SARS-CoV-2 afbrigði líffræði: ónæmisflótti, smit og líkamsrækt
Nov 01, 2023
Seint á árinu 2020, eftir að hafa dreifst í næstum ár í mannkyninu, sýndi alvarlegt bráða öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mikla skrefbreytingu í aðlögun þess að mönnum. Þessar mjög stökkbreyttu gerðir af SARS-CoV-2 höfðu aukinn smithraða miðað við fyrri afbrigði og voru kölluð „variants of concern“ (VOC). Tilnefndir Alpha, Beta, Gamma, Delta og Omicron, VOCs komu fram óháð hvert öðru, og aftur á móti varð hver fljótt ríkjandi, svæðisbundið eða á heimsvísu, og keppti fram úr fyrri afbrigðum. Árangur hvers VOC miðað við áður ríkjandi afbrigði var virkjuð vegna breyttra innri virknieiginleika veirunnar og, að ýmsu leyti, breytingum á mótefnavaka veirunnar sem veitti getu til að komast hjá ræst ónæmissvörun. Aukið veiruhæfni sem tengist VOC er afleiðing af flóknu samspili veirulíffræði í samhengi við að breyta friðhelgi manna bæði vegna bólusetningar og fyrri sýkingar. Í þessari umfjöllun tökum við saman fræðirit um hlutfallslegt smithæfni og mótefnavaka SARS-CoV-2 afbrigða, hlutverk stökkbreytinga á klofningsstað fúríngappa og próteina sem ekki eru broddar, hugsanlegt mikilvægi endursamsetningar fyrir árangur veirunnar , og SARS CoV-2 þróun í samhengi við T-frumur, meðfædd ónæmi og íbúaónæmi. SARS-CoV-2 sýnir flókið samband milli vírusmótefnavaka, smits og meinvirkni, sem hefur ófyrirsjáanleg áhrif á fæxlisferill og sjúkdómsbyrði COVID-19.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Kynning
Frá því að það kom fyrst fram í Wuhan í desember 2019 hefur alvarlegt brátt öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 (SARS-CoV-2) valdið meira en 641 milljón tilfella af COVID-19 og meira en 6,6 milljónum dauðsfalla í desember 2022 (tilvísun 1). SARS-CoV-2 (ásamt SARS-CoV, orsök SARS) tilheyrir tegundinni Severe acute respiratory syndrome-tentengd kórónavírus, eini meðlimur undirættar veira, Sarbecovirus, sem finnst fyrst og fremst í hrossagylfur2 . Eins og aðrar kórónaveiru, býr SARS-CoV-2 yfir stóru RNA erfðamengi, sem samanstendur af ~30,000 núkleótíðum, en afritun þeirra er miðlað af RNA-háðum RNA-pólýmerasa (RdRP) og tengdu prófarkalestrarensími exoribonucleasa (ExoN) ). Þetta, ásamt ósamfelldu eðli kórónavírus umritunar, hefur leitt til kórónaveirra með háum endurröðunartíðni, innsetningum, úrfellingum og punktstökkbreytingum (þótt tíðnin sé lægri en fyrir aðrar RNA veirur vegna prófarkalestursins), eins og áður hefur verið skoðað3. Árangur nýrra erfðaafbrigða sem myndast, þó viðkvæmt sé fyrir stokastískum sýnatökuferlum, mun vera mjög háð náttúruvali; sérstaklega er jákvætt val tengt stökkbreytingum sem eru gagnlegar fyrir veiruna sem þær eiga sér stað í. SARS-CoV-2 hefur reynst mjög hæfur sjúkdómsvaldur í mönnum, en einnig alhæfingur hvað varðar suðræna hýsil, sem veldur sýkingum í ýmsum spendýrategundum, þar á meðal sýkingum í eldismink4, stöðugu lóni í hvíthala dádýr5,6 og tilfallandi sýkingar af mörgum öðrum dýrategundum7. Þegar SARS-CoV-2 var í mönnum, einkenndust fyrstu mánuðir SARS-CoV-2 þróunar af takmarkaðri aðlögun og svipgerðarbreytingum miðað við síðari þróun þess8. Fyrsta athyglisverða breytingin, staðgengill með einum toppi (D614G), kom fram snemma í heimsfaraldrinum og veitti ~20% vaxtarhagræði miðað við fyrri afbrigði9. Ætt sem skilgreind var af D614G (PANGO lineage10 B.1) varð fljótt ríkjandi í Evrópu, sem gefur snemma vísbendingar um möguleika SARS-CoV-2 til að auka smithæfni þess í mönnum. Eins og við lýstum áður3,11, frá október 2020 og áfram, fóru að koma fram ný, þyngri stökkbreytt SARS-CoV-2 afbrigði. Þessi afbrigði einkenndust af hærri fjölda stökkbreytinga sem ekki eru samheiti, aðallega í topppróteininu - sérstaklega tilfellið fyrir Omicron - og mismunandi svipgerðareiginleika, þar á meðal breyttan smithæfni og mótefnavaka. Hingað til hafa fimm SARS-CoV-2 afbrigði verið lýst yfir áhyggjum afbrigði (VOC) af Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni (og innlendum lýðheilsustofnunum) á þeim grundvelli að þau hafi verulega breytt smithæfni eða ónæmisflótta, sem gefur tilefni til náins eftirlits . Hver VOC sýndi flutningskosti fram yfir fyrri afbrigði og varð ríkjandi, annað hvort svæðisbundið í tilfellum Alfa (PANGO ættar10 B.1.1.7), Beta (B.1.351) og Gamma (P.1) - í Evrópu, suðurhluta Afríku, og Suður-Ameríku, í sömu röð — eða á heimsvísu, í tilfellum Delta (B.1.617.2/AY undirættkvísla) og hinna mörgu Omicron undirættar (B.1.1.529/BA undirættkvíslir, eins og BA.1, BA.2 og BA .5).
