Lítil GTPasa Rab- og Arf-fjölskyldna: Lykileftirlitsaðilar innanfrumuverslunar í taugahrörnunⅡ

2. Rab GTPasar í taugahrörnun

Litlir GTPasar af Rab fjölskyldunni eru ábyrgir fyrir því að stjórna blöðruflutningi og himnusmygli. Þeir stjórna öllum skrefum þessa flutnings; líffræðileg tilurð burðarbera, hreyfing þeirra yfir frumubeinagrindina og tjóðrun þeirra í markhimnunum [38,39]. Eins og með aðra meðlimi Ras yfirfjölskyldunnar er virkni Rab GTPasa stjórnað af GEFs, GAPs og GDIs. Tveimur helstu fjölskyldum RabGEFs hefur verið lýst. Sú fyrsta er DENN lénsfjölskyldan af GEF, sem getur virkjað mismunandi Rab GTPasa [40]. DENN er hvatasvæðið sem hefur bein samskipti við Rab GTPases [40]. Annað er GEF-fjölskyldan sem inniheldur Vps9 lén, sem eru sértæk fyrir Rab5 GTPasa [41].

   smelltu til að jade cistanche fyrir Alzheimerssjúkdóm og Parkinsonsveiki

Fyrir utan þessar tvær fjölskyldur hefur verið sýnt fram á að önnur prótein virka sem GEF fyrir Rab GTPasa, eins og TRAPP I og Mon1/Ccz1 flétturnar, sem eru GEF fyrir Rab1 og Rab7, í sömu röð [41]. Á hinn bóginn, á meðan GEFs deila lágri raðsamlíkingu á milli sín, eru Rab GAPs flokkaðir í einstaka fjölskyldu, Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC)-domain GAPs. Hjá mönnum er eitt GAP sem inniheldur ekki þetta TBC lén, Rab3GAP flókið [41]. Því miður hefur GEF og GAP fyrir nokkra Rab GTPasa ekki verið lýst ennþá [41,42]. Burtséð frá því að vera stjórnað af virkjunarástandi þeirra (GDP-bundið/GTP-bundið), má finna Rab GTPasa bæði í virku og óvirku ástandi í umfrymi eða himnum.

Þessari staðsetningu er stjórnað af prenýleringu á C-enda cystein leifum. Þegar blöðruflutningi er lokið verður að endurvinna Rab GTPasa og flytja frá himnum aftur til frumunnar. GDI bindast prenýleruðum og óvirkum (GDP-bundnum) Rab GTPasa og síðan eru GTPasarnir fjarlægðir úr himnunni. Þannig er endurvinnslu Rab GTPasa aðeins náð þegar blöðruflutningi er lokið og GTPasinn er óvirkur með GAP [41]. Engu að síður er prenýlering ekki sú einstaka breyting eftir þýðingar sem stjórnar Rab GTPasa. Sum Rabs geta verið fosfórýleruð með kínasa eins og p34cdc2 eða PD-tengda kínasa LRRK2 [41,43]. Sjúkdómsvaldandi afbrigði LRRK2 sem tengjast PD leiða til aukningar á slíkri fosfórun. Þessi breyting eftir þýðingar á sér stað á switch II léninu, sem er mikilvægt fyrir GTPase samskipti við eftirlitsaðila þess. Sérstaklega dregur fosfórun úr samspili GTPasans við eftirlitsaðila þess [43,44].

Eins og áður hefur komið fram, stjórna Rab GTPasar öllum lykilþrepum flutnings blöðru og himnusmygls, vegna getu þeirra til að hafa samskipti við mismunandi áhrifasameindir [45]. Fyrir val á farmi, verðandi og hjúpmyndun hafa Rab GTPasar samskipti við prótein eins og TIP47 eða retromer. Til dæmis hefur Rab9-GTP víxlverkun við TIP47 í síðum endósómum, sem eykur sækni TIP47 við farminn sem þarf að flytja [46]. TIP47 þekkir umfrymissvæði mannósa 6-fosfatviðtaka (MPR), sem virkjar flutninginn frá endósómum til Golgi flókins [46]. Annað dæmi er samspil Rab7 við retromer flókið til að miðla innkirtla-til-Golgi flóknu flutningi [47]. Varðandi stjórnun blöðruflutnings, hafa Rab GTPasar samskipti við hreyfiprótein eins og kinesín og dyneín. Kínesín og dyneín eru ATPasar sem nota ATP vatnsrof til að framkalla formbreytingar sem mynda hreyfikraftinn til að færa farminn í átt að plús-enda og mínus-enda örpípla, í sömu röð [48].

Rab GTPasarnir eins og Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A og 39B hafa samskipti við myosin gerð V til að flytja frumulíffæri og blöðrur í gegnum aktínþráða [49]. Til dæmis, Rab27A hefur samskipti við myosin tegund V og melanophilin, myndar þrískipt flókið til að flytja melanosomes í átt að aktín þráðum [50]. Til að stjórna afhjúpun og tjóðrun á blöðrum, tengjast Rab GTPasar próteinum eins og TRAPP, Exocyst eða p115/Golgins. Eitt dæmi er víxlverkun Rab1 við p115, sem er tjóðrandi prótein sem veldur myndun SNARE flókins og örvar tengingu COP I-húðaðra blaðra í Golgi himnum [51]. Þar að auki hefur Rab1 einnig samskipti við aðra tjóðrunarþætti eins og GM130 og GRASP65 til að auðvelda samruna Golgi himna blöðrunnar [52].

GM130 sér síðan um viðhald á Golgi mannvirkinu [52]. Það er vitað að Rab GTPasar hafa samskipti við prótein eins og Sro7 og Rabenosyn-5 [45]. Til dæmis, Rab8 hefur samskipti við Sro7, stjórnar SNARE próteinvirkni í samruna blöðru við frumuhimnurnar á meðan Rabenosyn-5 þjónar sem tengsl milli Rab og hVPS45 [53,54] með því að leiða saman Rab4 og/eða Rab5 og hVPS45-tengt Rabenosyn-5, sem bindur síðan SNARE. Að lokum eru Rab GTPasar aðalstjórnendur á farmvali, myndun, flutningi, bryggju og samruna blöðru við markhimnur. Að teknu tilliti til mikilvægis himnusmygls í taugakerfinu, hafa taugafrumur þróað sérstakar aðferðir til að stjórna flutningi próteina, frumulíffæra og viðtaka um langar vegalengdir í öxum og dendritum. Rab GTPasar stjórna endurvinnslu, frumufrumumyndun og innfrumumyndun taugamótablaðra; losun taugaboðefna; umferð viðtaka; og anterograde og retrograde axonal flutningar [15].

