T-frumuviðbrögð eftir rótaveirusýkingu eða bólusetningu hjá börnum: Kerfisbundin endurskoðun Part 1

Ágrip:

Frumuónæmi gegn rótaveiru hjá börnum er ófullkomlega skilið. Þessi úttekt lýsir núverandi skilningi á ónæmi T-frumna gegn rótaveiru hjá börnum. Kerfisbundin bókmenntaleit var gerð í Embase, MEDLINE, Web of Science og Global Health gagnagrunnum með því að nota blöndu af „t-frumu“, „rotavirus“ og „barn“ leitarorðum til að draga gögn úr viðeigandi greinum sem birtar voru frá janúar 1973 til mars 2020 .

Aðeins sautján greinar voru auðkenndar. Rótaveiru-sértæk T-frumuónæmi hjá börnum þróar og eykur viðbrögð með hækkandi aldri. Þó að þau eigi sér stað í nánum tengslum við mótefnasvörun, eru T-frumu svörun tímabundnari en geta komið fram í fjarveru greinanlegrar mótefnasvörunar. Ónæmi af völdum T-frumna af völdum rótaveira er stórt af svipgerð þarmaheims og felur aðallega í sér Th1 og frumudrepandi undirhópa sem geta verið undir áhrifum af IL-10 Tregs.

Hins vegar eru rótaveiru-sértæk T-frumuviðbrögð hjá börnum almennt af lágri tíðni í útlægum blóði og eru takmörkuð í samanburði við aðra sýkingarvalda og hjá fullorðnum. Fyrirliggjandi rannsóknir sem skoðaðar eru hér einkenna T-frumu ónæmissvörun hjá börnum. Það er þörf á frekari rannsóknum sem rannsaka verndandi tengsl rótaveiru-sértækra T-frumuviðbragða gegn sýkingu eða bólusetningu og stöðlun rótaveirusértækra T-frumumælinga hjá börnum.

Rotavirus er algeng veira, sérstaklega á stöðum eins og leikskólum, leikskólum og skólum. Veiran getur valdið einkennum eins og niðurgangi og uppköstum hjá börnum og valdið barninu miklum óþægindum og sársauka.

Þrátt fyrir að rótavírus sé algeng veira skaðar hún ekki friðhelgi barnsins þíns. Reyndar, eftir rótaveirusýkingu, mun friðhelgi barnsins smám saman aukast. Þetta er vegna þess að veirusýkingin kallar fram ónæmiskerfi barnsins þíns til að framleiða mótefni sem eru áhrifarík gegn rótaveiru. Þegar lendir í sambærilegri veiru í framtíðinni verður ónæmiskerfi barnsins sterkara og þar með ónæmari fyrir þessari veiru.

Svo, hvernig á að viðhalda friðhelgi barnsins þíns? Í fyrsta lagi ætti mataræði barnsins að vera jafnvægi og fullnægjandi, þar á meðal rétt magn af próteini, vítamínum og steinefnum. Að auki ættu börn einnig að viðhalda nægum svefni og forðast of mikla þreytu. Í daglegu lífi getum við einnig hvatt börn til að stunda líkamsrækt, svo sem útiíþróttir, sund, dans o.s.frv. Þessar íþróttir geta aukið friðhelgi barna og gert þau heilbrigðari.

Í stuttu máli, rotavirus skaðar ekki ónæmi barna. Við ættum að horfast í augu við rótaveiru og finna leiðir til að koma í veg fyrir og meðhöndla þennan sjúkdóm svo börn geti alist upp heilbrigð. Jafnframt skal huga að því að efla líkamsrækt barna til að stuðla að heilbrigðum þroska ónæmiskerfis þeirra og bæta líkamsrækt þeirra. Það má álykta að við þurfum að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur verulega bætt ónæmi, vegna þess að kjötaska inniheldur margs konar líffræðilega virk efni, svo sem fjölsykrur, tveir sveppir, Huang Li, osfrv. Þessi innihaldsefni geta örvað ónæmiskerfi ýmissa tegunda frumna og aukið ónæmisvirkni þeirra.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

Leitarorð:

T-frumur; rótaveira; barn; sýking; bólusetningu.

1. Inngangur

Rotavirus er helsta orsök lífshættulegs niðurgangs meðal ungra barna, sérstaklega hjá þeim sem eru yngri en fimm ára [1,2]. Á heimsvísu hefur rótaveira verið ábyrg fyrir um það bil 258 milljónum niðurgangstilfella og áætluðum 128.515 dauðsföllum vegna niðurgangs hjá þessum íbúa með mestu byrðina í Afríku sunnan Sahara [3]. Sem betur fer eru rótaveirubóluefni víða fáanleg og hafa verulega stuðlað að lækkun á rótaveiru-tengdum niðurgangssjúkdómum og dánartíðni á heimsvísu [4-6]. Hins vegar, þrátt fyrir að hafa verið uppgötvað fyrir næstum hálfri öld síðan árið 1973, og meira en áratug frá því að bóluefni kom á markað, eru ónæmiskerfi og fylgni verndar gegn rótaveiru enn illa þekkt [7].

Hjá mönnum er rótaveira sendur með saur-munnleið og vitað er að hún sýkir og fjölgar sér aðallega í þroskuðum innyfrum í þekju þarma sem framkallar meðfædd og aðlögunarhæf húmor og frumu ónæmissvörun [8]. Hjá börnum leiðir endurtekin rótaveirusýking til minni líkur á síðari rótaveirusýkingum og minni tíðni miðlungs til alvarlegs niðurgangssjúkdóms sem bendir til þróunar ónæmisminni [9].

Þetta áunna, ósótthreinsandi ónæmi er dregið af blöndu af seytingar- og húmorsmótefnum í þörmum og frumumiðluðum ónæmisáhrifum með hlutleysandi mótefnum sem beinast gegn veirukapsíðpróteinum og greiningu veirueitrunnar af T-frumum sem talið er gegna mikilvægu hlutverki í verndun [ 8]. Hins vegar á enn eftir að sýna fram á ónæmisbreytur sem tengjast vernd gegn rótaveiru í mönnum [10].

Rótaveiru-sértæk mótefni eru vel skjalfest og oft rannsökuð hjá börnum sem ónæmismerki um fyrri sýkingu eða bólusetningu [11]. Hins vegar, jafnvel þó að þeir séu viðurkenndir sem mikilvægir fyrir vernd, er almennt vel þegið að þessi mótefnamerki eru óákjósanleg fylgni verndar [12,13].

Aftur á móti eru lítil gögn til um undirliggjandi ónæmissvörun T-frumna við rótaveirusýkingu eða bólusetningu, sérstaklega hjá börnum, og enn færri hafa enn rannsakað hlutverk þessa T-frumuónæmis í vörn gegn rótaveiru. Núverandi skilningur á rótaveiru T-frumumiðluðu ónæmi hefur að mestu leyti náðst með rannsóknum á dýralíkönum sem hafa sýnt að T-frumur gegna mikilvægu hlutverki í bælingu rótaveiruafritunar, úthreinsun sýkinga og myndun mótefnasvörunar sem tengjast vernd [10,14–16].