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Öfugt við væntingar um að vírusar gangist undir hraða aðlögun hýsils í kjölfar yfirfalls12,13, bendir valgreining á að SARS-CoV-2 hafi skort áberandi aðlögun snemma í heimsfaraldrinum14. Í kjölfarið varð ljóst að SARS-CoV-2 er almenn vírus sem getur notað margs konar angíótensín-umbreytandi ensím 2 (ACE2) himnuprótein í spendýrum fyrir frumuinngang15, sem gerir sýkingu kleift að smitast af fjölmörgum spendýrum14,16. Sarbecoveirurnar berast oft á milli mismunandi hrossagaflakategunda17 og tegunda sem ekki eru leðurblökutegundir með ACE2-bindingargetu (ályktað forfeðraeiginleika sarbecoveira18), sem fyrir tilviljun inniheldur menn. SARS CoV-2 topppróteinið inniheldur mikilvæga eiginleika sem eru ábyrgir og nauðsynlegir fyrir skilvirka sendingu milli manna, einkum: ACE2 bindingu manna og klofningsstað fyrir fjölbasískt fúrín (FCS) á S1–S2 mótum19,20 . Sem stendur er SARS-CoV-2 S1–S2 FCS einstakt meðal arboveira, þó að hliðstæðar raðir sjáist í öðrum betacoronaveirum. Innkoma SARS-CoV-2 inn í frumur í öndunarvegi krefst fúrínmiðlaðrar klofnunar við FCS, sem gerir himnusamruna kleift. FCS er því lykilákvarðanir á háum sendingarhraða SARS-CoV-2, sem stuðlar að skilvirkri útbreiðslu þess í mönnum. Frekari hagræðing á villigerð FCS meðan á heimsfaraldrinum stóð hefur leitt til aukinnar fúrínklofnunar á Alpha og Delta topppróteinum22–25. Samhliða öðrum stökkbreytingum, einkum þeim sem auka ACE2-bindingu26,27, er talið að stökkbreytingar sem hámarka klofnun fúríns hafi stuðlað að aukinni flutningsgetu, og þar með hæfni, alfa- og delta VOC-efna, með 65% og 55% hærra hlutfallslegu smitefni samanborið við afbrigði sem þeir leystu af hólmi, í sömu röð28–30. Öfugt við Alpha og Delta er þróunarárangur Omicron afbrigðisins ekki tengdur hagræðingu á klofnun fúríns. Frekar einkennist Omicron af breyttri inngöngusvipgerð 31,32, ásamt verulegum ónæmisflótta31,33,34, sem gerir skilvirka sýkingu bólusettra eða áður sýktra einstaklinga kleift. Þrátt fyrir að smitgeta hjá barnalegum þýði sé að miklu leyti ákvörðuð af eiginleikum veiru, þýðir sífellt flóknara ónæmislandslag þar sem SARS-CoV-2 nú streymir að mótefni sleppur út (öfugt við að smitnæmi sé aukið með veirulíffræði eingöngu, eiginleiki sem gæti verið erfitt að fínstilla frekar en það sem Omicron náði) er að verða aðal drifkrafturinn fyrir velgengni afbrigða. Áður en Omicron kom til sögunnar (Rammi 1) hafði hvert af ríkjandi afbrigðum þróast frá forfeðrum fyrir VOC, frekar en að þróast hver frá öðrum. Aftur á móti eru bylgjur í röð núna af völdum Omicron undirætta (til dæmis BA.5, ein af undirættum þess BQ.1, og BA.2.75, undirættkvísl BA.2). Athygli vekur að það er mögulegt að ógreint afbrigði, hugsanlega raðbrigða (Rammi 2), gæti komið fram með mikla smithæfni sem tengist innri líffræði og nýjum mótefnavakaeiginleikum. Hvort sem algjörlega nýtt afbrigði kemur fram eða framtíðarvírusar þróast úr Omicron undirættum með nýjum mótefnavakabreytingum (sífellt líklegra þar sem fyrri VOCs eru ekki lengur í dreifingu), er ljóst að ný SARS-CoV-2 afbrigði búa yfir einstökum samsetningum stökkbreytinga mun halda áfram að koma fram og þeir sem eru með forskot á líkamsrækt munu drottna miðað við fyrri afbrigði. Hingað til hafa árangursríkar afbrigði einnig sýnt breytileika í klínískt mikilvægum eiginleikum, þar með talið alvarleika sjúkdóms, undanskot frá ónæmiskerfi og næmi fyrir lækningalyfjum (sérstaklega einstofna mótefni). Það er því mikilvægt fyrir lýðheilsu og klínískt að skilja drifkrafta SARS-CoV-2 líkamsræktar. Afbrigði hæfni - æxlunarárangur vírusa - veltur á ýmsum þáttum sem ákvarða getu hans til að smita, endurtaka sig innan og dreifa á milli hýsils. Í þessari endurskoðun gefum við yfirlit yfir stökkbreytingar sem hafa komið fram sem er lýst sem áhrifum SARS-CoV-2 sýkingar og smithæfni og ræðum getu veiru til að komast undan T-frumumiðluðu, meðfæddu eða húmorísku ónæmi11. Sjá fyrri umsögn okkar11 fyrir frekari upplýsingar um spike-miðlaða húmorsónæmi.