Það sem meira er, þeir taka einnig þátt í greiningu og formgerð dendrita, vöxt taugafruma og flæði taugafrumna meðan á þroska stendur. Miðað við mikilvægi slíkra ferla hefur vanstjórnun Rab GTPasa verið tengd ýmsum taugahrörnunarsjúkdómum eins og AD, PD, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) og Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8,15]. Í AD taka ýmsir Rab GTPasar þátt í flutningi próteina sem tengjast meinafræðinni, svo sem Tau, APP, BACE1, -secretasa, -secretasa og A peptíð. Ennfremur er tjáning þessara GTPasa breytt í AD heilanum eftir mortem [55]. Varðandi PD, þá stjórna þessir GTPasar flutningi á -syn [56]. Að auki gætu Rab GTPasar verið að miðla eiturverkunum af völdum LRRK2 kínasa í PD [57]. Eins og getið er hér að ofan eru sumir Rab GTPasar hvarfefni LRRK2 og hefur verið lýst vanstjórnun í þessari fosfórun til að valda taugaeiturhrifum og hrörnun dópamínvirkra taugafrumna in vivo [57,58]. Hér að neðan lýsum við sérstökum hlutverkum helstu Rab GTPasa í upphafi og framvindu AD og PD (Mynd 2).

2.1. Rab1

Rab1 GTPasar stjórna tvíátta flutningi milli endoplasmic reticulum (ER) og GA, sem og myndun, heilleika og endurvinnslu Golgi himna [38,59]. Rab1 fjölskyldan er samsett úr tveimur ísóformum: Rab1A og Rab1B. GEF fyrir bæði ísóformin er TRAPP I. TRAPP I er flókið próteina sem virkjar Rab1 og tekur þátt í ER–Golgi flutningnum [41,60]. Aftur á móti er sameindin sem ber ábyrgð á óvirkjun Rab1 TBC1D20 GAP [41,61]. Margar rannsóknir leggja áherslu á mikilvægi Rab1, sem og eftirlitsaðila þess, við að viðhalda heilleika Golgi himna.

Oftjáning á ríkjandi-neikvæðum formum Rab1A og Rab1B, eyðing bæði GTPasa og oftjáning á TBC1D20 GAP veldur sundrun GA [38]. 2.1.1. Rab1 og ER–Golgi umferð Rab1 stjórnar flutningi milli ER og GA, þar sem það getur haft samskipti við p115 og GM130-GRASP65 til að stuðla að samruna ER-blöðru í GA [62–64]. Með samspili sínu við þessar áhrifasameindir stjórnar Rab1 myndun, heilleika og endurvinnslu GA himna. Annars vegar hefur Rab1 víxlverkun við p115 prótein, sem er blöðrubindingarþáttur, til að stjórna þessari ER-GA umferð [65]. Á hinn bóginn, þegar Rab1 tengist GM130-GRASP65 flókinu í GA, stjórnar það stöflun GA og blöðrubindingu [66,67].

GM130 ber ábyrgð á heilleika Golgi himna [52]. Ennfremur er talið að p115 geti haft samskipti við GM130-GRASP65 fyrir ER-blöðrusamruna í GA [62,64]. Ennfremur stjórnar Rab1 einnig flutningi afturábaks milli GA og ER. Til að gera það hefur GTPasinn samskipti við GBF1, GEF fyrir Arf1 GTPasann sem tekur þátt í lífmyndun COP I blöðru [68,69]. Þrátt fyrir að hlutverk Rab1 í ER-GA umferð í AD meinmyndun sé ekki enn ljóst, hefur því verið lýst að þessi GTPase gæti komið í veg fyrir tap á dópamínvirkum taugafrumum í PD [19]. Í PD er einn af mögulegum aðferðum sem -syn gæti framkallað taugahrörnun með því að hindra ER-GA umferð [19].

Því hefur verið lýst að villigerð (WT) -syn, sem og stökkbreytt -synA53T sem veldur PD sem byrjar snemma, hindra ER–GA umferðina, þó að -synA53T komi þessari stíflu af stað hraðar en WT. Cooper og samstarfsmenn hafa sýnt fram á að komið er í veg fyrir þessa eiturverkun af völdum -syn í nærveru Rab1 [19]. Reyndar, í Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) og frumræktun rotta taugafruma sem tjá WT -syn eða -synA53T, bjargaði tjáning Rab1 tapi á dópamínvirkum taugafrumum [19]. Þessar upplýsingar benda til þess að Rab1 gæti gegnt verndandi hlutverki við að stjórna ER-GA umferð og gæti þess vegna komið í veg fyrir taugahrörnun í PD. Rab1 og hlutverk þess við að stjórna ER–GA umferð tengjast einnig ALS. Stökkbreytingarnar í SOD1, TDP-43 eða FUS próteinum sem valda þessum taugahrörnunarsjúkdómi leiða til rangrar staðsetningar á Rab1, auk skerts ER–GA flutnings og aukinnar ER streitu [8]. Rab1 oftjáning gegnir þvert á móti verndandi hlutverki gegn þessari streitu [8,21].

2.1.2. Rab1 og heilindi GA

Burtséð frá klassískum einkennum AD og PD meinafræði, hefur því verið lýst að taugafrumur séu með brotinn GA í báðum tilfellum [70]. Þessa sundrungu hefur verið rakið til ýmissa orsaka, svo sem tilvist próteinsöfnunar í umfrymi, breytinga á umfrymi eða bilunar á verslun innan frumunnar. Í þessu sambandi segja Martinez-Menárguez o.fl. fram að aðalástæðan fyrir sundrun GA í taugahrörnunarsjúkdómum sé breytingar á innanfrumuflutningi [70]. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt fram á að í taugahrörnunarsjúkdómum veldur Rab1- miðlað óreglu í umferð GA sundrun [16,17,70]. Þegar um AD er að ræða hafa þessar GA breytingar verið bundnar við pTau stig [71,72].