Þar sem rótaveira er enn orsök mikillar veikinda og dánartíðni hjá börnum, sérstaklega í þróunarlöndunum [3], er nauðsynlegt að skilja að fullu ónæmiskerfið sem liggur að baki vörninni. Bætt þekking á T-frumumiðluðu rótaveiruónæmi getur upplýst þróun bóluefnis og er sérstaklega mikilvæg með hliðsjón af óákjósanlegri mótefnaónæmisfylgni og stöðugri athugun á verulega minni ónæmingargetu og verkun bóluefnis hjá börnum innan svæðis með mikla rótaveirubyrði [17]. Við gerðum því kerfisbundna endurskoðun á heimildum um svörun T-frumna við rótaveiru hjá börnum til að treysta núverandi þekkingu á einkennum T-frumuónæmis gegn rótaveiru í þessum hópi, þar með talið tengsl þess við mótefnasvörun.

2. Efni og aðferðir

2.1. Bókmenntaleitarstefna

Við fylgdum gátlistanum fyrir valinn skýrslugerð fyrir kerfisbundna yfirferð og meta-greiningu (PRISMA) (tafla S1) við gerð kerfisbundins yfirlitshandrits [18]. Bókmenntaleitin var gerð í Embase (1947 til mars 2020), MEDLINE (1946 til mars 2020), Web of Science (1970 til 2020) og Global Health (1910 til viku 9 2020) rafrænna gagnagrunna með blöndu af „T-frumu“, „rotavirus“ og „barn“ leitarorð til að bera kennsl á viðeigandi greinar (Skrá S1).

2.2. Inntökuskilyrði

Rannsóknir sem teknar voru með í þessari endurskoðun voru þær sem voru frumrannsóknir, voru gerðar meðal barna eða notuð sýni úr börnum á hvaða svæði sem er í heiminum, greindu frá ónæmissvörun T-frumna við rótaveiru, höfðu fullan enskan texta tiltækan og höfðu rótaveiru sem aðal. áherslur námsins. Það var engin takmörkun á hönnun náms, en við takmörkuðum úrvalið við greinar sem birtar voru eftir 1973, árið sem rótavírus uppgötvaðist.

2.3. Útilokunarviðmið

Við útilokuðum rannsóknir sem innihéldu ekki börn eða sýni úr börnum, greindu ekki frá T-frumuviðbrögðum gegn rótaveiru eða höfðu engan fullan texta tiltækan. Rannsóknir utan frumgreina, þ.mt yfirlitsgreinar og útdrætti ráðstefnunnar, voru einnig útilokaðar.

2.4. T-Cell svör

T-frumuviðbrögðin sem tekin voru til skoðunar í kerfisbundinni endurskoðun voru T-frumumagn (talning, hlutföll, tíðni), svipgerð (virkjun, frumuyfirborðsmerki, epitópur) virkni (cytókínseyting), virkni (fjölgun) og hreyfihvörf (fyrir og eftir -sýking eða bólusetning, ending) fyrir öll CD4 og CD8 T-frumu undirhópa.

2.5. Námsval og gagnaútdráttur

EndNote tilvísunarstjórnunarhugbúnaður var notaður til að fjarlægja tvíteknar greinar sem auðkenndar voru úr leitarstefnunni. Einstöku greinar sem urðu til voru fluttar inn í Rayyan webtool hugbúnaðinn fyrir viðbótarafrit auðkenningar og greinarval. Þrír gagnrýnendur (NML, CC, MS) völdu sjálfstætt hugsanlega gjaldgengar greinar með því að skima titil og ágrip allra einstakra greina fyrir leitarorðin með því að nota Rayyan vefverkfærahugbúnaðinn. Fullur texti greina sem valinn var af öllum þremur gagnrýnendum samanlagt var sóttur og metinn með tilliti til þátttöku og útilokunarskilyrða.

Greinar sem gagnrýnendurnir þrír hafa valið í samræmi við þær voru teknar með í umsögninni og þær sem var hafnað samhljóða voru útilokaðar frá umsögninni. Misræmi í vali var ræddur og endurmetinn saman af öllum þremur gagnrýnendum þar til samstaða náðist um þátttöku eða útilokun. Gögn voru dregin út í Excel blað til að fanga upplýsingar um höfund, útgáfuár, staðsetningu rannsóknarinnar, hönnun rannsóknarinnar, eiginleika barnaþýðisins, úrtaksstærð, rótaveirusýkingu (rótaveirusýkingu eða bólusetningu), T-frumuviðbrögð og rannsóknarstofuaðferðir. notað til að mæla ónæmi T-frumna.

2.6. Gæðamat og gagnasöfnun

Við skoðuðum birtar greinar af svipuðum toga og kerfisbundin úttekt okkar til að bera kennsl á hugsanleg matsverkfæri og við aðlöguðum nýútgefið gæðamatstæki [19] og gæðaviðmiðunarmörk (0 prósent til 39 prósent=lágt, 40 prósent til 69 prósent=í meðallagi og 70 prósent til 100 prósent=hátt) [20] fyrir gagnrýna mat okkar (tafla S2). Einn höfundur (NML) framkvæmdi gæðamatið sem var skoðað af tveimur öðrum höfundum (SB og ONC). Vegna mikillar misleitni í aðferðafræði rannsóknarstofu og tilkynntrar T-frumuviðbragðs í rannsóknunum sem teknar voru með í kerfisbundnu yfirlitinu var formleg megindleg metagreining ekki gerð og niðurstöður voru settar fram í þemabundnu frásagnarformi.

3. Úrslit

3.1. Bókmenntaleitarniðurstöður

Greinar sem sóttar voru úr bókmenntaleitinni samanstanda af 937 frá Embase, 465 frá MEDLINE, 574 frá Web of Science og 125 úr rafrænum gagnagrunnum Global Health sem gefur alls 2101 grein sem auðkennd er. Eftir að 906 tvíteknar greinar voru fjarlægðar voru alls 1195 greinar skimaðar fyrir hæfi á grundvelli titils og útdráttar, og 1162 greinar til viðbótar voru útilokaðar vegna þess að þær voru ekki frumrannsóknir (n=710), voru ekki um rótaveira í mönnum (n=288,) innihélt ekki börn (n=96), tilkynnti ekki T-frumuviðbrögð (n=72).

Hinar 33 greinar gengust undir frekari skimun með tilliti til hæfis með fullri texta byggð á settum inntökuskilyrðum. Eftir heildartextaskimunina voru 16 greinar til viðbótar útilokaðar vegna þess að þær voru ekki með fullan texta tiltækan fyrir gagnrýnendur (n=2), greindu ekki frá T-frumu svörum fyrir börn (n=10) , og rotavirus var ekki aðaláherslan (n=4). Þetta leiddi til 17 greinar sem uppfylltu inntökuskilyrðin og voru teknar með í kerfisbundnu yfirlitinu eins og dregið er saman á mynd 1.

3.2. Eiginleikar greina í kerfisbundinni endurskoðun

Meðal sautján rannsókna sem teknar voru með í kerfisbundnu yfirlitinu var elsta rannsóknin sem greind var birt árið 1988, og sú nýjasta árið 2018. Flestar rannsóknirnar voru gerðar meðal barna í Ameríku (9/17) og jafnt á eftir Evrópu (3/17). og Asíu (3/17) á meðan fæstar rannsóknir (2/17) voru gerðar meðal afrískra barna. Tíu rannsóknir greindu frá T-frumuónæmi í tengslum við rótaveirusýkingu, tvær rannsóknir greindu frá T-frumuviðbrögðum við rótaveirubólusetningu og fimm rannsóknir greindu frá rótaveiru-sértækri T-frumu svörun hjá heilbrigðum börnum.