Antigenic escape og SARS-CoV-2 afbrigði
Snemma áhyggjuefni varðandi SARS-CoV-2 þróun var hugsanleg framkoma mótefnavaka aðgreindra afbrigða með getu til að komast hjá bóluefnis- eða sýkingaraflaðinni ónæmi, eins og sýnt er með N439K toppaskiptum35. Áður en þau voru uppfærð síðla árs 2022 voru öll víða notuð COVID-19 bóluefni byggð á toppmótefnavaka snemma afbrigða, flest með viðmiðunarröðinni Wuhan-Hu-1, tekin úr ætt B sýkingu í Huanan Sjávarréttamarkaður, oft með stökkbreytingum sem koma á stöðugleika á topppróteininu í forblöndunargerð36. Þrátt fyrir að greint hafi verið frá takmörkuðum mótefnavakabreytingum fyrir Alpha25,37,38, sást í meðallagi flótta frá bóluefnismótefnum og bata-sermi fyrir Beta, Gamma og Delta í tilraunastofutilraunum23,37–39. Engu að síður gáfu faraldsfræðilegar rannsóknir vísbendingar um að virkni bóluefnisins gegn Delta og Beta var að mestu varðveitt40–42. Þannig, þrátt fyrir hönnun sem byggði á mjög snemma toppröð, veittu fyrstu kynslóðar SARS CoV-2 bóluefni ótrúlega vörn gegn alvarlegum sjúkdómum og leyfðu stórum hluta heimsins að fara aftur í eðlilegt horf.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur
【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Box 1
Uppruni SARS-CoV-2 afbrigða af áhyggjum og Omicron flókið
Alvarlegt bráða öndunarfæraheilkenni kransæðaveiru 2 (SARS-CoV-2) afbrigði af áhyggjum (VOC) sýna ýmsa sérstaka eiginleika, einn af þeim áhugaverðustu er tiltölulega löng greinarlengd, oft með skort á erfðafræðilegum milliefnum áður en uppgötvun67.193.194. Alfa greindist fyrst í Bretlandi á tímum lítillar vírusflæðis og áður óþekkts SARS-CoV-2 eftirlits67.131. Delta var fyrst greint á Indlandi í apríl 2021 (tilvísun 195) og var síðan tengt við nýja faraldursbylgju í Bretlandi196, sem myndaði nokkrar undirættir, sem sumar hverjar voru jafnvel smitberari en foreldra Delta, til dæmis, AY.4.2 (tilvísun) . 197). Á sama hátt hefur Omicron flókið af afbrigðum langa greinarlengd og jafnvel fleiri stökkbreytingar en fyrri VOC43,44. Skortur á milliröðum hefur leitt til nokkurra tilgáta um uppruna VOC198: (1) dreifingu á landfræðilega undirsýnum svæðum; (2) dulræn blóðrás innan dýralóns eftir öfuga dýrasjúkdóma af snemma afbrigði; (3) þróun innan langvinnrar sýkingar í ónæmisbældum hýsil eða mörgum hýslum manna. Þó að vísbendingar séu um að komið sé á fót stöðugum dýrageymslum fyrir SARS-CoV-2, sérstaklega hjá eldisminkum og rjúpum4,5,186, þá er tilgátan um langvarandi sýkingu um tilkomu afbrigðis best studd af þessum. sviðsmyndir67.183. Vitað er að langvarandi sýkingar knýja fram stökkbreytingar sem eru mjög svipaðar og VOCs113,184,199–201. Það eru einnig vísbendingar um takmarkað áframhald á langvinnum sýkingum sem valda staðbundnum uppkomu113.182. Langtímaþróun í viðurvist stöðugs undirhlutleysandi mótefnaþrýstings gæti skýrt fjarlægð VOC mótefnavaka, sérstaklega fyrir Omicron. Ólíkt öðrum VOC-efnum, hafði Omicron þróað ótrúlegan fjölbreytileika áður en hann var fyrst greindur og er sem stendur skipt í fimm meginætter (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 og BA.5 (tilvísun 43); sjá mynd), þar sem margir fleiri undirættir eru greindir sem safna frekari mótefnavakabreytingum157. BA.1 olli sýkingarbylgju á heimsvísu í árslok 2021, en snemma árs 2022 hafði BA.2 verið