Samhverf og ósamhverf taugamót sem reka taugahrörnunarsjúkdóma 1. hluti

Ágrip:

Árið 1959 lýsti EG Gray tveimur mismunandi tegundum taugamóta í heila í fyrsta sinn: samhverfa og ósamhverfa. Síðar voru samhverfar taugamót tengd hamlandi taugamótum og ósamhverfar taugamót við örvandi boð.

Samhverf taugamót eru form tenginga milli taugafrumna og einnar af lykilmannvirkjum til að senda upplýsingar milli taugafrumna. Samkvæmt nýjustu rannsóknum gegna samhverf taugamót mjög mikilvægu hlutverki við að viðhalda og bæta minni í heilanum.

Samhverf taugamót eru plastbyggingar sem hægt er að breyta og stilla í gegnum ýmiss konar nám og reynslu. Þess vegna, til að bæta minni og námsgetu, með stöðugu námi og þjálfun, er hægt að stuðla að stofnun og þróun samhverfra taugamóta í heilanum og bæta þannig skilvirkni og hraða upplýsingaflutnings milli taugafrumna.

Auk þess hafa rannsóknir sýnt að fjöldi og gæði samhverfa taugamóta eru nátengd heilbrigðri heilastarfsemi og vitrænni getu. Hægt er að stuðla að þróun og viðgerð á samhverfum taugamótum í heilanum með því að viðhalda nægum svefni og réttri næringu. Því gegnir mikilvægu hlutverki við að viðhalda og bæta minni og námsgetu að koma á heilbrigðum lífsstíl og matarvenjum, ásamt því að viðhalda góðu hugarfari og tilfinningalegu ástandi.

Í framtíðarrannsóknum má búast við fleiri uppgötvunum og með ítarlegum skilningi og könnun á samhverfum taugamótum er hægt að þróa árangursríkari aðferðir og tækni til að hjálpa fólki að bæta heilastarfsemi og vitræna getu. Almennt séð, byggt á því að viðhalda jákvæðu viðhorfi og heilbrigðum lífsstíl, getum við bætt magn og gæði samhverfa taugamóta í heilanum með stöðugu námi og þjálfun, þannig bætt minni og námsgetu og lagt traustan grunn að framtíð okkar. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega því Cistanche er hefðbundið kínverskt lækningaefni með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche kemur frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margan hátt.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Jafnvægið á milli þessara tveggja kerfa er mikilvægt til að viðhalda réttri heilastarfsemi. Sömuleiðis er mótun beggja tegunda taugamóta einnig mikilvæg til að viðhalda heilbrigðu jafnvægi.

Heilarásir bregðast öðruvísi við eftir tegund skaða og tímalínu meiðslanna. Til dæmis, að stuðla að samhverfum merkjum í kjölfar blóðþurrðarskemmda er aðeins gagnleg á bráða fasanum; eftir það eykur það enn frekar upphaflegt tjón.

Einnig er hægt að breyta taugamótum af leikmönnum sem ekki tengjast þeim beint; langvarandi og langvarandi taugahrörnun sem miðlað er af tau próteinum miðar fyrst og fremst að ósamhverfum taugamótum með því að minnka mýkt og virkni taugafrumna.

Dópamín táknar aðal mótunarkerfið í miðtaugakerfinu. Reyndar hefur dauði miðheilaindópamínvirkra taugafrumna áhrif á hreyfingu, sem liggur að baki hinum hrikalega Parkinsonsveiki.

Hérna munum við endurskoða rannsóknir á samhverfum og ósamhverfum synapse plasticity eftir þrjá mismunandi streituvalda: samhverf boð undir bráðum skaða-blóðþurrðarslagi; ósamhverfar merkjasendingar við langvarandi og langvarandi taugahrörnun-Alzheimer-sjúkdómur; samhverfar og ósamhverfar taugamót án mótunar-Parkinsonssjúkdóms.