Árið 2014 leiddi rannsókn Jiang og samstarfsaðila í ljós að GA sundrun var á undan Tau offosfórun [71]. Samkvæmt þeim stuðlar GA sundrungin að Tau fosfórun með virkjun sýklínháðs kínasa-5 (cdk5) og ERK. Þar að auki, hjá AD sjúklingum, sýna taugafrumur sem verða fyrir NFT stærri galla á Golgi í samanburði við taugafrumur án NFT [72]. Taugafrumur sem söfnuðu millistigum leiks fyrir NFT myndun sýndu milligalla í GA [72]. Þetta styður að stigvaxandi uppsöfnun leiks tengist skipulagsbreytingum í GA. Samkvæmt Anton-Fernández og samstarfsaðilum gætu þessar breytingar haft áhrif á vinnslu og verslun með prótein og þess vegna gætu þær stuðlað að truflun á taugafrumustarfsemi í AD [72]. Ennfremur kom oftjáning Rab1A í HeLa frumum sem tjá Tau úr mönnum og frumtaugafrumum rottuberkis í veg fyrir GA sundrun, en þöggun á GTPase með siRNA olli sundrun hans [16,17].

Þeir tóku eftir því að Rab1A var samstaðsetur með GM130 í frumræktun taugafrumna úr rottuberki [16]. Önnur áhrif Rab1A þöggunar voru uppstjórnun Tau seytingar. Þannig lögðu höfundar til að Rab1 gæti verið meðferðarmarkmið til að móta Golgi gangverki og Tau seytingu í AD [16]. Í stuttu máli, GA-brot er tengt Tau fosfórun [71], pTau uppsöfnun í NFT [72] og Tau seytingu [16]. Þess vegna gæti Rab1 GTPase stjórnun stýrt slíkum taugahrörnunarferlum. Varðandi PD sýna dópamínvirkar taugafrumur einnig GA sundrun. Nánar tiltekið sýna dópamínvirkar taugafrumur frá substantia nigra par compacta sem oftjáa manna -syn GA sundrun, sem minnkar þegar Rab1A er oftjáð [17].

Að auki, fyrir utan að bjarga GA sundrun, olli Rab1A oftjáning í dópamínvirkum taugafrumum framförum á hreyfivirkni. Aftur á móti gat oftjáning á óprentanlegu Rab1A (Rab1A-∆CC) ekki bjargað GA frá sundrungu. Þetta sýndi fram á mikilvægi Rab1A við að viðhalda GA heilleika og þar af leiðandi við stjórn á hreyfivirkni [17]. Þessar upplýsingar benda til þess að Rab1A GTPase oftjáning gæti verið meðferðaraðferð fyrir þessa meinafræði. Nýleg rannsókn hefur greint dópamínvirkar taugafrumur frá substantia nigra mannasjúklinga með PD og þær hafa sýnt fram á að GA er sundurleitt og að eftirlifandi taugafrumur sýna mikla oftjáningu á Rab1 GTPase [18].

Höfundarnir benda til þess að þessi oftjáning á Rab1 gæti framkallað GA sundrunina með tveimur fræðilegum aðferðum sem lagt er til: (1) oftjáð Rab1 gæti breytt ER-Golgi flutningi, sem veldur því ójafnvægi í GA; (2) Rab1 gæti verið í samskiptum við Golgin-84, sem myndi valda sundruninni [18]. Á heildina litið er misræmi varðandi hlutverk Rab1 í að framkalla eða koma í veg fyrir GA sundrun í PD. Burtséð frá AD og PD er ALS annar taugahrörnunarsjúkdómur sem sýnir GA sundrun. Helsta orsökin fyrir þessu virðist vera truflun á seytingarferli sem er háð Rab1 [70]. Þannig tekur Rab1 og hlutverk þess við að viðhalda GA heilleika þátt í mismunandi taugahrörnunarsjúkdómum.

2.1.3. Rab1 og eftirlit með sjálfsáfalli

Rab1 GTPase, ásamt öðrum Rab GTPasa eins og Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 og Rab33B, tekur þátt í myndun sjálfsátafokans [73] í upphafi þess með því að ráða sjálfsátstengda próteinið 9 (Atg9), transhimnuprótein sem ber ábyrgð á að flytja himnur til phagophore, sem er uppbyggingin á undan myndun sjálfsátfrumna [74,75]. Eins og áður hefur komið fram, veldur -syn oftjáning GA sundrun. Þetta leiðir til vanstjórnunar á sjálfsát í SKNSH taugafrumufrumufrumulínu úr mönnum, HeLa, HEK293 og M7- -syn músum [20]. Winslow og félagar lýstu því að -syn breytir virkni Rab1A/Atg9 ássins. Þegar þaggað var niður í Rab1A og oftjáð -syn hætti Atg9 próteinið að staðsetja sig í perkjarnastöðu og fór yfir í dreifða dreifingu, sem leiddi til minnkunar á sjálfsátfrumnamyndun [20]. Þannig gæti aukning á Rab1A virkni stuðlað að sjálfsát og þar af leiðandi dregið úr alvarleika sjúkdómsins, þar sem hægt væri að nota þennan búnað til að endurvinna og útrýma próteinsamstæðum.

2.2. Rab5

Rab5 gegnir mikilvægu hlutverki í innfrumumyndun, þar sem hann er ábyrgur fyrir samruna innfrumublaðra sem koma frá plasmahimnunni til að mynda snemma innfrumufrumur. Með þessu fyrirkomulagi stjórnar Rab5 innbyrðis og verslun með himnuviðtaka [76]. GEFs tvö sem lýst er fyrir Rab5 eru Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) og Rabex5. RIN3 er meðlimur í RIN fjölskyldu GEF, ásamt RIN1 og RIN2. Öll þrjú eru með Vps9 lén, sem er Rab5-sérstakt GEF hvatalén [77]. Varðandi Rabex5, þá er það best skiljanlegur meðlimur GEFs sem innihalda Vps9 lén. Burtséð frá hvatasvæði sínu, inniheldur Rabex5 Rabaptin5 bindisæti, sem er Rab5 áhrifasameind. Þannig binst Rabex5 þétt við Rab5-stýrða Rabaptin5, sem aftur stjórnar Rabex5 GEF virkni og myndar endurgjöf lykkju [78]. Rab5 ræður Rabaptin5 í snemma innkirtla, hið síðarnefnda ber ábyrgð á tengingu og samruna himna [79].