Rannsóknarstofuaðferðir sem notaðar voru til að mæla svörun T-frumna voru mismunandi eftir rannsóknum og voru meðal annars flæðifrumumælingar, eitilfjölgun, smásjárskoðun, óbein flúrljómunarsmásjá, gena örfylki og ensímtengd ónæmisblett (ELISpot) próf. Greint var frá mismunandi tegundum af T-frumum sem svörun við mítógen-, rótaveiru- og rótaveirumótefnavaka úr mönnum í rannsóknum. Nánari einkenni rannsóknanna sem innifalin eru í kerfisbundnu yfirlitinu eru lýst í töflu 1.

3.3. Gæðamat á einstaklingsnámi

Af meðfylgjandi rannsóknum voru 15/17 (88,2 prósent) athugunarrannsóknir á meðan aðeins 2/17 (11,8 prósent) nýttu sér tilraunahönnun í formi slembiraðaðra samanburðarrannsókna (tafla 1). Með því að nota aðlagað matstæki okkar og þröskuldsskilgreiningar á námsgæðum voru flestar greinar af hóflegum gæðum 11/17 (65 prósent). Eftirstöðvar 6/17 (35 prósent) greinar voru metnar sem hágæða greinar, þar af voru meirihluti 5/6 (83 prósent) birtar á síðari árum (tafla 1). Flestar rannsóknir sem teknar voru með í endurskoðuninni gáfu fullnægjandi upplýsingar um rannsóknareyður í kringum ónæmi gegn rótaveiru, þar á meðal rannsóknarspurningar og rökstuðning fyrir rannsókn á T-frumu-sértækum svörum við rótaveiru.

Hins vegar var almennt léleg aðferðafræðileg skýrsla fyrir flestar rannsóknir með lágmarks eða engum nákvæmum upplýsingum um nákvæma rannsóknarhönnun sem notuð var, útreikninga og forsendur fyrir tilgreindar úrtaksstærðir eða tilgreiningu á inntöku- og útilokunarviðmiðum fyrir börn eða úrtak sem eru unnin af börnum sem eru innifalin í nám. Í flestum rannsóknum var léleg framsetning á þátttakanda eða sýnaflæði frá ráðningu til niðurstöður rannsóknarstofuprófa og litlar sem engar upplýsingar um bakgrunnseiginleika barna (tafla S2).

3.4. T-frumufjölgun gegn Rotavirus þróar og eykur hvarfvirkni með hækkandi aldri

Börn geta sett upp greinanlega T-frumufjölgun í mismunandi stofna rótaveiru eftir in vitro örvun sem tengist aldri. Eins og sést í töflu 2 greindu sex rannsóknir frá örvun T-frumufjölgunar gegn rótaveirustofnum úr mönnum og öðrum og tengsl þeirra við aldur barnsins. Börn með bráðan rótaveiru niðurgang höfðu jákvæðari og marktækt meiri útbreiðslu T-frumna í rótaveiru mótefnavaka samanborið við heilbrigð börn.

Meðal heilbrigðra barna var útbreiðslu T-frumna ekki hjá nýburum, lítið til staðar hjá börnum á aldrinum<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
Við 2 ára aldur og eldri höfðu flest börn þróað T-frumuviðbrögð gegn tveimur stofnum manna rótaveiru og rhesus rótaveiru stofna [28]. Hins vegar hefur fjölgun T-frumna gegn tveimur mismunandi rótaveirustofnum úr mönnum einnig sést meðal barna á aldrinum<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. Rótaveiru T-frumufjölgun og tíðni fellur saman við mótefnasvörun en er tímabundin

Sex rannsóknir greindu frá T-frumuónæmi í tengslum við rótaveiru mótefnasvörun eins og sýnt er í töflu 3. T-frumu svörun sást oftar hjá sermisjákvæðum rótaveiru mótefnum en seróneikvæðum börnum og meðal afleiddra en frumsýkinga sem benda til þess að bæði minni T-frumur og mótefnasvörun eru framkallaðar af útsetningu fyrir rótaveiru og byggðar upp úr endurtekinni útsetningu [25,26,31]. Styrkur og umfang T-frumuviðbragða komu fram í mjög nánum tengslum við mótefnasvörunina. Makela o.fl. sýndi að almennt fylgdu lægri mótefnatítrar gegn rótaveiru lágmarks eða engin T-frumu svörun á meðan aukin mótefnasvörun tengdist sterkari T-frumu svörun.

Hins vegar sást sterkt T-frumuónæmi einnig í fjarveru aukinnar mótefnasvörunar hjá einu barni í þessari rannsókn og þó ekki sé hægt að gera ákveðnar ályktanir byggðar á þessari einstæðu athugun, undirstrikar það nauðsyn þess að greina bæði mótefna- og frumuviðbrögð við mat á rótaveiru ónæmi [26]. Í samanburði við mótefni sem héldust lengi eftir sýkingu voru svörun T-frumna skammvinnari, greinanleg tveimur til átta vikum og þremur til fimm mánuðum eftir sýkingu en lækkuðu strax í 5 mánuði í næstum ógreinanleg gildi innan 12 mánaða eftir útsetningu fyrir rótaveiru [26, 29].

Hins vegar voru svörun bæði T-frumna og mótefna í lágmarki við bráða rótaveirusýkingu en tíðari við bata [29]. Ólíkt mótefnum sem voru til staðar við fæðingu var ónæmi T-frumna almennt fjarverandi í frumbernsku (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Bæði T-frumu- og mótefnasvörun er hægt að tengja við mismunandi smitandi rótaveirustofna sem gefur til kynna vanhæfni til að greina greinilega rótaveiru P og G sermisgerðir [29]. Rótaveirasértækar CD4 T-frumur eru jákvæðar tengdar við mótefnasvörun, en stjórnandi T-frumur geta annað hvort haft jákvæð eða neikvæð tengsl við mótefnasvörun við rótaveiru [35]. Ein rannsókn meðal barna með skort á T-frumum lagði enn fremur áherslu á náin tengsl milli T-frumuónæmis og mótefnasvörunar í tengslum við úthreinsun rótaveirusýkingar. Wood o.fl. lýsti langvinnri rótaveirusýkingu hjá tveimur börnum með meðfæddan T-frumuskort [36].

Hjá barni með brjóskhárskort í tengslum við skort á T-frumum og bráðum rótaveiru niðurgangi greindist engin mótefnasvörun í sermi gegn rótaveiru. Sömuleiðis sást engin marktæk fjölgunarsvörun við rótaveiru ~1 ári eftir að niðurgangur hófst og niðurgangur var viðvarandi í 18 mánuði sem einkenndist af lítilli þyngdaraukningu og barninu tókst ekki að dafna þrátt fyrir meðferð. Í sömu rannsókn, annað barn með CHARGE meðfædda frávik og DiGeorge-heilkenni tengda T-frumuskorti sem var sýkt af rótaveiru, var rótaveiru IgG mótefnasvörun ógreinanleg tveimur mánuðum eftir rótaveirusýkingu og þrátt fyrir meðferð náði þetta barn ekki að dafna og dó kl. 5 mánaða gamall.

3.6. CD4 og CD8 T-frumur eru af lágri tíðni í bráðri rótaveiru

Fimm rannsóknir greindu frá lægri blóðrásartíðni CD4 plús og CD8 plús T-frumna sem svar við bráðri rótaveirusýkingu. Í einni rannsókn, á meðan heilbrigð börn voru með eðlileg hlutföll af CD3 plús , CD4 plús og CD8 plús T-frumum, höfðu börn með bráðan rotaveiru niðurgang valið lækkað CD4 plús T-frumuhlutfall og lágt CD4 plús: CD8 plús T-fruma hlutfall [22]. Tilviksrannsókn á einu barni með niðurgang í rótaveiru sýndi lága CD4 plús T-frumutíðni og CD4 plús: CD8 plús hlutfall í bráðum fasa sem hélst í allt að einn mánuð eftir sýkingu en jafnaðist við batatímabilið [23].