Lykilorð: Alzheimerssjúkdómur; ósamhverfar taugamót; dópamín; GABAergic sending; glutamatergic sendingu; Parkinsonsveiki; heilablóðfall; samhverf taugamót; tau.

1. Inngangur

Í lok 1950s notaði EG Gray rafeindasmásjárskoðun til að skilgreina tvær mismunandi gerðir taugamóta í miðtaugakerfinu (CNS): ósamhverfa og samhverfa taugamóta [1]. Byggt á árangri hans eru ósamhverfar (eða tegund I) taugamót skilgreind með postsynaptic density (PSD), þykkari en presynaptic brotið, en samhverf (eða gerð II) taugamót sýna PSD svipað að breidd og presynaptic himnan.

Í kjölfarið voru ósamhverfar og samhverf taugamót í tengslum við örvandi eða hamlandi merkingu, í sömu röð [2]. Þótt það sé umdeilt [3] er þessi hugtök enn notuð til að bera kennsl á örvandi og hamlandi taugamót meðfram miðtaugakerfi.

Eins og getið er, er PSD hluti af háþéttleika í himnunni eftir taugamótun með mismunandi hlutverkum eins og að miðla tilsetningu pre- og posttaugamótahimna, þyrping postsynaptic viðtaka eða tengja virkjun þessara viðtaka við frumuboð [4-6].

PSD í ósamhverfum taugamótum er samsett úr himnupróteinum (td -amínó-3-hidroxi-5-metiló-4-ísoxazólprópíónviðtaka [AMPAR], N-metýl-D-aspartat viðtaka [NMDAR], metabotropic viðtakar, jónagöng og viðloðun sameindir), scaffoldproteins (eins og postsynaptic density prótein 95 [PSD-95]) og merkjaprótein [6,7].

PSD-95 er algengasta vinnupróteinið í postsynapses, þar sem það gegnir mikilvægu hlutverki í skipulagi með því að hafa samskipti við viðloðunsameindir, glútamatviðtaka og merkjaprótein í gegnum PDZ lénið sitt [8,9].

Samkvæmt því er mikið magn af PSD-95 í tengslum við stærri PSD og aukinn synaptic styrk [10]. Aftur á móti sýna samhverfar taugamót aðra samsetningu í PSD, þar sem gamma-amínósmjörsýru (GABA)A (GABAA, jónótrópísk) og GABAB (GABAB, metabotropic) viðtakar eru ábyrgir fyrir að miðla hamlandi svörun.

Athyglisvert er að fjöldi GABAA viðtaka á himnunni ákvarðar venjulega styrk hamlandi taugaboða [11]. Líkt og PSD-95 gegnir gefýrín mikilvægu hlutverki í uppbyggingu hamlandi PSD með því að klasa GABA viðtaka og virka sem vinnupalla prótein [12,13].

Báðar ósamhverfar og samhverfar PSD eru ekki fastar heldur breytast stöðugt, sem endurspeglar mikla mýkt sem er til staðar í þessu neti. Hægt er að breyta styrk þessara taugamóta á tvíhliða hátt með aðferðum eins og langtímastyrkingu (LTP) eða langtímaþunglyndi (LTD), meðal annarra [14]. Sömuleiðis geta mótandi taugaboðefni einnig haft áhrif á og stjórnað taugamótun [15].

LTP og LTD eru vel þekkt form taugamótunarmýkingar. Mest af þekkingu okkar um LTP/LTD kom frá skýrslum um ósamhverfar taugamót, þar sem NMDA-miðlað LTP/LTD er mest rannsakað [14].

Í örvandi taugamótum er LTP aðeins framkallað þegar bæði pre- og post-taugamóta taugafrumur eru virkar og postsynaptic taugafruma verður þegar að vera afskautuð á því augnabliki sem glútamat binst NMDARs. Þetta er mikilvægt vegna þess að það er nauðsynlegt til að ná hæsta kalsíuminnstreymi til að virkja innanfrumuboðaleiðir sem liggja að baki þessum synaptic breytingum [16].