Þegar það hefur verið virkjað er Rabex5/Rab5/Rabaptin5 flókið staðsett í innfrumublöðrum og snemma innkirtla [79-81]. Sameindirnar þrjár vinna að því að koma á stöðugleika á virka Rab5 þegar það nær markvissri staðsetningu og mynda jákvæða endurgjöf sem styrkir þessa leið [38]. Eins og Rab5 boð til Rabaptin5 [79] lýst hér að ofan, getur Rab5 gefið merki í gegnum PI3K hVPS34-p150 flókið, sem eykur magn PI3P í frumum innkirtla [25,82,83]. Þessi PI3P leyfir nýliðun EEA1, annarar Rab5 áhrifasameindar sem stjórnar tengingu innfrumublaðra fyrir samruna þeirra við fyrstu innkirtla [84]. Þar að auki getur hVPS34-p150 virkjað neikvæða endurgjöf með því að virkja TBC1D2 GAP, sem leiðir til Rab5 GTPase óvirkjunar [85].

TBC léninu sem inniheldur GAP TBC1D3, RUTBC3 og USP6NL hefur verið lýst sem Rab5 GAPs [12,41]. Hlutverk Rab5 í taugahrörnunarsjúkdómum hefur verið afmarkað við mansal í innkirtlum. Í þessu sambandi hafa ýmsar rannsóknir greint aukningu á Rab5 virkni í AD [12,22,86–91], sem og í múslíkönum af PD [12,92,93]. Í Huntington-sjúkdómi (HD) stjórnar Rab5 einnig hreyfigetu snemma innkirtla. HD stafar af stökkbreytingum í huntingtin (Htt) próteini, sem er staðsett á GA og blöðrum. Htt myndar flókið með Htt-tengdu próteini 40 (HAP40) og þjónar sem áhrifasameind Rab5 [94]. Í HD er HAP40 uppstillt og Htt-HAP40 flókið er truflað. Þar af leiðandi minnkar hreyfigeta fyrstu innkirtla [94]. Þannig gæti Rab5 verið lækningalegt markmið til að bæta innkirtlahreyfingu í HD.

2.2.1. Rab5 og APP Processing

Frávikin í innfrumusölu eru eitt helsta einkenni AD, og ​​samkvæmt Cataldo og samstarfsaðilum eru þau á undan A-útfellingum [95]. Síðari rannsókn sýndi fram á að Rab5 oftjáning getur endurskapað slík innfrumuafbrigði með því að auka mjög virka vinnslu APP í endósómum [22]. Oftjáning Rab5 í músafrumum olli innfrumubreytingum tengdum AD, svo sem nærveru stórra endósóma svipað þeim sem sést í taugafrumum frá AD heila [22]. Jafnframt jókst oftjáning Rab5 um 2,5 sinnum meira magn A 1-40 og A 1-42 seytingar [22].

Höfundarnir sáu einnig aukningu á CTF stigum. Þessir CTFs sameinast snemma innkirtla, sem bendir til beins sambands milli innkirtlaferilsins, CTF kynslóðar og A framleiðslu. Þess vegna gætu innkirtlafrávik sem komu fram í AD tengst göllum í APP próteingreiningu [22]. Þetta bendir til þess að Rab5 gæti verið lækningalegt skotmark vegna mikilvægis þess við stjórnun APP-vinnslu og þar af leiðandi í A 1-40 og A 1-42 kynslóð. Hlutverki CTF við nýliðun pleckstrin homology og fosfótýrósín bindandi léns- og leucine rennilás mótíf-aðlögunarpróteins (APPL1) hefur einnig verið lýst [91]. Í endósómum, APPL1 stöðugleika virkt Rab5-GTP, sem leiðir til meinafræðilegrar vanstjórnunar innfrumna [91].

Að teknu tilliti til hlutverks Rab5 í innkirtlaferlinu, verja Grbovic og samstarfsmenn að vanreglur í innkirtlum valdi aukningu á CTF [22], og Kim og samstarfsmenn verja að CTFs valdi þeim innkirtlavandamálum [91]. Að auki sneri shRNA þöggun BACE1 við innfrumugöllunum, sem bendir til þess að APP próteingreining gæti verið orsök innfrumugallana [96]. Að lokum benda þessar rannsóknir á jákvæða endurgjöf þar sem APP vinnslan gæti leitt til vanstjórnunar á innkirtlaferlinu og gallarnir í innfrumuleiðinni gætu aftur aukið APP vinnslu

2.2.2. Rab5 og Axonal

Flutningur Í venjulegum basal framheila kólínvirkum taugafrumum (BFCNs) binst taugavaxtarþátturinn (NGF) og virkjar TrkA viðtakann í axonal endum. NGF-TrkA flókið er síðan innrætt með innfrumumyndun sem miðlað er af Rab5. Endosómin eru flutt í afturábaka átt í gegnum örpípla til frumulíkamans, þar sem vaxtar- og aðgreiningarmerki dreifast til kjarnans [12]. Við meinafræðilegar aðstæður er ofvirkjun á Rab5 í BFCN taugafrumum, sem leiðir til stærri snemma innkirtla. Þessi endósóm trufla afturábak axonal flutning NGF merkja. Að auki getur aukning á Rab5 virkni einnig haft áhrif á hreyfiprótein, breytt axonal flutningi, og gallar í flutningi á boðmerkjum til frumulíkamans leiða til rýrnunar í taugafrumum [12].

Í þessu sambandi hefur GEF RIN3 tengst ofvirkjun Rab5 í flutningi trónamerkja [77,97]. Þar að auki hafa rannsóknir á erfðamengi-víðum tengslum (GWAS) tengt RIN3 við hættuna á að þróa AD [12,98-100]. Hins vegar þarf enn að skýra hvort RIN3 virkni og tjáning er breytt í AD og hvort önnur Rab5 GEF liggja að baki Rab5 ofvirkjun í AD [12]. Engu að síður er annar mögulegur búnaður sem gæti útskýrt Rab5 ofvirkjun. Eins og áður hefur komið fram, ræður CTF APPL1 í endósómin, sem kemur Rab5-GTP á stöðugleika. Þessi flókin leiðir til vanstýrðrar innfrumuleiða, sem og breyttrar axonal flutnings [12,91]. Varðandi PD, músalíkön sem tjá mannlega -syn hafa sýnt fram á -syn-háða virkjun Rab5 sem leiðir til vanstjórnunar í Rab5 og dynein flóknu sem leiðir til truflunar á innkirtlastarfsemi. Þetta gæti verið undirliggjandi vélbúnaðurinn sem myndi útskýra regluleysið í afturvirkri axonal flutningi og þar af leiðandi taugafrumurýrnun í PD [12,93].