skipt út fyrir hana. Í apríl 2022 voru fleiri BA undirættir, BA.4 og BA.5, viðurkenndir og frá og með september 2022 hefur BA.5 knúið nýja Omicron-bylgju á alþjóðavettvangi43. Omicron ættkvíslirnar sýna flókna skyldleika hver við aðra, sem líklega innihélt margþætta innan-VOC endurröðunartilvik fyrir greiningu43,44. Til dæmis innihalda BA.4 og BA.5 næstum eins 5′ enda erfðamengisins fram að M geninu, en sýna mikla frávik eftir þennan tímapunkt, sem bendir til nýlegrar endurröðunaratburðar. Á sama hátt gæti BA.3 hugsanlega verið raðbrigða afkvæmi forfeðra BA.1 og BA.2 veira44. Hugmyndafræðilegur sýklafræðilegur uppruna Omicron-samstæðunnar sem sýnir eitt hugsanlegt mynstur endurröðunar meðal undirætta BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 og BA.5 eru sýndar á myndinni. Próteinheiti gefa til kynna áætluð (~) hugsanleg brotmörk.
Omicron „samstæðan“ — sem samanstendur af aðgreindum undirættum BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 og BA.5 (reitur 1) — er fær um að sýkja bólusetta og áður sýkta, sem veldur áskorun um val á bóluefnisröð og alhliða bóluefni í forgrunni í umræðum um SARS-CoV-2 eftirlitsstefnu. Með meira en 15 spike receptor-binding domain (RBD) stökkbreytingum og fjölda mótefnavaka úrfellinga og útskipta í amínóendasvæðinu (NTD)43,44, BA.1, BA.2, BA.4 og BA.5 eru mjög illa hlutleyst með fyrstu kynslóðar bóluefnum og með mótefnum sem eru unnin af Pre-Omicron sýkingu (mynd 1). Að auki hefur verið sýnt fram á flótta frá yfirgnæfandi meirihluta núverandi lækninga einstofna mótefna; Sem stendur hefur aðeins verið greint frá því að bebtelovimab – einstofna mótefni sem miðar á RBD spike próteinsins – haldi virkni sinni gegn öllum SARS-CoV-2 afbrigðum31,33,34,38,45–50. Þessi mikla mótefnavaka 'breyting' hefur leitt til þess að sumir hafa lagt til að Omicron ættir ættu að teljast sérstakur stofn eða sermisgerð samanborið við pre-Omicron ættir51,52. Mikilvægt er að umfang þessarar mótefnavakabreytingar endurspeglast í gögnum um raunhæfni bóluefnis gegn sýkingum og einkennasjúkdómum41,53–57. Örvunarskammtar eru nauðsynlegir til að viðhalda virkni bóluefnisins gegn Omicron, sem minnkar þegar mótefnatítrar minnka41,55. Reyndar hélst virkni bóluefnis gegn alvarlegum sjúkdómi fyrir Omicron mikil 4 mánuðum eftir örvunarskammt og minnkaði síðan hratt, þó minnkunin hafi verið minni en sú sem sést eftir frumbólusetningu58. Vegna skamms verndarónæmis gegn Omicron sýkingu með núverandi bóluefnum, leggja margir bóluefnisframleiðendur og fræðimenn áherslu á aðra kynslóð bóluefna, svo sem eingilda eða tvígilda Omicron-sértæka örvunarhvata59 (sem er verið að beita um þessar mundir), bóluefni í nef til örva meira slímhúðarónæmi60 eða alhliða bólusetningaraðferðir61. Eins og árstíðabundin kransæðaveiru í mönnum er takmarkað hversu mikið langtímaáunnið ónæmi getur komið í veg fyrir endursýkingu af völdum SARS-CoV-2 vegna samblandrar minnkandi mótefna og vírusmótefnavaka - stigvaxandi öflun stökkbreytinga sem leyfa ónæmiskerfi. undanskot62,63. Auk þrepabreytinga á mótefnavaka hefur veiraþróun við þrálátar sýkingar gert SARS-CoV-2 kleift að safna mörgum stökkbreytingum í samhengi við eina eða nokkrar langtímasýkingar, sem stuðlar að mótefnavakabreytingum þegar þessi afbrigði fara á til að smita aðra (reitur 1).