Öfugt við LTP er LTD almennt framkallað af endurtekinni virkjun á presynaptic taugafrumunni án postsynaptic virkni, sem leiðir til minni NMDA miðlaðs kalsíuminnflæðis og synaptic endocytosis AMPARs [16,17]. Varðandi hamlandi sendingu eru LTP/LTD aðferðir einnig til staðar hamlandi taugamót um heilann [18].

Hindrandi LTP eða LTD þarf nærveru glútamatergic taugamóta, og því, virkjun samsvarandi glútamat viðtaka til að koma af stað undirliggjandi frumukerfi [19]. Taugamótarar eru efnasambönd sem breyta taugamótaflutningi með því að stjórna örvun bæði fyrir og eftir taugamót taugafrumna og svörun viðtaka fyrir taugaboðefni [20].

Innan taugamótara er dópamín (DA) eitt það mest rannsakaða vegna þess að hlutverk þess er svo mikilvægt að skortur á dópamínvirkum (DAergic) merkjum leiðir til taugasjúkdóma [15]. Miðheila DAergic taugafrumur tákna aðaluppsprettu DA í miðtaugakerfi, substantia nigra pars compacta (SNc) og kviðlæga tegmentalarea eru tvær mikilvægar miðstöðvar sem veita umtalsvert magn af DA til basal ganglia (BG) og framheila [21].

Með virkjun á metabotropic viðtaka (D1-D5), getur DA breytt örvun taugafrumna með því að stjórna spennu- eða bindilstýrðum rásum [15], auk þess að stjórna virkni og flutningi GABA viðtaka, NMDAR, ogAMPAR [22].

Á þennan hátt getur DA haft áhrif á mismunandi synaptic gangverki [23]. Bæði ósamhverfar og samhverf taugamót hafa mikilvægu hlutverki að gegna við að móta uppbyggingu og virkni heilans.

Þess vegna er jafnvægið milli örvunar og hömlunar fjármagn fyrir eðlilega heilastarfsemi.

Hér nýtum við skilgreiningar Gray til að fara yfir nýlegar framfarir í skilningi á synaptic breytingum á ósamhverfum/eða samhverfum merkjum við þrjár mismunandi aðstæður: samhverf merking í kjölfar bráðs skaða-slags; ósamhverf boð í langtíma hrörnun taugafruma-Alzheimers sjúkdóms; báðar merki án mótunar-Parkinsonssjúkdóms.

2. Blóðþurrð heilablóðfall

Heilablóðfall er að verða ein algengasta dánarorsökin í þróuðum löndum, sem er aðalorsök langvarandi fötlunar vegna takmarkaðrar getu mannsheilans til að gera við.

Blóðþurrð heilablóðfall, stíflun æða sem leiðir til skorts á blóðflæði, hefur banvænar afleiðingar jafnvel í skammtímastíflu og það er 85% af heildartilfellum í Evrópu [24,25].

Eftir móðgunina má greina tvö stór svæði: blóðþurrðarkjarna, drepvefur með óbætanlegum skemmdum; og peri-infarct, eða penumbra, svæði sem inniheldur ofblóðflæðisvef sem er enn lífvænlegt í nokkrar klukkustundir og hægt er að bjarga með því að endurheimta blóðflæði. Á næstu klukkutímum til dögum verður þessi perifarctvefur aukaskemmdir með því að virkja blóðþurrðarfallið sem leiðir að lokum til taugafrumnadauða.

Viðbrögðin við skemmdunum eru mismunandi eftir því hvaða heilasvæði er fyrir áhrifum, þar sem heilaberki og hippocampus myndast sem tvö af næmustu svæðum [26,27]. Tímalínan taugafrumudauða er mismunandi á milli þessara tveggja svæða, þar sem taugafrumur í heilaberki sýna skjótan dauða í samanburði við hippocampal taugafrumur sem sýna seinkun á dauða sem á sér stað 3-5 dögum eftir móðgunina [26].