2.3. Rab7

Rab7 GTPase stjórnar blöðruflutningi, sérstaklega seint innfrumuferli [101]. Það gegnir grundvallarhlutverki í þroska innkirtla, í flutningi endosóma og lýsósóma, í samruna seint endosóma og lýsósóma, og í lýsósómalífmyndun [26,101,102]. Rab7 tekur einnig þátt í umferð autophagosomes [103]. Með hliðsjón af mikilvægi allra þessara ferla hefur Rab7 verið lagt til sem lækningamarkmið fyrir krabbamein [26] og taugahrörnun [104]. Rab7 virkjun er miðlað af GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106]. Verkunarháttur Mon1-Ccz1 miðlar Rab7 virkjun samanstendur af hæfni þess til að vera áhrifasameind Rab5 og hafa samskipti við PI3P í fyrstu innkirtlum [102,107].

Þannig verða skipti á milli Rab5 og Rab7 og endósómið fer frá snemma innkirtli yfir í seint innkirtla [105,107]. Aftur á móti eru GAP sem lýst er fyrir Rab7 TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 og EVI5-L [41]. Rab7-GTP í síðum innkirtlum og lýsósum getur gefið merki um Rab-víxlverkandi lysosomal prótein (RILP) í gegnum áhrifasameind sína [108]. RILP ræður dynein-dynactin hreyfifléttur og þar af leiðandi eru innkirtlin flutt í átt að mínus enda örpíplanna [109]. Prótein 1 (FYCO1) sem inniheldur FYVE og spólu-spólu lénið er önnur áhrifasameind Rab7 sem miðlar blöðruflutningi í átt að plúsenda örpípla [110]. Þar að auki myndar FYCO1 flókið með Rab7 og LC3 próteininu, sem sér um þroska sjálfsátafls [111].

Þegar þessi flétta hefur myndast, eru sjálfsát blöðrur fluttar í átt að plúsenda örpíplanna [110]. Varðandi taugakerfið, hafa bæði sjálfsát og endolysosomal umferð stjórnað af Rab7 verið tengd meinafræði eins og AD, PD, HD, eða Charcot-Marie-Tooth gerð 2B (CMT2B) [104,112]. Rab7 tekur þátt í flutningi á eitruðum peptíðum eins og A blöðrum [23] eða Tau seytingu í AD [29] og -syn úthreinsun í PD [30].

2.3.1. Rab7 og Trafficking á eitruðum peptíðum

Í AD getur uppsöfnun verið afleiðing af regluleysi í APP vinnslunni, sem og galla í brotthvarfi eitruðu fáliðanna [113]. Þess vegna er Rab5 og Rab7-stýrð endolysosomal umferð mikilvæg fyrir úthreinsun eitraðra peptíða eins og A . Í þessu sambandi hafa rannsóknir á N2a neuroblastoma músarfrumulínu, sem og á frumtaugaræktun úr músum, sýnt fram á að A 1-42 er innbyrðis í Rab5-jákvæðum snemma innkirtlum við upphafsástand og síðar, í Rab7-jákvæðum síð innkirtlum [23]. Þessar upplýsingar benda til þess að innfrumuleiðin sé virkur þátttakandi í úthreinsun og/eða brotthvarfi A .

Oftjáning ríkjandi-neikvæðu formanna Rab5 og Rab7, sem geta ekki bundist og sent merkið í gegnum áhrifasameindir sínar, hindraði sambyggðu þessara GTPasa með A 1-42 einliðum og fáliðum í endósómum [23]. Þetta styður þátttöku þessara GTPasa og innfrumumyndunar í A úthreinsun. Sumar rannsóknir benda til þess að Rab5- og Rab7-miðluð vanreglubundin endolysosomal ferill hafi eituráhrif [24,87,88]. AD heili eftir mortem hefur sýnt aukið Rab5 og Rab7 próteinmagn [87,88]. Ennfremur hefur rannsókn á frumtaugafrumum úr rottuberki sýnt fram á að Rab5- og Rab7-miðluð virk innleiðing A 1-42 leiðir til taugafrumudauða [24], og bætir við að endocytosis almennur hemill fenýlarsínoxíð (PAO) dró úr eiturverkunum.

Þessar niðurstöður benda til þess að blokkun Rab5- og Rab7-miðlaðrar innfrumumyndunar gæti verið meðferðaraðferð til að koma í veg fyrir taugadauða í AD [24]. Hvað Tau varðar sýndi heili sjúklinga með hröð versnandi AD og 5XFAD músaheila aukið Rab7A próteinmagn samsett með pTau [28]. Þar að auki, Rab7A oftjáning í frum taugafrumum í heilaberki og HeLa frumum olli Tau seytingu [29]. Hins vegar, Rab7A þögn, sem og oftjáning á ríkjandi-neikvæðu formi þess, lokaði að hluta til Tau seytingu [29]. Öll þessi gögn gætu þýtt að vanstjórnun Rab7 gæti stuðlað að Tau uppsöfnun, sem og útbreiðslu eiturverkana þess í AD [114].

2.3.2. Rab7 og endolysosomal mansal á himnumóttökutors

Truflun á starfsemi innkirtlabrautar hefur verið tengd PD og gen sem taka þátt í þessari leið hafa verið tengd þessari meingerð [115]. Lrrk, homolog LRRK2 kínasa í D. melanogaster, hefur samskipti við Rab7 í himnum seint endosóma og lýsósóma og hefur verið sýnt fram á að hindra Rab7-háða perkjarnastaðsetningu lýsósóma [116]. Aftur á móti stuðlar stökkbreytt form Lrrk, hliðstæðu við sjúkdómsvaldandi LRRK2G2019S, til perkjarnaþyrpingar leysisóma. Þannig gætu Rab7 og LRRK2G2019S legið að baki vanvirkri endolysosomal leið í PD [116].

Því hefur verið lýst að LRRK2 stjórnar Rab7-háðri innfrumuflutningi húðþekjuvaxtarþáttarviðtakans (EGFR) [31]. Tjáning stökkbreytta LRRK2G2019S olli seinkun á EGFR mansali snemma til seint í endosomal og þar af leiðandi seinkun á EGFR niðurbroti. Þessum göllum var snúið til baka með því að oftjáa hið virka form Rab7 [31]. Hæfni Rab7 til að stjórna verslun með viðtaka hefur þegar verið notuð í meðferðaraðferðum við MS (MS) [33]. Oftjáning Rab7 getur stjórnað tilvist Toll-like viðtaka (TLR) og því stjórnað bólgusvörun [33]. Hins vegar er Rab7 ekki eini Rab GTPasinn sem stjórnar verslun með viðtaka.