Box 2
SARS-CoV-2 raðbrigðaefni
Þegar tvær RNA vírusar sýkja sömu frumu innan einstaklings eru miklar líkur á því við endurmyndun erfðamengis að fjölliðunin skipti úr einu sniðmáti fyrir erfðamengisraða yfir í misleita erfðamengi. Þetta leiðir til raðbrigða veiru með hluta af erfðamengi sínu frá öðru 'foreldri' og erfðafræðilega röð sem eftir er frá hinu (sjá mynd, lið a). Nokkrar raðbrigðaættar hafa verið auðkenndar á mismunandi stöðum og tilgreindar af PANGO flokkunarkerfinu síðan 2020 (tilvísun 10), auðkennanleg með 'X-' ættarforskeytinu. Raðbrigðaefni hafa verið auðkennd með ótvíræðum hætti þegar erfðafræðilega aðgreind afbrigði, eins og tvö afbrigði af áhyggjum, hafa tímabundið dreift samhliða sem leiðir til samhliða sýkinga. Til dæmis var fyrsta úthlutaða raðbrigðaættin, XA, raðbrigðaætt milli Alfa (B.1.1.7) og ættarinnar sem áður var í umferð í Bretlandi, B.1.177 (tilvísun 202). XC var raðbrigðaefni á milli Alpha og Delta sem fannst í Japan203. Frá ársbyrjun 2022 jókst fjöldi raðbrigða sem greindust hratt, sem var líklega vegna mikillar samdreifingar á milli Delta og BA.1, eða BA.1 og BA.2, í mörgum löndum á þeim tíma sem hætt var í áföngum. af COVID-19 takmörkunum. Önnur skýring er betra sjálfstraust við að bera kennsl á raðbrigðaefni, vegna meiri mismuna raða á erfðamengi Delta, BA.1 og BA.2. Eitt dæmi um raðbrigða er XD — Delta × BA.1 raðbrigðaefni sem fannst fyrst í janúar 2022 í Frakklandi204. XD hefur tvo erfðamengisbrotpunkta, með hryggjarstykki og hluta af topppróteininu amínó-enda léni frá Delta og afganginn af topppróteininu frá BA.1 (sjá mynd, b-hluta). Í virkni hefur verið sýnt fram á að XD hafi millistigs sjúkdómsvaldandi svipgerð á milli BA.1 og Delta í erfðabreyttum músum sem tjá angíótensín-umbreytandi ensím 2 (ACE2) undir stjórn keratín 18 hvata, sem veldur hóflegu þyngdartapi, sem bendir til hluta af mismuninum. sjúkdómsvaldandi svipgerð nagdýra af Delta og BA.1 korti utan topppróteinsins204. Annað athyglisvert raðbrigðaefni í Bretlandi er BA.1 × BA.2 raðbrigða XE, sem greindist fyrst í Englandi 19. janúar 2022. Áður en það var útkeppt af BA.5, samanstóð XE yfir 2.500 erfðamengi, aðallega frá Bretlandi , og bráðabirgðagögn benda til hóflegrar aukningar á vaxtarhraða miðað við BA.2 (tilvísun 205).
FCS í SARS-CoV-2 afbrigði tilkoma
Í samanburði við aðrar þekktar arboveirur er einstakur eiginleiki SARS CoV-2 nærvera FCS í topppróteini þess sem hægt er að kljúfa með fúríni. FCS eru engu að síður til staðar í mörgum öðrum beta-kórónuveirum af undirættkvíslunum Embecovirus og Merbecovirus, eins og kórónavírus manna OC43, kórónuveirunni HKU1 og kórónuveirunni í Mið-Austurlöndum öndunarfæraheilkenni (mynd 2a). Sýnt hefur verið fram á að SARS-CoV-2 FCS er mikilvægt fyrir hámarksafritun vírusa í öndunarvegi manna64, smithæfni19,21 og sjúkdómsvaldandi áhrif65. Furin, hýsilpróteasi, er algengast í Golgi tækinu, sem gerir kleift að klofna meðan vírusinn er fluttur á yfirborð frumunnar66. Nú er hins vegar ljóst að FCS snemma SARS-CoV-2 afbrigða var óákjósanlegur og ekki klofnaði á skilvirkan hátt af fúrín19,24,65. Athyglisvert er að eitt af hlutverkunum sem lýst er fyrir snemmbúna útskiptastökkbreytinguna, spike D614G, var hóflega aukið broddklofa (farið í smáatriðum áður). Fjöldi síðari SARS-CoV-2 afbrigða geymir stökkbreytingar við hlið FCS, sem eykur fjölda basískra amínósýruleifa — þekktur þekkingarstaður fúríns; til dæmis innihalda Alpha, Mu og Omicron FCS stökkbreytinguna P681H44,67,68, sem spáð er að auki klofningsvirkni. Þar að auki, önnur stökkbreyting í sömu stöðu, P681R, eykur afritun og meinvirkni Delta VOC23,30,69 (mynd 2b). Athyglisvert er að Omicron inniheldur P681H, sem og frekari stökkbreytingu N679K44, sem samanlagt leiðir til bjartsýni FCS19,23–25,32,70. Mikilvægt er þó að fínstilling fúrínstaða ein og sér eykur ekki sendingarhæfni eða afritun SARS-CoV-2 og gæti skaðað skilvirka vírussendingu27, sem gefur til kynna að frekari stökkbreytingar