Í öðrum tveimur rannsóknum var nærri helmingur barna með rótaveiru niðurgang með algera eitilfæð samanborið við börn með eða án fyrri útsetningar fyrir rótaveiru en með niðurgang sem ekki var rótaveiru og meirihluti barna með bráðan (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

Að auki, meðal barna með fyrri útsetningu fyrir rótaveiru og þeirra sem voru með rótaveiru niðurgang, höfðu fáir greinanlegar cýtókínframleiðandi rótaveiru-sértækar CD4 eða CD8 T-frumur [27]. Sömuleiðis sýndu flæðifrumumælingar og T-frumugreining á genatjáningu barna með rótaveiru niðurgang marktækt lægri meðaltíðni CD4 plús og plús CD4 plús T-frumna, CD8 plús og plús CD8 plús T-frumna og T-frumu tengdrar genatjáningu hjá börnum með rótaveiru niðurgang í bráða fasa en hjá heilbrigðum samanburðarhópum. Í batastiginu jókst tíðni þessara T-frumuhópa hins vegar marktækt í svipað magn sem sést hjá heilbrigðum börnum. Í undantekningartilvikum sást að eitt barn með rótaveiru niðurgang hafði lágmarks lækkun á CD4 plús og CD8 plús T-frumutíðni á bráðastigi en hafði verulega lækkun á CD4 og CD8 T-frumu undirhópum við bata [34]. Meðal bólusettra barna greindust CD4 T-frumur með rótaveiru mótefnavaka í lágri tíðni tveimur vikum eftir bólusetningu [31]. Samantektarniðurstöður þessara rannsókna eru sýndar í töflu 4.

3.7. Fjölgunar-, hjálpar- og frumueyðandi T-frumusnið fyrir rótaveiru eru mismunandi hjá börnum samanborið við fullorðna og önnur örvandi lyf

Minnkuð svörun og mismunandi snið á fjölgunar-, hjálpar- og frumudrepandi T-frumuviðbrögðum er framkallað gegn rótaveiru hjá börnum samanborið við fullorðna eða önnur örvandi efni eins og sýnt er í töflu 4. Í rannsókn Jaimes o.fl., rótaveiru-sértæk CD4 auk IFN- plús Th1, CD4 plús IL-13 plús Th2 og CD8 plús IFN- plús frumudrepandi T-frumur voru rannsakaðar hjá börnum með rótaveiru niðurgang í samanburði við nýlega sýkta, útsetta og óútsetta heilbrigða fullorðna. Þegar þeir voru bornir saman höfðu fullorðnir sem voru útsettir fyrir rótaveiru marktækt hærra meðalhlutfall af rótaveiru-sértækum Th1 og frumudrepandi svörun en börn með svörun sem var svipuð og hjá heilbrigðum fullorðnum.

Hins vegar, þó að Th1 og frumudrepandi T-frumuviðbrögð hafi verið framkölluð af rótaveiru hjá bæði fullorðnum og börnum, sást Th2 svörun að auki hjá börnum með rótaveiru niðurgang á svipaðri tíðni og Th1 svörun en ekki hjá fullorðnum [24]. Aftur á móti, rannsókn Parra o.fl. sýndi yfirgnæfandi einvirkni CD4 plús IFN-plús og CD4 plús TNF-plús Th1 svörun hjá bæði fullorðnum og börnum [30]. Önnur rannsókn leiddi í ljós að fjölgun T-frumuviðbragða við rótaveiru voru almennt veikari hjá börnum sem voru rannsökuð fram í tímann samanborið við fullorðna þar sem fullorðnir höfðu marktækt sterkari T-frumufjölgun fyrir bæði nautgripa- og mannarótaveirustofna en nokkur aldurshópur barna [26].

Rannsókn sem skoðar tíðni CD4 plús IFN- plús eða IL-2 plús Th1, CD4 plús IL-13 plús Th2, CD4 plús IL-17 plús Th17 og CD8 plús IFN- plús frumudrepandi T -frumur í börnum með rótaveiru og niðurgang án rótaveiru í samanburði við heilbrigða og bráða eða bata rótaveiru sýkta fullorðna fundu svipaðar athuganir. Lítil sem engin Th1-, Th2- eða Th17 rótaveiru-sértæk T-frumuviðbrögð sáust hjá börnum með niðurgang og fá svör sem sáust samanstanda af Th1 og frumudrepandi svörun og sáust aðeins hjá börnum sem höfðu áður fengið eða hafa verið fyrir bráðum rótaveiru niðurgangi.

Öfugt við börn var mun stærra hlutfall fullorðinna, bæði heilbrigðra og bráðsmitaðra, með greinanleg Th1 og frumudrepandi T-frumuviðbrögð [27]. Þessar niðurstöður eru svipaðar annarri rannsókn sem sýndi seytingu IFN- , TNF- , GM-CSF, RANTES, MCP-1 og IL-10 frá rótaveiru-örvuðum frumum hjá fullorðnum en ekki börnum [30 ].

Í samanburði við önnur veiru- og bakteríuörvandi efni eru rótaveiru-sértæk T-frumuviðbrögð í blóðrás almennt minni. Þó marktækt meiri útbreiðsla rótaveiru hafi sést hjá fullorðnum en börnum, var fjölgun sem svar við mycobacterium purified próteinafleiðu (PPD) hjá börnum jafn mikil og sást hjá fullorðnum [26]. Meðal heilbrigðra barna kom í ljós að útbreiðsla T-frumna til rótaveiru var almennt minni í samanburði við fjölgun gegn stífkrampa eiturefni (TT), mycobacterium PPD mótefnavaka og Coxsackie B4 veiru (CBV) mótefnavaka [25,30]. Marktækt lægri tíðni IFN-, TNF- og IL-2-framleiðandi CD4 T-frumna sást gegn rótaveiru en viðbrögð við inflúensuveirumótefnavaka hjá börnum [30]

3.8. Rótaveira virkjar bólgueyðandi, stjórnandi og þarma-homing áhrifa T-frumu svipgerðir

Ónæmissvörun T-frumna við rótaveiru hjá börnum einkennist af auknu virkjaðri og bólgueyðandi T-frumusniði (tafla 5). Börn með rótaveiru niðurgang sýna hærra hlutfall bólgueyðandi T-hjálpar 17 frumna ásamt hærra magni af bólgueyðandi IL-6 og IL-17 frumum í útlægum blóðrásum við bráða sýkingu samanborið við heilbrigð börn [ 21]. Að sama skapi greindi tilviksskýrsla um barn með rótaveiru maga- og garnabólgu frá hækkuðu hlutfalli IFN-framleiðandi hjálpar- og frumudrepandi T-frumna í bráða fasa sýkingar þó að þessi magn hafi minnkað við bata [23]. Sömuleiðis sýndi önnur rannsókn jákvæða fylgni á milli fjölgunarviðbragða T-frumna við rótaveiru og boðberi ríbónkjarnasýru (mRNA) tjáningu bólgueyðandi IFN- og IL-4 frumuefna í heilbrigðum börnum [25].

