Sodium Glucose Cotransporter-2 hemlar: Kastljós á hagstæð áhrif á klínískar niðurstöður umfram sykursýki Ⅲ

10. Skaðleg áhrif

SGLT 2 hömluneða fjarvera getur einnig haft verulega áhættu í för með sér. Mýs sem skorti SGLT2 höfðu betri stjórn á sykursýki en villigerðarviðmið, en þær höfðu gríðarlega aukið dánartíðni og sýkingartíðni. Þetta var í réttu hlutfalli við genatap; arfblendnar höfðu hagstæðari niðurstöðu en arfblendnar. Það var einnig aukið þvagtap magnesíums og kalsíums í þessum sætu pissa músum og einhver tilhneiging til aukinnar útskilnaðar fosfats [142]. Misræmið á milli útkomu þessara músa og sjúklinga með SGLT2 hömlun er sláandi; Hins vegar hafa þessar mýs mjög góða útkomu nema þeim hafi verið gefið streptósótósín til að gera þær sykursjúkar. Þetta ástand er ekki sambærilegt viðsykursýki af tegund 2. Arfhreinar mýs skildu út gífurlegt magn af þvagi og glúkósa. Slík áskorun við samvægi er augljóslega ekki hægt að viðhalda í langan tíma. Hjá mönnum eru mjög fáar lífshættulegar aukaverkanir, með ofþornun [40],ketónblóðsýring af völdum sykursýki(oft blóðsykursfall),hætta á aflimunsýkingar í kynfærum og beinbrot eru mest áberandi.

HVERSU LANGAN ÞAÐ ÞAÐ ÞAÐ ÞAÐ ÞAÐ CISTANCHE AÐ VIRKA HJÁ NÝRASJÚKKA Sjúklingum?

SGLT2 eykurstyrkur ketónefnaog getur leitt tilblóðsykurslækkandi ketónblóðsýring af völdum sykursýki, sérstaklega hjá sjúklingum sem skortir nóg insúlín í kerfinu [143]). Þar sem þetta er ekki tilfellið hjá sjúklingum sem ekki eru með sykursýki hefur ekki verið greint frá ketónblóðsýringu hjá þessum hópi [10]. Burtséð frá þekktum áhættum, þá er ein aukaverkun af ketónblóðsýringu til viðbótar, líklega vangreint: hún gæti kallað fram hjartsláttartruflanir. Hins vegar er þessu líklega andmælt minni samúðarvirkni sem leiðir afmeðferð með gliflozins. Mjög ítarleg umfjöllun um þetta efni hefur nýlega verið birt [144]. Skoðun á tilkynningum til Matvæla- og lyfjaeftirlitskerfis til að tilkynna aukaverkanir leiddi í ljós færrigáttatiftilvik hjá sjúklingum á SGLT2 hemlum samanborið við önnur sykursýkislyf [145].

Kynfærasýkingareru tíðari hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með SGLT2 hemlum, sem kemur ekki á óvart [38,41,42,146]. Það eru fáar rannsóknir sem greindu ekki frá þessari aukaverkun. Þeir eru einnig marktækt tíðari hjá sjúklingum sem ekki eru með sykursýki [10]. Hins vegar eru þetta venjulega óbrotnir og aðallega stakir þættir [147,148]. Það er líka áhyggjuefni varðandi jafnvægi í beinum. Aukin hætta á beinbrotum reyndist vera marktæk eftir fleiri flokka sykursýkislyfja, þar á meðal SGLT2 hemla [53]. Hins vegar var ekki greint frá aukningu á beinbrotum í flestum stórum rannsóknum. Meta-greiningar eru ekki alveg óyggjandi. Einn þeirra fann marktæka aukningu á beinbrotum eftir kanaglíflósín [149]; nýlegri rannsókn fann enga tölfræðilega marktekt samanborið við lyfleysu [150].

Meiri hætta á aflimun útlima sem greint var frá í CANVAS rannsókninni [5] vakti áhyggjur. Hins vegar fundu flestar stórar rannsóknir ekki aukna áhættu og nýleg safngreining staðfesti enga aukningu á aflimunum í samanlögðum hópi 63.716 sjúklinga [151]. Þessar vísbendingar voru í samræmi við mismunandi tegundir SGLT2 hemla, grunnlínuþýði og lengd meðferðar. Í greiningu þar á meðal CANVAS forritinu og CREDENCE rannsóknum var saga um fyrri aflimun sterkasta spáin um aflimun í framtíðinni [152]; þannig voru tengslin við meðferð ekki endilega orsakavaldur. Á hinn bóginn fannst skertur bati eftir blóðþurrð í afturútlimum hjá tilraunamúsum með sykursýki sem fengu meðferð með kanaglíflózíni [69], þannig að þessi áhætta þarfnast áframhaldandi árvekni og tilraunarannsókna.