Rab11, til dæmis, stjórnar TLR mansali í gegnum endósómin [117]. Í þessu sambandi hefur tilvist sérstakra einkirnisfjölbrigða (SNP) í Evi5, Rab11GAP, verið tengd við meiri næmi fyrir að þróa MS [118]. Þetta bendir til þess að Rab11 gæti verið að endurvinna TLR viðtaka, sem hefur áhrif á meðfædd ónæmi. Nýlega hefur Evi5 verið tengt við MS [119] og það hefur verið notað sem merki fyrir sjúkdóminn [120]. Þessi gögn bjóða manni að kanna Rab GTPase merkjastjórnun sem nálgun til að stuðla að endurvinnslu viðtaka í taugahrörnunarsjúkdómum.

2.3.3. Parkin/Rab7/RILP

Parkin er ubiquitin E3 ligasi sem tengist PD, þar sem stökkbreytingar í þessu ensími eru annar algengasti erfðafræðilegi áhættuþátturinn fyrir þróun sjúkdómsins [121]. Rab7 K38 leifar ubiquitination viðheldur Rab7 á virku formi og hefur þar af leiðandi áhrif á innfrumuflutninga [32]. Tilraunir með frumvefjaræktun frá sjúklingum með PD sem skortir starfhæft parkín og í frumum sem oftjáa Rab7K38R stökkbreyttinn sem ekki er hægt að koma fyrir alls staðar, sýndu fram á að í þessum aðstæðum er getu Rab7 til að bindast áhrifasameindinni Rab7-víxlverkandi lýsosomal prótein (RILP) er minnkað [32]. RILP er Rab7 effector sameind sem tekur þátt í að umbreyta Parkin/Rab7 ás boðunum.

Sérstaklega, RILP ræður dynein-dynactin hreyfifléttur þannig að hægt sé að flytja blöðrur í átt að mínus enda örpíplanna [108,109]. Samkvæmt Song og samstarfsaðilum gæti truflun á Rab7 verið aðalorsök innfrumnabreytinga í Parkin-/- frumum. Ennfremur gætu þessar vanreglur á Parkin/Rab7/endocytosis ásnum stuðlað að framgangi PD meinafræði [32].

2.3.4. Rab7 og Autophagy

Rab7 í virku formi þess getur stjórnað myndun autophagosome, svo og þroska þess og flutning í átt að örpíplum [104]. Rannsóknin á Rab7 og hlutverki þess í sjálfsát gæti auðveldað þróun aðferða til að meðhöndla taugahrörnunarsjúkdóma [104]. Rab7 tengist sjálfsát í CMT2B taugahrörnunarsjúkdómi. Þessi meinafræði stafar af mismunandi missense stökkbreytingum í Rab7 sem leiða til minnkaðrar staðsetningar Rab7 í sjálfsátahólf og minnkaðs sjálfsáts [8,34]. Því er lýst að CMT2B sé bein afleiðing af Rab7 truflun, þó enn þurfi að skýra hvort meinafræðin sé afleiðing minnkunar á sjálfsátsferli vegna Rab7 taps á starfsemi [8].

Varðandi PD sýndu rannsóknir með HEK293 og D. melanogaster -synA53T fram á að Rab7 oftjáning styður úthreinsun -syn safnefna [30]. Þar að auki bentu höfundar á að Rab7 var staðbundið í neuromelanin kornunum í substantia nigra mannsins [30]. Rab7/neuromelanin kyrnin eru sjálfsátslík verndarlíffæri. Rab7 tekur þátt í lífmyndun þessara kyrna og úthreinsun á -syn samhljóða [30]. Að auki bjargaði Rab7 oftjáning í D. melanogaster svipgerðinni og bætti hreyfibilun [30]. Engu að síður er Rab7 ekki eini Rab GTPasinn sem lýst er til að stjórna -syn úthreinsun í gegnum sjálfsáhrif. Nýlega hefur verið sýnt fram á að Rab27b stjórnar endólísósómumferð og þar með seytingu og úthreinsun -syn í gegnum sjálfsáhrif [122].

Í samræmi við það jók þöggun Rab27b með shRNA innanfrumumagn óleysanlegs -syn. Að auki hefur eftir mortem heili PD sjúklinga sýnt aukið próteinmagn Rab27b [122]. Þó að þeir séu ekki tengdir sjálfsátsferlum, taka aðrir Rab GTPasar einnig þátt í samvægi -syn; en sumir þeirra eru hlynntir hreinsun fyllinganna, aðrir eru hlynntir myndun þeirra. Til dæmis stjórnar Rab39B klassískt flutningi milli GA og post-taugamótahimnunnar. Í PD hafa stökkbreytingar í Rab39B leitt til taps á virkni GTPasans og þar af leiðandi í vanstjórnun á -syn samvægi [123,124].

Hins vegar hafa PD sjúklingar sýnt aukið magn af Rab35, sem stuðlar að aukinni samloðun og seytingu -synA53T [125]. Að auki sýndu frumfrumuræktun og in vivo tilraunir að LRRK2-miðlaði Rab5 vanstjórnun olli alvarlegum taugaeiturverkunum og tapi á dópamínvirkum taugafrumum [57,58].

hvers vegna að borða cistanche getur komið í veg fyrir Alzheimerssjúkdóm og Parkinsonsveiki

Cistanche inniheldur nokkur virk efnasambönd sem sýnt hefur verið fram á að hafa taugaverndandi áhrif, sem geta hjálpað til við að koma í veg fyrir eða hægja á framgangi Alzheimerssjúkdóms og Parkinsonsveiki. Þessi efnasambönd innihalda echinacoside, acteoside og verbascoside, sem hefur reynst hafa bólgueyðandi og andoxunareiginleika sem geta verndað taugafrumur gegn skemmdum og dregið úr bólgu í heila. Að auki hefur verið sýnt fram á að cistanche eykur magn asetýlkólíns, taugaboðefnis sem er mikilvægt fyrir nám og minni, sem getur minnkað við Alzheimerssjúkdóm. Þó að þörf sé á frekari rannsóknum til að skilja að fullu hugsanlegan ávinning af cistanche til að koma í veg fyrir þessa sjúkdóma, þá lofa þessar fyrstu niðurstöður góðu.