Þetta afhjúpar margbreytileika taugafrumnatenginga þar sem sérhver heilahringur í heilaberki bregst öðruvísi við eftir skemmdir, og útkoman eftir meðferð getur ekki verið sú sama í hinum mismunandi barkarlögum [28,29].

Hægt er að greina tvo mismunandi fasa frá upphafi blóðþurrðarmóðgunar og hver sýnir hvernig ójafnvægi á milli örvandi og hamlandi boðefna getur haft neikvæð áhrif á taugafrumur/virkni [30].

Á bráða fasanum, undir súrefnisskorti umhverfi, er gríðarmikil presynaptic losun glútamats sem ofvirkjar postsynaptic NMDARs. Þetta leiðir til þess að mikið magn Ca2+ berst inn á fyrstu mínútum og klukkustundum, sem örvar margs konar frumuferli sem að lokum valda óbætanlegum taugaskemmdum og frumudauða (Mynd 1) [25,30].

Nýlega, Tanaka o.fl. [31] greindi frá auknu magni glútamats með því að nota MALDI massagreiningu í peri-infarctarea múslíkans. Í viðbót við þetta minnkar astroglial-miðluð endurupptaka glútamats eftir meiðsli, sem eykur enn frekar utanfrumumagn glútamats [26]. Í slíkum aðstæðum vegur aukning GABA merkja á móti örvandi inntak sem stuðla að taugavernd (Mynd 1) [32].

Á hinn bóginn, á eftir bráða / langvarandi fasa, eru GABA merki mjög aukin og takmarkar taugaviðgerðir með því að draga úr taugafrumum og skerða LTP [33,34]. Þetta á sér stað samtímis endurröðun á cortical netum sem liggja að baki mýktar taugafrumum með því að auka getu til að framkalla LTP í gegnum langvarandi örvandi boð á fyrstu viku eftir heilablóðfall [33,35,36].

Þess vegna geta meðferðir sem hindra GABA-boð á þessum áfanga verið lofandi meðferðir til að hjálpa til við að ná bata sjúklinga eftir heilablóðfall [28,34,37,38]. Á heildina litið er það lykilmarkmið til að vinna bug á taugaskemmdum að forðast umbreytingu á penumbra í vefjadrep, og það getur bætt útkomu eftir heilablóðfall sjúklinga.

Að auki virðist mikilvægt að skilja hvernig og hvenær skiptingin úr bráðum í eftirbráðan/krónískan fasa á sér stað hjá mönnum til að takast á við mismunandi frumukerfi sem liggur að baki taugaskemmdum með tímanum. Árangur á þessu sviði mun leyfa þýðingu úr dýralíkönum yfir í menn.

2.1. GABA viðtakar

GABA boð í gegnum GABAA viðtakann eru mikilvægari en sú sama sem miðlað er af GABAP viðtökum í meinalífeðlisfræði heilablóðfalls. Þess vegna munum við einblína fyrst og fremst á GABA viðtaka, aðeins vitna í mikilvægustu upplýsingarnar varðandi GABAp viðtaka.

Mismunandi undireiningarnar sem mynda jónótrópíska GABAA viðtaka ákvarða eiginleika og staðsetningu viðtaka. Þessar breytingar á samsetningu undireininga eru ábyrgar fyrir taugamóta- og utantaugamótastaðsetningu GABAA viðtaka, sem miðla fasískri (synaptic) og tonic (extrasynaptic) hömlun, í sömu röð [32].

Meðan á fasískri hömlun stendur, nær GABA, sem losað er frá presynaptic terminals, til postsynaptic himnunnar þar sem það binst GABA viðtökum og kveikir á klóríðstraumi inn á við, sem leiðir til ofskautunar taugafrumunnar.

Þessi frumubúnaður táknar tímabundin svörun sem er skilgreind með hraðri afnæmingu á taugamóta GABA, viðtökum og fjarlægingu á utantaugamótandi GABA með GABA flutningstækjum (GAT).