Svipað og þessar niðurstöður, örfylkisgreiningarrannsókn á mRNA genatjáningu ónæmisfrumu eftir Wang o.fl. kom í ljós að börn með rótaveiru niðurgang höfðu uppstjórnun á genum sem kóða eitilfrumuvirkjunarmerki, bólgueyðandi frumudrep, chemokines og ónæmisprótein á bráðastigi samanborið við heilbrigð börn. Athyglisvert er að þó að það hafi verið aukin genatjáning á eitilfrumuvirkjunarmerkjum CD69 og CD83 auk gena sem kóða fyrir aðgreiningu, þroska, virkjun og lifun B eitilfrumna, þá var minni tjáning gena sem taka þátt í fjölgun, aðgreiningu, virkjun. , lifun og samvægi T eitilfrumna í þessum rótaveiru sýktum börnum [34].

Bólgueyðandi T-frumuviðbrögð við rótaveiru geta komið fram í tengslum við annaðhvort lækkuð eða hækkuð T-frumuviðbrögð (tafla 5). Dong o.fl. komist að því að rótaveirusmituð börn voru með marktækt lægra hlutfall reglubundinna T-frumna samanborið við heilbrigð börn. Lægri stjórnfrumusnið samsvaraði marktækt lægra magni ónæmisbælandi IL-10 og TGF-sýtókína í blóðrásinni [21]. Aftur á móti, rannsókn Mesa o.fl. sýndi að TGF-háður stjórnunarmáti rótaveiru-sértæks CD4 og CD8 IFN-T-frumuviðbragðs var ekki til hjá börnum með bráða rótaveiru meltingarbólgu en til staðar hjá fullorðnum, þó aðeins fjórir og þrír fullorðnir voru rannsakaðir í sömu röð, og sýndi að minni blóðrás tíðni rótaveiru sértækra T-frumna var ekki vegna stjórnun TGF-plús reglubundinna T-frumna þar sem bæði rótaveirusmituð og heilbrigð börn voru með svipað hlutfall af þessum Treg prófílum í blóðrásinni [27]. Ennfremur fann önnur rannsókn jákvæða fylgni á milli fjölgunarviðbragða T-frumna og ónæmisbælandi IL-10 en til stuðnings fyrri rannsóknum sást þetta ekki fyrir TGF- [25]. Ein önnur rannsókn fann einnig aukna tjáningu á öðrum bólgustýrandi próteinum IL-1R mótlyfjum, IFN/viðtökum og IFN örvuðum próteinum í rótaveiru sýktum börnum [34].

Tvær rannsóknir greindu frá því að umtalsverður hluti T-frumna sem hafa upplifað rótaveiru tjáir merki um þörmum. Eins og sést í töflu 5 var ein rannsókn Rott o.fl. meðal barna sem náðu bata eftir bráða rótaveirusýkingu greindu frá hærri T-frumufjölgunarsvörun við rótaveiru í 4 7 há eitilfrumuþýði en 4 7 – eitilfrumuþýði þó að þetta væri byggt á frumugögnum sem fengust frá einu barni [33]. Sömuleiðis kom í ljós í annarri rannsókn meðal rótaveiru-bólusettra barna að flestar CD4 plús T-frumurnar sem reyndu rótaveiru mótefnavaka tjáðu 4 7 þörmum þar sem flestar frumur tjá bæði, 4 7 og CCR9, þörmum [31 ].

4. Umræður

Við bjóðum upp á yfirlit yfir sönnunargögn og einkenni T-frumu ónæmissvörunar við rótaveiru hjá heilbrigðum, rótaveiru sýktum og bólusettum börnum. Þrátt fyrir að margar rannsóknir hafi verið gerðar, fjalla mjög fáar þeirra sérstaklega um T-frumumiðlað ónæmi gegn rótaveiru hjá börnum. Við fundum aðeins sautján greinar til að hafa með í þessari umfjöllun.

4.1. Samantekt Niðurstöður og afleiðingar

Meirihluti rannsókna sem greindust voru í tengslum við rótaveirusýkingu og aðeins tvær rannsóknir mátu T-frumuviðbrögð við rótaveirubólusetningu. Þetta kemur sérstaklega á óvart með tilliti til áframhaldandi þróunar og kynningar á nýjum rótaveirubóluefnum [6,38] og þeirri staðreynd að ónæmisfylgni um vernd fyrir rótaveirubóluefni er enn óviðráðanleg til þessa [7]. Að auki var minnst fjöldi rannsókna gerðar á afrískum börnum sem er áhyggjuefni þar sem þetta svæði ber hæstu byrðarnar af rótaveiru niðurgangi [3] og rótaveirubóluefni á þessu svæði sýna stöðugt skerta frammistöðu [17]. Þessar niðurstöður sýna fram á bilið í rannsóknum sem skýra hlutverk T-frumumiðlaðs ónæmis gegn rótaveiru til að kanna möguleika þeirra sem ónæmisfylgni við bóluefnisvörn og þörfina fyrir betri skilning á ónæmiskerfi rótaveiru. Slíkar rannsóknir myndu sérstaklega hjálpa til við að skilja minni ónæmingargetu bóluefnis hjá afrískum börnum.

T-frumuónæmi gegnir hlutverki í ónæmissvörun við rótaveiru hjá börnum. Eitilfjölgunargreiningar gáfu vísbendingar um rótaveiru-sértækar T-frumur í blóðrás hjá börnum. Skortur á fjölgun sem sést hjá nýburum, lágmarksfjölgun hjá ungbörnum< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Athyglisvert er að vísbendingar um útbreiðslu rótaveiru T-frumna sjást einnig hjá sumum nýburum gæti verið afleiðing af í legi eða mjög snemma útsetningu fyrir rótaveiru mótefnavaka, og hefur þýðingu fyrir nýbura rótaveiru bólusetningaraðferðir. Rótaveirubóluefni sem gefin eru við fæðingu hafa verið þróuð og reynst örugg og mjög áhrifarík hjá nýburum. Þessi fæðingarskammtabólusetning gæti hugsanlega gefið rótaveiru-sértækum T-minnisfrumum og þannig veitt tækifæri fyrir frumumiðlaða vernd mjög snemma á lífsleiðinni [39]. Þessi snemmbúna vernd myndi hafa töluverð áhrif á frekari lækkun á rótaveirubyrði í lágtekjulöndum þar sem umtalsverður hluti barna er sýktur af rótaveiru áður en þeir fá fyrsta bóluefnisskammtinn sem hefur verið tengdur lélegri sermisbreytingu bóluefnis [11,40 ].

Breikkun krossviðbragða T-frumna með hækkandi aldri er í samræmi við útsetningu fyrir mismunandi rótaveirustofnum þegar börn eldast. Þessar niðurstöður gáfu ennfremur í skyn að rótaveiru-sértækar T-frumur þekkja epitopur sem deilt er með mismunandi sýkingar sermisgerðum rótaveira sem gefur til kynna að T-frumuónæmi geti veitt krosshvarfandi vernd. Rótaveira hefur mikinn fjölbreytileika stofna sem byggir á mismunandi samsetningum af G- og P-sermigerðum og arfgerðum sem eru flokkaðar eftir mótefnaviðbrögðum við VP7 og VP4 veirupróteinum í sömu röð [8]. Rótaveirustofnar sem valda sýkingum í mönnum og smita oft börn á aldrinum<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

Þessi T-frumufjölgun sem kom fram, óháð sýkingu G-sermisgerðarinnar, bendir til þess að rótaveiru-framkallað T-frumuónæmi hjá börnum sé ekki G-sermisgerð sem er mikilvægt fyrir árangursríkar bólusetningaraðferðir. Til dæmis hefur Rotarix, eingilt G1P [8] rótaveiru bóluefni sýnt vörn gegn sermisgerð rótaveirustofna sem ekki eru bóluefni, þó á sér stað bylting í bóluefnisstofnum og að hve miklu leyti þetta krosshvarfandi ónæmi er miðlað af T-frumum eða mótefnasvörun er óljóst og þarfnast frekari rannsóknar [42]. Heildarmótefni í blóðrás og einstýpísk og heterotypic hlutleysandi mótefni eru tengd en ekki algjörlega í tengslum við vernd, sem hefur gefið til kynna að aðrir ónæmiskerfi eins og þessar krosshvarfandi T-frumur séu líklegar að spila [7].

