RT-PCR og RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Hugsanlegt er að skortur á veirugreiningu geti endurspeglað veiruhreinsun úr nýrum þar sem oft er seinkun á milli fyrstu SARS-CoV-2 sýkingar og annaðhvort nýrnavefsýni eða krufningar. Engu að síður eru neikvæðu skýrslurnar í meira samræmi við þá staðreynd að SARS-CoV-2 greinist sjaldan í þvagi og þvagþéttni er ekki í samræmi við umfang nýrnaskaða [26, 27]. Ennfremur er blóðþéttni einnig almennt lágt eða ógreinanlegt [27]. Þessi gögn styðja þá hugmynd að meirihluti SARS-CoV-2 nýrna fylgikvilla stafa líklega af óbeinum aðferðum, jafnvel þótt minnihluti tilfella gæti sýnt beinna nýrnaveirusýkingu.

Í ljósi þessarar deilna ættu framtíðarrannsóknir að nota strangar stýringar, þar á meðal bæði SARS-CoV-2-jákvæðan og -neikvæðan vef. Fjöllíkanagreiningaraðferðir, þar á meðal IHC, RNA-ISH og ónæmisrafeindasmásjár, eru ábyrgar. Við teljum að án ónæmisrafeindagreiningar sé formfræðilegt mat með rafeindasmásjá eingöngu ekki nóg til að staðfesta tilvist veiruagna. Sem betur fer eru birtar staðfestingarrannsóknir á SARS-CoV-2 mótefnum og RNA-ISH að koma fram [28] sem munu hjálpa til við að leiðbeina notkun viðeigandi mótefna og RNA-ISH rannsaka.

Enn á eftir að staðfesta sönnun fyrir afritun veiru í nýrnafrumum úr mönnum [29, 30]. Byggt á sameiginlegum sönnunargögnum er líklegt að meðferðir sem bæta blóðaflfræðilegan stöðugleika og súrefnisgjöf, eða draga úr virkjun komplements, bæta bráðan nýrnaskaða í COVID-19. Á þessari stundu er óumdeilanlegt hvort hömlun á veirusýkingu og eftirmyndun stýri nýrnaskemmdum beint.

ristruflanir fyrir nýru

Yfirlýsing um hagsmunaárekstra

WL Lau hefur hlotið heiðurslaun og/eða stuðning frá Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi og ZS Pharma. JE Zuckerman er launaður ráðgjafi hjá Leica Biosystems. A. Gupta hefur lagt inn 3 bráðabirgðaleyfisumsóknir um notkun á PGD2 og tromboxan A2 mótlyfjum, þar á meðal ramatroban, sem meðferð við CO-VID-19 (umsókn nr. 63/003.286 lögð inn 31. mars 2020; 63/005,205 lögð inn 3. apríl 2020; og 63/027.751 lögð inn 2. maí 2020). K. Kalantar-Zadeh hefur hlotið heiðurslaun og/eða stuðning frá Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate og ZS Pharma.

deild í nýrnalækningum, háþrýstingi og nýrnaígræðslu, University of California Irvine School of Medicine, Orange, CA, Bandaríkjunum;

b Deild meinafræði og rannsóknarstofu, David Geffen School of Medicine við Kaliforníuháskóla í Los Angeles, Los Angeles, CA, Bandaríkjunum

Fjármögnunarheimildir

Höfundarnir viðurkenna fjármögnun frá NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) og NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Framlög höfunda

WLL og JEZ sömdu handritið. WLL, JEZ, AG og KKZ gerðu endurskoðun og samþykktu endanlega handritsútgáfu.

cistanche og tongkat ali fyrir nýru

Heimildir

1.Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Er nýrun skotmark SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 1. júní 2020; 318(6):F1454–f62.

2. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Bráður nýrnaskaði í COVID-19: nýjar vísbendingar um sérstaka meinafræði. J Am Soc Nephrol. júlí 2020;31(7):1380–3.

3. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, o.fl. Fjölsetra klínísk meinafræðileg fylgni nýrnavefjasýnis sem gerðar eru hjá COVID-19 sjúklingum sem fá bráðan nýrnaskaða eða próteinmigu. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

4. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, o.fl. Segamyndun í öræfasjúkdómi hjá sjúklingi með COVID-19. Nýra Int. Ágúst 2020;98(2): 509–12.

5. Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Niðurstöður nýrnameinafræði eftir slátrun hjá sjúklingum með COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6. Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: tengd nýrnaskaði: tilviksröð niðurstöður úr vefjasýni úr nýrum. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7. Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Niðurstöður úr vefjasýni úr nýrum hjá sjúklingum með COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Hrynjandi glomerulopathy hjá sjúklingi með COVID-19. Nýra Int Rep. 2020 Jun;5(6):935–9.

9. Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, o.fl. Niðurstöður úr vefjasýni úr nýrum hjá sjúklingum með COVID-19, nýrnaskaða og próteinmigu. Am J Kidney Dis.

2020 18. nóvember.

10. Peleg Y, Kudos S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, o.fl. Bráður nýrnaskaði vegna hrynjandi glomerulopathy eftir COVID-19 sýkingu. Nýra Int Rep. 2020 Apríl 28;5(6):940–5.

11. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, o.fl. Fjölsetra klínísk meinafræðileg fylgni nýrnavefjasýnis sem gerðar eru hjá COVID-19 sjúklingum sem fá bráðan nýrnaskaða eða próteinmigu. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

12. Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, o.fl. Grunnhimnusjúkdómur gegn gaukla meðan á CO-VID-19 heimsfaraldri stendur. Nýra Int. 2020 sept; 98(3):780–1.

13. Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. De Novo ANCA-tengd æðabólga með glomerulonephritis í COVID-19. Nýra Int Rep. 2020 nóvember; 5(11): 2079–83.

14. Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivesicular bodies sem líkja eftir SARS-CoV-2 hjá sjúklingum án COVID-19.Kidney Int. júlí 2020;98(1):233–4.

15. Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, o.fl. Vefjameinafræðilegar og öfgafræðilegar niðurstöður í vefjasýnisefni eftir mortem nýrna hjá 12 sjúklingum með AKI og COVID-19.J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.