sem sjást í þessum afbrigðum eru nauðsynlegar til að hámarka afritun og sendingu. Nákvæmt fyrirkomulag þar sem FCS stökkbreytingarnar sem komu fram auka klofnun fúríns er enn umræðuefni. Þrátt fyrir að nokkuð sterkar vísbendingar séu um að P681R eykur beintengingu fúríns og klofnun á S1–S2 staðnum19,24,69, þá er virkni afleiðing P681H71 óljósari. Vélræna séð er líklegt að hægt sé að breyta stöðu T678 í toppprótíninu, staðsett nálægt leifinni P681, eftir þýðingu með O-tengdum glýkósýleringarstað-74. Vitað er að niðurstreymisprólín stuðlar að O-tengdri glýkósýleringu; þess vegna gæti önnur skýring verið sú að fjarlæging P681, frekar en að bæta við histidíninu í sjálfu sér, leiði til taps á hugsanlega fúrín-hindra glýkósýleringarstaðnum og tengdri aukningu á klofningi. Nýleg innsýn í Omicron líffræði hefur véfengt þá tilgátu að efling toppklofa sé nauðsynleg fyrir aukna veirusmit. Allar Omicron ættkvíslir innihalda P681H og N679K43,44, sem ein og sér, eða saman, auka klofnun S1–S2 staðarinnar í villigerða topppróteininu 32,70. Hins vegar, í samhengi við fulla Omicron spike próteinið, eru vísbendingar um slíka bætta klofningu óljósari, þar sem sumar rannsóknir komust að því að S1–S2 tengin virðast illa klofnuð en í fyrri VOCs50,75, en aðrar sýna klofningsvirkni sambærilega við það. af Delta32,76,77. Burtséð frá klofningssvipgerðinni hafa margir hópar lýst því hvernig Omicron er fær um að nýta á skilvirkan hátt aðra frumuinngangsleið. Reyndar, þar sem fyrri VOCs eins og Delta eru mjög háð samruna frumun með transhimnu próteasa seríni 2 (TMPRSS2) á frumuyfirborði, er Omicron einnig hægt að grunna á skilvirkan hátt með endosomal próteasum, eins og cathepsín, á svipaðan hátt og SARS- CoV31,32,50,75,76,78,79. Gert er ráð fyrir að þessi valbúnaður sé að hluta ábyrgur fyrir minni alvarleika Omicron, að minnsta kosti í nagdýralíkönum32,75,78,80,81, vegna lægri samruna og hugsanlega breyttrar vefjasýkingar, með hlutdrægni í átt að sýkingu í efri öndunarvegi. yfir neðri öndunarvegi. Nokkrar rannsóknir hafa bent á sameindaleiðir fyrir þessa minnkaða samruna og breytta inngönguleið, þar á meðal stökkbreytingar í toppi RBD í Omicron31,82, H655Y83 eða stökkbreytingum í S2 léninu31,32,76, sérstaklega N969K32, þó að það sé umdeilt hvort þessi eiginleiki sé varðveittur yfir allar Omicron ættir32,84. Engu að síður, halda Omicron ætterni áfram að sýna mikla flutningsgetu, að minnsta kosti jafngildir Delta85,86, sem gefur til kynna mögulega aftengingu á milli skilvirkni fúrínklofnunar og fusogenicity og framlags þeirra til vírusflutnings. Fyrir utan S1–S2 síðuna þurfa betakórónavírusar einnig klofningu á öðrum próteasa klofningsstað, þekktur sem S2′ staður. Í kjölfar klofnunar á S1–S2 staðnum og tengdri viðtakabindingu verður S2′ staðurinn afhjúpaður í S2 léni topppróteinsins87. Klofnun S2′ losar samrunapeptíðið beint, sem leiðir til samruna vírus-hýsilhimnu88–90. Fyrir SARS-CoV-2 inngöngu í frumur í öndunarvegi er þetta vefsvæði helst klofið af serínpróteasum hýsils, eins og TMPRSS2, en það er að öðrum kosti hægt að kljúfa það með endolyosomal cathepsínum19,91. Nokkrar nýlegar greinar hafa bent til þess að breytileiki í NTD SARS-CoV-2, sérstaklega með endurgerð ytri lykkjur með því að fá útfellingar eða innsetningar, geti haft ósamsterandi áhrif á bæði S1–S2 klofnun og S2′ klofnun, og því samruni92–94. Á heildina litið er sambandið á milli próteasanotkunar, skilvirkni S1–S2 klofnings, hitabeltis, sjúkdómsvaldandi áhrifa og smithæfni SARS CoV-2 mjög flókið og stundum hafa niðurstöður meðal rannsókna verið ósamkvæmar. Frekari vinnu er því nauðsynleg til að brúa þessi gjá í þekkingu og til að skilja þetta kerfi til fulls.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Önnur byggingarprótein og prótein sem ekki eru uppbyggð og sýkingargeta