Fyrirliggjandi bókmenntir sýna að bæði minni B og T-frumuónæmi myndast eftir útsetningu fyrir rótaveiru þar sem T-frumuviðbrögð eiga sér stað í nánu sambandi við mótefnasvörun. Þessi endurskoðun leiddi í ljós oftar greind T-frumuviðbrögð hjá börnum sem voru sermisjákvæð en þau sem voru serónneikvæð fyrir rótaveiru-sértæk mótefni sem og í efri sýkingum á móti frumsýkingum. Hins vegar er mótefnasvörun viðvarandi og vegna tímabundinnar eðlis T-frumuviðbragðsins endurspeglar T-frumuónæmi sem greindist hjá börnum líklegast fyrri en virka útsetningu.

Þess vegna, hjá ungbörnum, getur T-frumuónæmi verið gagnlegra sem mælikvarði á barnsértækt ónæmisminni og snemma á frumbernsku til að greina frá óvirku áunnu ónæmisminni móður sem svar við sýkingu. Að auki, í samhengi við bólusetningu, væri þörf á greiningu innan skemmri tíma eftir bólusetningu við mat á þessum áhrifa T-frumu svörun. Engu að síður er uppgötvun bæði T-frumna og mótefnasvörunar nauðsynleg til að lýsa á fullnægjandi hátt ónæmissvörun við rótaveiru í sýkingu barna.

Vísbendingar um útbreiðslu T-frumna í fjarveru hækkandi mótefnatítra hjá sumum börnum benda til þess að rótaveiruvörn sé til staðar sem miðlað er með beinum T-frumu ónæmisáhrifum hjá börnum. Sýnt hefur verið fram á bein áhrif T-frumna í músamódeleyðingu og ættleiðingarrannsóknum þar sem eyðing á CD8 T-frumum leiddi til seinkaðrar upplausnar rótaveirusýkingar, eyðing CD4 T-frumna tengdist langvarandi veirulosun og algjöru tapi verndar [14] og ættleiðingarflutningur á CD4 og CD8 T-frumum með rótaveiru ræstingu leiddi til styttri losunar rótaveiru [43]. Í slíkum músarannsóknum hefur einnig sést marktækt tap á vörn gegn rótaveiru hjá músum sem skortir T-frumur og T-frumuviðtaka (TCR) knockout músum þar sem seinkun rótaveirusýkingar leysist sem rekja má til eyðingar á CD4 plús T-frumu undirhópnum. , á meðan B-frumu og TCR skortur mýs voru áfram verndaðar [15]. Í þessari umfjöllun voru bein áhrif T-frumuónæmis sýnd með skertri rótaveiru mótefnasvörun, langvarandi veirulosun og vanhæfni til að hreinsa sýkingu sem sést hjá börnum með T-frumu ónæmisbrest. Í samhengi við bólusetningu er líklegt að lækkuð mótefnasvörun sem greinist hjá börnum sem ekki eru með seróbreytileika, byggt á faltbreytingum á mótefnasvörun, megi ekki alveg fela í sér skerta vernd þar sem ónæmi T-frumna getur veitt beina verndandi og ónæmisminnisaðgerðir. Framlag ónæmisminni T-frumna við mælingar á ónæmingargetu bóluefnis getur haft áhrif á mælingar á virkni bóluefnisins.

Jákvæð tengsl milli hærri CD4 T-hjálparfrumuviðbragðs rótaveiru og sermisjákvæðni rótaveiru eða hærra hlutleysandi IgG hjá börnum undirstrikar sérstaklega mikilvægi óbeinnar verndar sem er í boði með CD4 T-hjálparfrumuvirkni við framleiðslu mótefnasvörunar. Í ættleiðingarmúslíkönum tengjast rótaveiru-frumaðar CD4 T-frumur en ekki CD8 T-frumur aukinni framleiðslu og viðhaldi seytandi IgA sem er mikilvægt fyrir ónæmi slímhúðarinnar og bæði IgA og IgG í sermi eru nú viðurkennd sem verðmætir staðgönguendapunktar fyrir vernd [12]. Þess vegna, að teknu tilliti til þessa, á svæðum þar sem bóluefni gegn rótaveiru eru léleg, er þörf á að útskýra nákvæmar upplýsingar um þessar CD4 T-frumur um umfang og hlutleysandi getu mótefnasvörunar meðal bólusettra barna. Stærð og viðhald mótefnasvörunar getur verið háð eiginleikum CD4 T-frumu svörunar sem framkallað er. Slíkar T-frumurannsóknir geta veitt gagnlega innsýn í minni ónæmingargetu bóluefnis og virkniþróun á þessum svæðum.

Hjá börnum eru þessi einkenni CD4 og CD8 T-frumuviðbragða við rótaveiru aðallega Th1 en einnig Th17 svörun. Virkjaðar CD4 og CD8 T-frumur sem seyta bólgueyðandi frumur, sérstaklega IFN- og IL-17 virðast mikilvægar í þessari ónæmissvörun. IFN-sýtókín hefur bein veirueyðandi áhrif og IL-17 tengist því að veita vernd með nýliðun annarra ónæmisfrumna með báðum frumum sem sýnt er að skipta miklu máli við úthreinsun rótaveirusýkingar [44]. Á hinn bóginn koma reglubundnar T-frumur sem geta bælt bólgueyðandi ónæmissvörun í viðleitni til að viðhalda jafnvægi á jafnvægi einnig fram sem svar við rótaveiru. Reglubundnar T-frumur geta haft neikvæð eða jákvæð áhrif á ónæmissvörun við rótaveirusýkingu eða bólusetningu. Þessi endurskoðun leiddi í ljós að IL10 plús og FOXP3 plús stjórnandi T-frumur voru aðgreindir undirhópar með andstæð áhrif á ónæmi gegn rótaveirumótefnum. Í þessu samhengi hefur greinilegur hópur af CD4 plús /CD8a plús CCR6 plús CXCR6 plús Treg frumum verið auðkenndur í ristli manna, sem bregst við saurgerlategundum og framleiðir IL-10 [45]. Þessar frumur gætu örugglega knúið fram mismunandi niðurstöður við rótaveirusýkingu samanborið við FOXP3 plús Treg hliðstæða þeirra. Fyrir lifandi veiklað rótaveiru bóluefni getur mat á þessum Th1 og Th17 bólgueyðandi og FOXP3 plus og IL-10 plús reglubundnum T-frumusniðum hjá börnum veitt innsýn í ónæmingargetu bóluefnisins.

Til viðbótar við þessa hefðbundnu rannsakaða CD4 og CD8 T-frumu undirhópa, hafa nýlega greindar meðfæddar T-frumur eins og gamma delta T-frumur (δT), slímhúðstengdar óbreytanlegar T-frumur (MAIT) og T-frumur sem eru náttúrulegar dráparar. frumur (NKT) eru auðgaðar í slímhúðvef og greint hefur verið frá því að þær veiti verndandi áhrifavirkni gegn þarmasýkingum í mönnum. Með beinni cýtókínverkun eða óbeint með nýliðun annarra ónæmisáhrifafrumna cýtókínviðbragða hefur verið stungið upp á að þessar meðfæddu líku T-frumur veiti snemma veirueyðandi ónæmisvörn á snertifleti milli meðfædds ónæmis og framkalla aðlögunarónæmis og hafa verið tengdar hindra veiru. afritun mikilvægra veirusýkla manna [46,47]. Það er brýn þörf á að huga einnig að einkennum þessara óhefðbundnu T-frumusniða og hvernig þau tengjast hefðbundnum CD4 og CD8 T-frumu undirhópum um rótaveirusýkingu eða ónæmingargetu bóluefnis.