Tilvísun

19. Cooper, AA; Gitler, AD; Cashikar, A.; Haynes, CM; Hill, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; o.fl. Alfa-synuclein hindrar ER-Golgi umferð og Rab1 bjargar tapi taugafrumna í Parkinsonslíkönum. Vísindi 2006, 313, 324–328. [Krossvísun]

20. Winslow, AR; Chen, C.-W.; Corrochano, S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordon, DE; Peden, AA; Lichtenberg, M.; Menzies, FM; Ravikumar, B.; Imarisio, S.; o.fl. -Synuclein dregur úr makrósjálfvirkni: Afleiðingar fyrir Parkinsonsveiki. J. Cell Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloran, M.; Sundaramoorthy, V.; Parakh, S.; Toth, RP; Southam, KA; McLean, Kaliforníu; Lock, P.; konungur, A.; Farg, MA; o.fl. Rab1-háð ER-Golgi flutningsröskun er algengur sjúkdómsvaldandi aðferð í SOD1, TDP-43 og FUS-tengdum ALS. Acta Neuropatól. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovic, OM; Mathews, forsætisráðherra; Jiang, Y.; Schmidt, SD; Dinakar, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Nixon, RA; Cataldo, AM Rab5-örvuð uppstjórnun á innfrumuleiðinni eykur magn beta-kljúfs amyloid forvera próteins í innanfrumu karboxýlendahluta og framleiðslu Abeta. J. Biol. Chem. 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Zhang, Y.; Liu, MJ; Xu, H.; Bu, G. Mismunandi stjórnun á amyloid-innfrumusölu og niðurbroti ljóssóma með apólípópróteini E ísóformum. J. Biol. Chem. 2012, 287, 44593–44601. [Krossvísun]

24. Söngur, MS; Baker, GB; Todd, KG; Kar, S. Hömlun á -amyloid1-42 innbyrðis dregur úr taugafrumudauða með því að koma á stöðugleika á endosomal-lysosomal kerfið í taugafrumum í ræktuðum heilaberki rotta. Taugavísindi 2011, 178, 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooly, DJ; Raiborg, C.; Stenmark, H. Phosphatidylinositol 3-fosfat er að finna í örlénum snemma innkirtla. Histochem. Cell Biol. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. Hlutverk RAB7 próteins í æxlisframvindu og cisplatín efnaþol. Krabbamein 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, M.; Perz, A.; Bröcker, C.; Ostrowicz, C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. Mon1-Ccz1 flókið er GEF hins seint innkirtla Rab7 homolog Ypt7. Curr. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Zafar, S.; Younas, N.; Correia, S.; Shafiq, M.; Tahir, W.; Schmitz, M.; Ferrer, I.; Andréoletti, O.; Zerr, I. Stofnasértæk breytt reglugerðarsvörun Rab7a og Tau í Creutzfeldt-Jakob sjúkdómi og Alzheimerssjúkdómi. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 697–709. [CrossRef] 29. Rodriguez, L.; Mohamed, N.; Desjardins, A.; Lippe, R.; Fon, EA; Leclerc, N. Rab7A stjórnar tau seytingu. J. Neurochem. 2017, 141, 592–605. [Krossvísun]

30. Dinter, E.; Saridaki, T.; Nippold, M.; Plum, S.; Diederichs, L.; Komnig, D.; Fensky, L.; maí, C.; Marcus, K.; Voigt, A.; o.fl. Rab7 framkallar úthreinsun -synuclein efnasamtaka. J. Neurochem. 2016, 138, 758–774. [Krossvísun]

31. Gómez-Suaga, P.; Rivero-Ríos, P.; Fdez, E.; Blanca Ramírez, M.; Ferrer, I.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Hilfiker, S. LRRK2 seinkar verslun með niðurbrotsviðtaka með því að hindra seint endosomal verðandi með minnkandi Rab7 virkni. Humm. Mol. Genet. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Söngur, P.; Trajkovic, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin mótar skipulag og virkni endo-lysosomal leiðarinnar. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Klaver, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Laan, LC; Kringel, H.; Cummings, RD; Bouma, G.; Kraal, G.; van Die, I. Trichuris suis leysanlegar vörur framkalla Rab7b tjáningu og takmarka TLR4 svörun í dendritic frumum manna. Genes Immun. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Colecchia, D.; Stasi, M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Veneziani, BM; Santoro, L.; Eskelinen, E.-L.; Chiariello, M.; Bucci, C. Breytingar á autophagy í úttaugakvilla Charcot-Marie-Tooth gerð 2B. Autophagy 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Hill, K.; Li, Y.; Bennett, M.; McKay, M.; Zhu, X.; Shern, J.; Torre, E.; Lah, JJ; Levey, AI; Kahn, RA Munc18 víxlverkandi prótein: ADP-ríbósýlerunarþáttaháð hjúpprótein sem stjórna umferð um forveraprótein -Alzheimer. J. Biol. Chem. 2003, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. Bansal, A.; Kirschner, M.; Zu, L.; Cai, D.; Zhang, L. Kókosolía dregur úr tjáningu amyloid forverapróteins (APP) og seytingu amyloid peptíða með því að hindra ADP-ríbósýlerunarþátt 1 (ARF1). Brain Res. 2019, 1704, 78–84. [Krossvísun]

37. Griffin, EF; Yan, X.; Caldwell, KA; Caldwell, GA Sérstök virknihlutverk Vps41-miðlaðrar taugaverndar í taugahrörnunarlíkönum Alzheimers og Parkinsons sjúkdóms. Humm. Mol. Genet. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Goud, B.; Liu, S.; Storrie, B. Rab prótein sem aðalákvarðanir á Golgi flóknu uppbyggingu. Lítil GTPasar 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma, Y.; Hiragi, S.; Fukuda, M. Rab fjölskyldu lítilla GTPasa: Uppfærð sýn á reglugerð þeirra og virkni. FEBS J. 2021, 288, 36–55. [Krossvísun]

40. Marat, AL; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN lénsprótein: eftirlitsaðilar Rab GTPasa. J. Biol. Chem. 2011, 286, 13791–13800. [Krossvísun]

41. Müller, þingmaður; Goody, RS Sameindastýring á Rab virkni með GEFs, GAPs og GDI. Litlir GTPasar 2018, 9, 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Koch, D.; Rai, A.; Ali, I.; Bleimling, N.; Friese, T.; Brockmeyer, A.; Janning, P.; Goud, B.; Itzen, A.; Müller, þingmaður; o.fl. Útdráttaraðferð til að bera kennsl á óþekkt GEF fyrir litla GTPasa. Litlir GTPasar 2016, 7, 93–106. [Krossvísun]