Nokkrar nýlegar rannsóknir hafa rannsakað afleiðingar stökkbreytinga í byggingarpróteinum öðrum en spike próteinum, þar á meðal himnu (M), hjúp (E) og nucleocapsíð (N) próteinum. B.1.1 ættin er skilgreind með pari af útskiptum í N próteininu — R203K og G204R. Afbrigði fengnar úr B.1.1 (eins og Alfa, Gamma og Omicron) erfðu sömu stökkbreytingarnar, en Delta og Beta þróuðu sjálfstætt R203M og T205I, í sömu röð, með sameinaða virka eiginleika. Sérstaklega hefur verið sýnt fram á að þessar stökkbreytingar auka veirusýkingu95–97, þó að enn sé deilt um nákvæmlega verkunarmáta. Annars vegar bentu gögn frá víruslíkri agna-undirstaða greindarprófi95 til þess að þessar stökkbreytingar auki beint myndun vírusagna, en önnur skýrsla benti til hlutverks fosfórunar á N próteini sem gerir kleift að flýja með kínasa GSK3 (tilvísun 97). ). Önnur skýring er sú að R203K og G204R stökkbreytingarnar koma með nýjan umritunarstjórnunarstað inn í mitt N genið, sem gerir tjáningu á styttri mynd af N próteini (kallað 'N*' eða 'N.iORF3'), sem gæti auka sýkingargetu veirunnar með auknum interferónmótstöðu98,99. Athyglisvert er að það eru nokkur dæmi til viðbótar um SARS-CoV-2 ætterni sem þróast nýjar umritunarstýringarstaðaraðir sem gætu leitt til tjáningar styttra próteinaafurða, annaðhvort í ramma eða utan ramma, mest áberandi í próteini 16 sem ekki er uppbyggt. (NSP16)98.
Samhliða N próteininu hafa stökkbreytingar í M og E próteinum einnig verið bendlaðir við mótun SARS-CoV-2 sýkingar. Sýnt hefur verið fram á að skiptingar í M og E próteinum BA.1 (Omicron) draga úr innkomu víruslíkra agna í frumum, þó að þessar stökkbreytingar séu bættar upp með frekari útskiptum í S og N próteinum100. Coronavirus E prótein hafa ýmsar aðgerðir, ein þeirra er að virka sem katjónarás, hugsanlega innan endoplasmic reticulum (ER) og Golgi hólf til að stjórna mörgum stigum veirulífsferils101. Sýnt hefur verið fram á að T9I stökkbreytingin sem fannst í Omicron E próteini dregur úr þessari jónarásarvirkni in vitro102, þó að virkni afleiðingar hennar séu óljósar. Þrátt fyrir að ORF1ab sé tveir þriðju hlutar SARS-CoV-2 erfðamengisins, er það enn svæðið þar sem áhrif afbrigðisstökkbreytinga eru síst skilin. Ein undantekning er brottfall á stöðum 106–108 innan NSP6, stökkbreyting sem er varðveitt meðal allra VOC nema Delta. NSP6 er multipass transhimnuprótein sem tengist myndun kórónavírusafritunarlíffæra - himnubyggingar sem er afleidd af ER sem er framleidd við sýkingu, sem gefur hólf fyrir veiru-RNA afritun sem er varið fyrir meðfæddu ónæmi103. Nýleg rannsókn sýndi að NSP6 myndar homodimera og miðlar myndun „rennilás ER“ — þröngar og einar himnurásir sem tengja saman „tvöfaldar himnublöðrur“, sem eru aðalsetur afritunar erfðamengisveiru103. Það kom í ljós að 106–108 eyðing í NSP6 eykur sérstaklega myndun þessa rennilás ER, sem gefur til kynna hugsanlega hýsilsértæka aðlögun. Nákvæmt fyrirkomulag þessarar aukningar á enn eftir að skýra, þó að höfundar rannsóknarinnar hafi haldið að eyðingin fjarlægi hugsanlegan O-tengdan glýkósýleringarstað. Sem stendur er enn óljóst hvers vegna Delta og nokkur önnur afbrigði sáust aldrei hafa náð þessari aðlögun þrátt fyrir hversu auðvelt þetta eyðing getur átt sér stað. Fyrir utan byggingar- og ORF1ab próteinin eru mjög takmarkaðar vísbendingar sem sýna aðlögunarbreytingar á aukapróteinum, sem fjallað er um síðar í þessari umfjöllun. Því miður er tilraunalýsing á stökkbreytingum sem ekki eru toppa og allar tengdar aðlögun að mönnum í SARS-CoV-2 afbrigðum enn langt á eftir topppróteininu. Þetta stafar af fjölda þátta, þar á meðal alls staðar nálægð gerviveirutækni sem notuð er til að rannsaka svipgerða toppa samanborið við tæknilega margbreytileika öfugs erfðafræði (venjulega krafist fyrir veirufræðilegar rannsóknir á stökkbreytingum án toppa) og skorts á in vitro kerfum til að rannsaka ekki. -gaddaprótein. Það er ljóst af núverandi vinnu að aðlögun án toppa stuðlar að miklu leyti að veiruhæfni og sjúkdómsvaldandi áhrifum og áframhaldandi þróun kerfa til að rannsaka þessi svæði er mikilvæg fyrir áframhaldandi rannsóknir.