Greint var frá nokkrum áhugaverðum og ekki innsæi niðurstöðum þegar gliflozins voru sameinuð þjálfun og öðrum lífsstílsbreytingum. Dapagliflozin slakaði á framförum á insúlínnæmi sem stafar af þrekæfingum [153]. Áhrif mataræðisráðgjafar voru einnig hindrað af sama lyfi [154]. Á hinn bóginn, í annarri rannsókn, minnkaði mikil hreyfing + dapagliflozin fitumassa bolsins [155]. Samt sem áður fengu viðmiðunarmenn eingöngu dapagliflozin meðferð og engin samanburður var með þjálfun án meðferðar.

Skaðleg áhrif sem lýst var voru ekki mörg og voru ekki nógu alvarleg til að afnema jákvæðar niðurstöður í rannsóknunum sem vitnað er í hér að ofan.

11. Ályktanir

Gliflozin minnkar magn salts og vatns í líkamanum, sem dregur úr vinnuálagi hjartans. Aukið framboð ketónefna og skipt um orkunotkun úr glúkósa yfir í aðra uppsprettu bætir næringu þess. Thevinnuálag á nýrumminnkar einnig þar sem ofsíun er afnumin og endurupptaka natríums og glúkósa er minna, sem leiðir til minni orkuþarfar. Bæði líffærin njóta góðs af bættu blóðflæði og betra súrefnisframboði með auknu blóðkorni. Betri starfsemi hvatbera stuðlar einnig að betri orku- og súrefnisnýtingu í frumunum. Minnkuð samúðarvirkni gæti verið verulegur þáttur í báðumnýrna- og hjartabætur. Þessi áhrif eru hröð og geta að hluta til skýrt þau jákvæðu áhrif sem sjást við skammtímaeftirfylgni.

Bætt bætur fyrir sykursýki eða blóðþrýsting eru líklega tengd betri langtímaárangri eftir SGLT2 hömlun. Að auki gætu gliflozins einnig létta álagi „thrifty arfgerðarinnar“ [156]. Færri hitaeiningar og salt eru í boði fyrir líkamann, jafnvel án breytinga á matarvenjum. Þessi áhrif eru frábrugðin kolvetnasnauðu mataræði vegna þess að gliflozins hjálpa til við að skilja út ekki aðeins glúkósa sem var innbyrtur heldur einnig glúkósa sem kemur frá öðrum tegundum næringarefna og glúkógenmyndun. Aukin fitusundrun hvítrar fitu hefur frekari ávinning fyrir önnur líffæri, svo sem lifur. Einfölduð myndræn samantekt á jákvæðum áhrifum SGLT2 hemla er að finna á mynd 1.

Mynd 1. Gagnleg áhrif SGLT2 hemla á nýru, hjarta- og æðakerfi og lifur.

Það er ekki augljóst hvort hver af efnaskiptabreytingunum sem lýst er hér að ofan stuðlar að jákvæðum áhrifum og að hve miklu leyti. Minnkuð bólgu- og æðakölkun mun líklega gefa enn meiri ávinning þegar langtíma eftirfylgni er í boði. Hins vegar gæti langtímaáhættan á beinbrotum einnig aukist. Eins og með öll ný lyf er ítarlegt og skyldurækið eftirlit með aukaverkunum nauðsynlegt. SGLT2 hemlar hafa vakið mikla athygli, sem er líklega í hámarki um þessar mundir. Mörg jákvæð áhrif þeirra bæta vopnabúnað okkar gegn byrði siðmenningarsjúkdóma. Ef aukaverkanirnar eru vandlega athugaðar og stjórnað er ávinningur þeirra gríðarlegur. Þar sem hvert starfandi nýru síar glúkósa getur fólk án sykursýki einnig hagnast á áhrifum þessa lyfjahóps, eins og ítrekað hefur verið sýnt fram á.

Framlög höfunda: V. ˇC.C. og OZ skipulögðu að sama skapi vinnuna, dró upplýsingar úr fyrirliggjandi gögnum og metu þær með tilliti til þýðinga fyrir blaðið. V. ˇC.C. skrifaði blaðið. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Þessi rannsókn hlaut styrk frá rannsóknarverkefni almennra háskólasjúkrahúsa RVO-VFN64165.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa því yfir að enginn hagsmunaárekstra snerti efni þessarar greinar.