Á hinn bóginn miðlar tonic hömlun stöðugt hamlandi straum sem stjórnar getu taugafrumnahimnunnar og þar með eldmöguleika hennar, svo GABAergic boð koma af stað þegar utantaugamótandi GABAA viðtakar með mikla sækni og hæga afnæmingu fyrir GABA bregðast við annaðhvort umhverfis GABA gildum utan taugamóta eða taugamótaútfalls. af GABA.

Varðandi metabotropic GABA viðtaka, þá eru þeir helstu eftirlitsaðilar fyrir losun glútamats fyrir taugamóta í örvandi taugafrumum; þeir stjórna einnig virkni postsynaptic glútamat viðtaka [39].

Í GABAA viðtökum á sér stað verslun til og frá plasmahimnunni aðeins utantaugamótarýmið, þar sem hliðardreifing er aðalbúnaðurinn sem stjórnar taugamótun þeirra og því styrkur samhverfs merkja [32].

Byggt á staðsetningu þeirra er þyrping GABAA viðtaka mótuð af gefyríni (taugamótunarstaður) eða radixín (utan taugamótunarstaður) og báðum vinnupallapróteinum er jákvætt stjórnað með fosfórun, styrkja þyrpinguna við himnuna [32,40,41].

Mele og félagar [40] lögðu til að affosfórun á 1 undireiningu sem inniheldur GABAA viðtaka sé beint þátt í innbyrðis þeirra, líklega með því að missa tengslin við gefýrín, í kjölfar in vitro blóðþurrðarskemmda.

Sömuleiðis hefur verið lagt til að kalsíummiðluð virkjun calpain leiði til klofnunar á gephyrin grindunni og síðari minnkun á synaptic þyrping GABAA viðtaka í hippocampal taugafrumum frá rottum við in vitro örvunaraðstæður [42].

Þess vegna leiða blóðþurrðarsjúkdómar til minnkunar á magni fosfórýleraðra GABAA viðtaka, sem og GABAB viðtaka, sem bendir til þess að þetta sé ástæðan fyrir blóðþurrðarvöldum innfrumumyndun viðtaka. Þar að auki gæti þessi lækkun einnig útskýrt hvers vegna GABAB viðtakar geta ekki unnið gegn glútamatmiðluðum oförvun [43,44].

Strax eftir blóðþurrðartilvik stuðlar mikið magn af glútamati að öflugri virkjun NMDARs sem lækkar tjáningu bæði GABAA og GABAB viðtaka með fosfórunarferli sem virkjast af miklu Ca2+(Mynd 1) [32,43–46 ]. Í samræmi við það minnkar fasísk GABA merkjagjöf fyrstu vikurnar eftir heilablóðfall [28,40].

Þetta ástand eykur enn frekar taugaafskautun og síðari frumuskemmdir. Nýlega hafa tvær próteinrannsóknir leitt í ljós aukið magn GABA amínótransferasans GABT, sem og minnkað magn GABA viðtaka og örvandi amínósýruflutningsefnisins EAA2, á hjartadrepkjarnasvæðinu úr vefjasýnum eftir slátrun heilablóðfallssjúklinga [47,48].

Þessar niðurstöður staðfesta niðurstöður úr dýralíkönum með því að sýna almennt minnkuð GABAergic boð (hækkuð niðurbrot GABA og minnkuð GABA viðtaka) og aukin glútamatergic boð (minnkuð flutningur frá taugamótaklofi með EAA2). Þess vegna getur aukning GABA-merkja á þessum tímapunkti haft taugaverndandi hlutverk með því að draga úr frumuspennu (Mynd 1).