43. Steger, M.; Tonelli, F.; Ito, G.; Davis, P.; Trost, M.; Vetter, M.; Wachter, S.; Lorentzen, E.; Duddy, G.; Wilson, S.; o.fl. Fosfópróteinfræði leiðir í ljós að kínasi LRRK2 frá Parkinsonsveiki stjórnar undirhópi Rab GTPasa. Elife 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernandez, B.; Ordóñez, AJL; Ramírez, MB; Gómez-Suaga, P.; Waschbüsch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Nairn, AC; o.fl. Parkinsonsveiki tengdar stökkbreytingar í LRRK2 valda miðlægum göllum með Rab8a fosfórun. Mol. Taugahrörnun. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ Hlutverk Rab GTPasa í himnuumferð og frumulífeðlisfræði. Physiol. 2011, 91, 119–149. [Krossvísun]

46. ​​Carroll, KS; Hanna, J.; Simon, I.; Krise, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR Hlutverk Rab9 GTPase við að auðvelda nýliðun viðtaka með TIP47. Vísindi 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomez, TS; Sackey, BK; Billadeau, DD; Burd, CG Rab GTPase reglugerð um útflutning á farmi sem miðlað er af retromeri meðan á þroska endósóma stendur. Mol. Biol. Cell 2012, 23, 2505–2515. [Krossvísun]

48. Horgan, CP; Mccaffrey, MW Rab GTPasa og örpíplumótorar. Biochem. Soc. Trans. 2011, 39, 1202–1206. [Krossvísun]

49. Lindsay, AJ; Jollivet, F.; Horgan, CP; Khan, AR; Raposo, G.; McCaffrey, MW; Goud, B. Auðkenning og lýsing á mörgum nýjum Rab-myosin Va milliverkunum. Mol. Biol. Cell 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Nagashima, K.; Torii, S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. Melanophilin tengir Rab27a og myosin Va beint í gegnum mismunandi spólusvæði þess. FEBS Lett. 2002, 517, 233–238. [Krossvísun]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD Binding próteins p115 sem tengist blöðru við GTPase Rab1b stjórnar himnunýtingu COPI blöðruhúðarinnar. Cell. Logist. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Nakamura, N. Nýtt hlutverk GM130, sem er cis-Golgi fylkaprótein, sem er í hærri röð frumuvirkni. J. Pharmacol. Sci. 2010, 112, 255–264. [Krossvísun]

53. Nielsen, E.; Christoforidis, S.; Uttenweiler-Joseph, S.; Miaczynska, M.; Dewitte, F.; Wilm, M.; Hoflack, B.; Zerial, M. Rabenosyn-5, skáldsaga Rab5 áhrifavaldsins, er flókin með hVPS45 og ráðin til innkirtla í gegnum FYVE fingurlén. J. Cell Biol. 2000, 151, 601–612. [Krossvísun]

54. Rahajeng, J.; Caplan, S.; Naslavsky, N. Sameiginleg og sérstök hlutverk bindandi samstarfsaðila Rabenosyn-5 og Vps45 við stjórnun á innfrumusölu í spendýrafrumum. Exp. Cell Res. 2010, 316, 859–874. [Krossvísun]

55. Zhang, X.; Huang, TY; Yancey, J.; Luo, H.; Zhang, Y.-W. Hlutverk Rab GTPasa í Alzheimerssjúkdómi. ACS Chem. Neurosci. 2019, 10, 828–838. [Krossvísun]

56. Shi, M.; Shi, C.; Xu, Y. Rab GTPases: Lykilleikarar í sameindaleið Parkinsonsveiki. Framan. Cell. Neurosci. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong, GR; Jang, E.-H.; Bae, JR; júní, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Shin, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Dawson, VL; o.fl. Óstýrð fosfórun Rab GTPasa með LRRK2 veldur taugahrörnun. Mol. Taugahrörnun. 2018, 13, 8. [Krossvísun]

58. Steger, M.; Diez, F.; Dhekne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, O.; Tonelli, F.; Martinez, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; o.fl. Kerfisbundin próteingreining á LRRK2-miðlaðri rab GTPase fosfórun kemur á tengingu við ciliogenesis. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storrie, B. Hvernig Rab prótein ákvarða Golgi uppbyggingu. Alþj. Séra Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ishida, M.; Oguchi, ME; Fukuda, M. Margar gerðir af gúanín núkleótíðskiptaþáttum (GEF) fyrir Rab Small GTPases. Frumubygging. Virka. 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Fukuda, M. TBC prótein: GAP fyrir spendýra lítið GTPase Rab? Biosci. þingmaður 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. Sztul, E.; Lupashin, V. Hlutverk tjóðrunarþátta í seytingarhimnuumferð. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C11–C26. [Krossvísun]

63. Sztul, E.; Lupashin, V. Hlutverk tjóðrunarþátta blöðru í ER-Golgi himnuumferð. FEBS Lett. 2009, 583, 3770–3783. [Krossvísun]

64. Grosshans, BL; Ortiz, D.; Novick, P. Rabs og áhrifavaldar þeirra: Að ná sérhæfingu í himnuumferð. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabski, R.; Hey, J.; Sztul, E. Tjóðrunarstuðull P115: Nýtt líkan fyrir tjóðra-SNARE samskipti. Lífarkitektúr 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Hu, F.; Shi, X.; Li, B.; Huang, X.; Morelli, X.; Shi, N. Uppbyggingargrundvöllur fyrir víxlverkun milli Golgi-samsetningarpróteinsins GRASP65 og Golgi fylkispróteinsins GM130. J. Biol. Chem. 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, X.; Wang, Y. GRASPs in Golgi Structure and Function. Framan. Cell Dev. Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvarez, C.; Garcia-Mata, R.; Brandon, E.; Sztul, E. COPI ráðningar er mótað af Rab1b-háðum kerfi. Mol. Biol. Cell 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta, P.; Slavin, I.; Romero, N.; Alvarez, C. Rab1b hefur samskipti við GBF1 og mótar bæði ARF1 gangverki og COPI tengsl. Mol. Biol. Cell 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martinez-Menárguez, J.Á.; Tomás, M.; Martinez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Golgi Brotnun í taugahrörnunarsjúkdómum: Er algeng orsök? Cells 2019, 8, 748. [CrossRef]

framhald

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1, Hadriano M. Lacerda 3, Francisco Llavero 1,4,* og José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spánn; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Erfðafræðideild, eðlisfræðileg mannfræði og dýralífeðlisfræði, Háskólinn í Baskalandi UPV/EHU, 48940 Leioa, Spáni

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plús 12), 28041 Madrid, Spáni 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Spáni * Bréf: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)