T-frumur sem eru sértækar í hringrás rótaveiru hjá börnum eru almennt lágar í bráða- en batafasa og mun veikari en þær sem myndast hjá fullorðnum og gegn öðrum sýkla. Lækkuð tíðni rótaveiru-sértækra T-frumna í upphafssvörun getur verið bein afleiðing af flutningi þeirra frá blóðrásinni til slímhúðunarstöðva í meltingarvegi til að framkvæma áhrifavirkni. Þetta er stutt af bókmenntum sem skrásetja meiri útbreiðslu T-frumna innan 4 7 há undirhóps og hærra hlutfall CD4 T-frumna sem bregðast við rótaveiru sem tjáir 4 7 eða CCR9 þörmum. Núverandi lifandi veiklað rótaveirubóluefni til inntöku miða að því að líkja eftir náttúrulegri sýkingu ónæmisfrumun í þörmum. Að hve miklu leyti slík bóluefni framkalla þessar T-frumu svipgerðir þarmahamlandi áhrifa getur tengst verndandi áhrifum bólusetningar. Með nýjum rótaveirubóluefnum sem gefin eru utan meltingarvegar verða kynnt, verður einnig að rannsaka getu þeirra til að kalla fram þessar þarma-heimkynja svipgerðir. Þó að músalíkön hafi skráð þróun slímhúðarónæmis frá bólusetningu utan meltingarvegar [48], á eftir að ákvarða myndun rótaveiru-sértækra T-frumna í þörmum sem eru bólusett með rótaveirubóluefni utan meltingarvegar, þó að fram hafi komið minnkun á veirulosun í klínískum rannsóknum Framkvæmd hingað til hefur gefið til kynna myndun staðbundinna slímhúðaráhrifa [49]. Það mun því vera mikilvægt að gera rannsóknir þar sem metið er heimkynningarsvipgerð sem framkallað er með rótaveirubólusetningu sem getur haft áhrif á virkni áhrifavalda í vörn gegn rótaveiru í þörmum.

Þegar borið er saman við túberkúlín, stífkrampa-eiturefni og mótefnavaka sem eru afleiddir af inflúensu sem bóluefni fyrir börn eru einnig gefin fyrir, sást að T-frumuviðbrögð framkölluð af rótaveiru mótefnavaka minnkaði. Ástæður fyrir slíkum breytingum á mótefnavaka-sértækum svörum snemma á lífsleiðinni geta verið truflun á ónæmisstarfsemi í mótefnavaka-sértækri framsetningu og munur á mótefnavaka-sértækri T-frumuvirkjun, fjölgun og áhrifavaldi á móti minnisskapandi virkni. Betri skilningur á þessum svipgerðum T-frumu sem bregðast við rótaveiru í þessu samhengi hefur möguleika á að nýta til bættrar ónæmis [50]. Með hliðsjón af hlutverki T-frumusvæða í ónæmissvörun barnsins við sýkingu eða bólusetningum ætti að vera mikilvægt þegar ónæmissvörun barna er metin að gera grein fyrir sýklum sem hafa sterk mótandi áhrif á þessa T-frumuþýði. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að cýtómegalóveira, sem er alls staðar nálægur sýkill og öflugur T-frumumælir hafi áhrif á ónæmis- og bóluefnisframkallaða T-frumusnið hjá börnum [51,52] en gögn eru ekki til um mótandi áhrif hennar á T-frumna gegn rótaveiru. frumuónæmi hjá börnum.

4.2. Styrkleikar og takmarkanir

Eftir því sem við best vitum er þetta fyrsta kerfisbundna úttektin á svörun T-frumna við rótaveiru hjá börnum þar sem skýrt skilgreind leitar- og skimunaraðferð er notuð til að afla fyrirliggjandi rita. Rannsóknin okkar gefur yfirlit yfir rannsóknir sem gerðar hafa verið fyrir og eftir að rótaveirubóluefni hafa verið tekin í notkun og gefur vísbendingar sem styðja þörfina á frekari rannsóknum á T-frumumiðluðu ónæmi hjá börnum, ekki aðeins hvað varðar sýkingu heldur einnig bólusetningu. Þessi úttekt veitir núverandi þekkingu í bókmenntum um mismunandi undirmengi og eiginleika T-frumnasvörunar við rótaveiru sem nær yfir almenna útbreiðslu, sértækar svipgerðir, virka frumuseytingu og farsnið. Endurskoðunin fjallaði einnig um tengsl T-frumuviðbragða við mikið rannsökuð mótefnasvörun.

Takmarkanir í þessari endurskoðun komu fyrst og fremst til vegna eðlis þeirra rannsókna sem bent var á. Mikill hluti rannsókna, sérstaklega þær sem gerðar voru áður, greindu frá eitilfrumufjölgunarvirkni sem vísbendingu um ónæmi T-frumna. Hins vegar verður að gæta varúðar við túlkun þeirra þar sem greind fjölgun felur mögulega í sér meðfædda og B-frumur. Ráðstafanir sem byggjast á eitilfrumufjölgun, veita innsýn í T-frumuónæmi, veita ekki sértæk T-frumu ónæmisgögn í samanburði við núverandi háþróaða tækni eins og marglita flæðifrumumælingu. Að auki, fyrir utan fjórar rannsóknir, voru flestar gerðar á síðasta áratug og sem slíkar voru ekki notaðar nýrri ónæmisfræðilegar aðferðir eins og flæðifrumumælingar með hærri frumumerkjum til að veita ítarlegri þekkingu á T-frumum.

Önnur takmörkun er sú að rannsóknirnar sem fundust notuðu fjölbreytt úrval ónæmisörvandi efna til að meta T-frumuviðbrögð rótaveiru sem innihéldu mismunandi rótaveirustofna eða mítógena og höfðu mismunandi skýrsluform fyrir T-frumuúttak. Þetta leiddi til mikillar aðferðafræðilegrar misleitni sem skapaði stóra áskorun í magnbundinni myndun framlagðra sönnunargagna. Auk þess skorti nægilega skýrslu á tölfræðilegum gögnum í nokkrum rannsóknum og meira í rannsóknum sem gerðar voru mun fyrr, og í sumum rannsóknum var úrtaksstærð mjög lítil sem gerði það erfitt að alhæfa niðurstöður.

5. Ályktanir

T-frumur gegna hlutverki í ónæmissvörun við rótaveiru hjá börnum. Þessi endurskoðun sýnir að þessi viðbrögð eru ólík og þó þau séu til staðar í litlum blóðrásargildum og minna viðvarandi en mótefni, er hægt að greina þau hjá börnum og þróast við endurtekna útsetningu. Bæði CD8 og CD4 T-frumu undirhópar taka þátt í þessari svörun og eru fyrst og fremst af Th1 og þarma-homing svipgerð. Hins vegar er af skornum skammti á rannsóknum á T-frumum, mikill aðferðafræðilegur munur og skortur á nægilegu magni gagnasöfnum sem tengja beint T-frumuónæmi við vernd gegn rótaveirusýkingu eða ónæmingargetu rótaveirubóluefna. Því er mikilvægt að frekari rannsóknir verði gerðar til að rannsaka svörun T-frumna gegn rótaveiru og þörf er á stöðlun á rótaveiru-sértækum T-frumumælingum í þessum hópi.