Reyndar, snemma rannsókn Costa og samstarfsmanna [49] leiddi í ljós að samvirkni bæði GABAA og GABAB viðtaka stuðlaði að taugavernd í in vitro líkani af heilablóðþurrð. Á sama hátt hefur virkjun annað hvort GABAA eða GABAB viðtaka sérstaklega einnig afleiðingar fyrir lifun. Nokkrar rannsóknir hafa greint frá því að GABAB viðtakarnir sem eftir eru geti verið virkjaðir á milli daga 1-3 eftir heilablóðfall og það stuðlar að taugavernd [42,50].

Síðan 1990s hefur taugaverndandi hlutverk að efla fasísk GABA boð við bráðafasann verið rannsakað í gegnum lyfjafræðilega meðferð bæði í in vitro og in vivo líkan [39,51].

Sömuleiðis benda sumar rannsóknir á ávinninginn af því að efla fasísk GABA-merki á langvarandi fasa heilablóðfalls hjá mönnum [52,53]. Greint hefur verið frá því að fasísk GABA boð séu aukin í pýramída taugafrumum í barkar í langvarandi fasa heilablóðfalls [29].

Lyfjafræðileg uppörvun strauma sem miðlað er af 1 undireiningu 3 dögum eftir heilablóðfall stuðlar að virkum bata með því að miða á mýkt barkar [29].

Þrátt fyrir að glútamat sé örvandi á bráðastiginu eftir heilablóðfall, gegnir það jákvæðu hlutverki á batastiginu með því að örva LTP [33,34]. Reyndar hafa rannsóknir á ómönnum bent til þess að örvun á penumbra heilaberki með því að efla staðbundinn örvun um leið og 7 dögum eftir heilablóðfall bætir virkni árangurs [54].

Hins vegar er aukning á aukasynaptic magni GABA vegna minnkunar á magni GABA flutningsefna á degi 7 eftir heilablóðfall í músum [28]. Þessi atburður ofskautar taugafrumur á penumbra svæðinu og mótar framköllun LTP á neikvæðan hátt [32,34,55]. Reyndar sýndi nýleg rannsókn með segulómun litrófsgreiningu að sjúklingar með lágt örvunar-hamlandi hlutfall eftir heilablóðfall höfðu verri mótorárangur [56 ].

Notkun lyfjafræðilegra meðferða sem miða neikvæðar á annað hvort allar undireiningar eða aðeins 5 undireininga miðlaða styrkjandi GABA strauma 3 dögum eftir heilablóðfall hefur sýnt marktæka hegðunarbata í múslíkönum [28,34,37].

Athyglisvert hefur verið greint frá því að það er mögulegt hlutverk utantaugamótaðra GABAC viðtaka, sem er vel þekktur undirflokkur GABAA viðtaka, í þessum auknu tonic straumum á eftir bráðum og langvinnum fasum. Notkun mótefna sem miða á GABAC viðtaka frá 3. degi eftir heilablóðfall bætti hreyfivirkni slasaðra músa [38].

Saman benda þessar niðurstöður til þess að tímaglugginn fyrir gjöf GABAA viðtakablokka utan taugamóta án þess að hafa áhrif á upphaflegt taugavarnarhlutverk hans sé um það bil 3 dögum eftir infarct, að minnsta kosti hjá músum. Á heildina litið, efling samhverfs boðefna strax eftir heilablóðþurrð, vinnur gegn áberandi örvandi frumuástandi. stuðla að lifun taugafrumna.

Byggt á múslíkönum, bráði fasinn varir í 3 daga og ein mikilvægasta spurningin sem þarf að leysa er nákvæmlega lengd þessa áfanga hjá mönnum til að endurtaka niðurstöður úr dýralíkönum til sjúklinga. Aftur á móti, á eftir-bráðum og langvinnum fasum, þarf að loka fyrir aukningu á GABAergic merkjagjöf til að ná betri virkni.

Merkilegt er að efling fasískrar hömlunar er gagnleg meðan á bata stendur. Það væri áhugavert að sameina pro-GABA lyf í bráða fasanum og breyta þeim síðan smám saman yfir í bæði fyrirbyggjandi boð og andtónstrauma.

For more information:1950477648nn@gmail.com