Afríka ber óhóflega byrði af rótaveiru niðurgangssjúkdómi og hefur brýna þörf á rannsóknum á þessu sviði. Slíkar rannsóknir geta einnig leitt í ljós hvort lægri bóluefnisframkallað mótefni gegn rótaveiru í afrískum börnum megi rekja til takmarkaðs eða skerts T-frumuviðbragða. Það er einnig þörf á að takast á við meðfædda T-frumu undirhópa og taka inn fleiri svipgerðarmerki með því að nota þróaðri ónæmisfræðilegar prófanir til að veita alhliða T-frumu ónæmisfræðigögn. Í bóluefnafræði gegn rótaveiru verður mikilvægt að meta tengsl T-frumna ónæmis við sermisbreytingartíðni og klíníska vörn gegn rótaveirusýkingu. Slíkar rannsóknir gætu myndað góðan grunn fyrir frekari könnun á T-frumum sem hugsanlegri ónæmisfylgni verndar og upplýst þróun næstu kynslóðar bóluefna.

Framlög höfunda:

Hugtakavæðing, NML og RC; aðferðafræði, NML, SB, CC, MS og ONC; skrif — frumdrög að undirbúningi, NML; skrif - endurskoðun og klipping, MRG, SB, CC, MS, ONC og RC; eftirlit, MRG og RC; fjármögnunaröflun, NML og RC Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgefna útgáfu handritsins.

Fjármögnun:

Þetta starf var stutt af Wellcome Trust styrknum [211356/Z/18/Z] sem veittur var til NML og EDCTP2 áætluninni sem studd er af European Union Senior Fellowship styrk sem veittur er RC (styrknúmer TMA2016SF-1511-ROVAS{{5} }).

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana:

Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki:

Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna:

Gögn eru innifalin í greininni.

Viðurkenningar:

NML viðurkennir Center for Infectious Disease Research in Zambia (CIDRZ) og CIDRZ Enteric Disease and Vaccine Research Unit fyrir úrræði og stuðning sem veitt er við að framkvæma kerfisbundna endurskoðun.

Hagsmunaárekstrar:

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum. Fjármögnunaraðilar höfðu ekkert hlutverk í hönnun rannsóknarinnar; við söfnun, greiningu eða túlkun gagna; við ritun handritsins, eða við ákvörðun um að birta niðurstöðurnar.

Heimildir

1.Kotloff, KL; Nataro, JP; Blackwelder, WC; Nasrin, D.; Farag, TH; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Sá, SO; Sur, D.; Breiman, RF; o.fl. Byrði og orsök niðurgangssjúkdóms hjá ungbörnum og ungum börnum í þróunarlöndum (Global Enteric Multicenter Study, GEMS): Framsýn, tilviksviðmiðunarrannsókn. Lancet 2013, 382, ​​209–222. [Krossvísun]

2. Kotloff, KL; Nasrin, D.; Blackwelder, WC; Wu, Y.; Farag, T.; Panchalingham, S.; Sá, SO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; o.fl. Tíðni, orsök og skaðlegar klínískar afleiðingar minna alvarlegra niðurgangstilfella meðal ungbarna og barna sem búa í lágtekju- og millitekjulöndum: 12-mánaðartilviksviðmiðunarrannsókn í framhaldi af Global Enteric Multicenter Nám (GEMS). Lancet Glob. Heilsa 2019, 7, e568–e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger, C.; Blacker, BF; Khalil, ÍA; Rao, PC; Cao, S.; Zimsen, SRM; Albertson, SB; Stanaway, JD; Deshpande, A.; Abebe, Z.; o.fl. Mat á hnattrænum, svæðisbundnum og landsbundnum sjúkdómum, dánartíðni og orsök niðurgangs í 195 löndum: Kerfisbundin greining fyrir Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211–1228. [Krossvísun]

4. Burnett, E.; Jonesteller, CL; Tate, JE; Yen, C.; Parashar, UD Hnattræn áhrif rótaveirubólusetningar á sjúkrahúsinnlagnir barna og dánartíðni vegna niðurgangs. J. Infect. Dis. 2017, 215, 1666–1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parashar, UD; Johnson, H.; Steele, AD; Tate, JE Heilsuáhrif rótaveirubólusetningar í þróunarlöndum: framfarir og leið fram á við. Clin. Smitast. Dis. 2016, 62, S91–S95. [Krossvísun]

6. Burke, RM; Tate, JE; Kirkwood, geisladiskur; Steele, AD; Parashar, UD Núverandi og ný rótaveiru bóluefni. Curr. Opin. Smitast. Dis. 2019, 32, 435–444. [Krossvísun]

7. Engill, J.; Steele, AD; Franco, MA Fylgni verndar fyrir rótaveirubóluefni: Mögulegir aðrir endapunktar rannsókna, tækifæri og áskoranir. Humm. Bóluefni. Immunother. 2014, 10, 3659–3671. [Krossvísun]

8. Desselberger, U. Rotaviruses. Virus Res. 2014, 190, 75–96. [Krossvísun]

9. Velázquez, FR; Matson, DO; Calva, JJ; Guerrero, ML; Morrow, AL; Carter-Campbell, S.; Gler, RI; Estes, MK; Pickering, LK; Ruiz-Palacios, erfðabreytt rótaveirusýking hjá ungbörnum sem vörn gegn síðari sýkingum. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1022-1028. [Krossvísun]

10. Desselberger, U.; Huppertz, H.-I. Ónæmissvörun við rótaveirusýkingu og bólusetningu og tengd fylgni verndar. J. Infect. Dis. 2011, 203, 188–195. [Krossvísun]

11. Chilengi, R.; Simuyandi, M.; Beach, L.; Mwila, K.; Becker-Dreps, S.; Emperador, DM; Velasquez, DE; Bosomprah, S.; Jiang, B. Association of Maternal Immunity with Rotavirus Vaccine Immunogenicity in Zambian Infants. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [Krossvísun]

12. Baker, JM; Tate, JE; Leon, J.; Haber, MJ; Pitzer, VE; Lopman, BA Eftir bólusetningu í sermi Antirotavirus Immunoglobulin A sem fylgir vernd gegn Rotavirus meltingarvegi í gegnum stillingar. J. Infect. Dis. 2020, 222, 309–318. [Krossvísun]

13. Lee, B.; Carmolli, M.; Dickson, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Uddin, MI; Islam, S.; Hossain, M.; Rafique, TA; Bhuiyan, TR; o.fl. Rótaveiru-sérstök ónæmisglóbúlín A svörun eru skert og þjóna sem óákjósanlegri fylgni verndar meðal ungbarna í Bangladess. Clin. Smitast. Dis. 2018, 67, 186–192. [Krossvísun]

14. McNeal, MM; Rae, MN; Ward, RL Vísbendingar um að lausn rótaveirusýkingar í músum sé vegna bæði CD4 og CD8 frumuháðrar starfsemi. J. Virol. 1997, 71, 8735–8742. [Krossvísun]

15. McNeal, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Flint, JA; Stone, SC; Clements, JD; Ward, RL CD4 T frumurnar eru einu eitilfrumurnar sem þarf til að vernda mýs gegn losun rótaveiru eftir bólusetningu í nef með kímerísku VP6 próteini og hjálparefninu LT(R192G). J. Virol. 2002, 76, 560–568. [Krossvísun]

For more information:1950477648nn@gmail.com