T-frumuviðbrögð og mótefnavaka sleppur
T-frumur eru stór hluti af aðlagandi ónæmissvörun við SARS-CoV-2 sýkingu, með djúpstæð CD4+ T frumu og CD8+ T frumusvörun sem sést hjá flestum sýktum einstaklingum104. Nokkrar rannsóknir benda til mikilvægs hlutverks fyrir ónæmi T-frumna í vörn gegn alvarlegu COVID-19, þó að líklegt sé að þetta sé blæbrigðaríkara og flóknara en vel einkennandi fylgni verndar gegn sýkingu af hlutleysandi mótefnasvörun105,106. Þrátt fyrir að CD4+ hjálpar T frumusvörun séu líklega mikilvæg fyrir mótefnamyndun, gæti mikilvægi T frumna til að draga úr alvarleika sjúkdómsins verið hlutfallslega mikilvægara í tilfellum þar sem hlutleysandi mótefnasvörun er minnkað eða ekki enn greinanleg. Snemma örvun á SARS-CoV-2-sértækum T-frumum sést oftar í vægum sýkingum en í alvarlegum sýkingum107 og CD8+T-frumur gætu verið sérstaklega mikilvægar til að draga úr alvarlegum afleiðingum hjá sjúklingum með B-frumuskort108. Ennfremur er fullvirkt CD8+ T frumusvörun virkjuð 1 viku eftir fyrsta skammt af mRNA BNT162b2 bóluefni (Pfizer–BioNTech), á sama tíma og hlutleysandi mótefni eru ekki að fullu framkölluð, sem eykur möguleika á að snemma bólusetning- framkölluð vernd getur aðallega verið háð T-frumum109.
Mynd 1|Eiginleikar amínósýruskipta eða útfellinga í völdum SARS-CoV-2 afbrigðum sem vekja áhyggjur
Með hliðsjón af óaðskiljanlegu hlutverki T-frumna í SARS-CoV-2 ónæmi, er möguleiki fyrir hendi á sértækum þrýstingi til að leiða til T-frumuflótta, þó að hversu mikið SARS-CoV-2 stökkbreytingar hafa áhrif á T-frumur sé eins og er illa skilið. Virkni T-frumuviðbrögð beinast gegn mörgum veirupróteinum, þar sem umfang svörunar tengist tjáningu veirupróteina. Viðbrögð við topppróteini, N-próteini og M-próteini eru allsráðandi, en töluverð svörun sést einnig gegn ORF3a og próteinum sem ekki eru uppbyggjandi NSP3 og NSP12 (tilvísun 110). Þar sem svörun T-frumna miðar á myndefni þvert yfir SARS-CoV-2 erfðamengi, dreifist fótspor T-frumuflótta víðar en mótefnadrifnar breytingar, sem eru einbeittar í ríkjandi epitópum topppróteinsins (mynd 3) . Fáar rannsóknir hafa skjalfest þróun innanhýsils innan T-frumueitrunar, sem myndi þjóna sem bein sönnun fyrir flótta T-frumna. Stökkbreytingar innan CD8+ epitópa í N próteini (M322I og L331F), M próteini (L90F) og topppróteininu (L270F) komu fram í minnihlutaafbrigðum í einni rannsókn meðan á bráðum sýkingum stóð, sem leiddi til taps á epitope-sértækum svör 111. Langvarandi SARS-CoV-2 sýkingar í ónæmisbældum hýslum geta boðið upp á meiri möguleika á flótta T-frumna, svipað og ítarlega lýst dæmum um HIV-1 sýkingu112. Tilkynnt hefur verið um tilkomu NSP3 T504P stökkbreytingarinnar sem leiðir til taps á CD8+ epitope svörun hjá mörgum einstaklingum með skerta húmorsónæmisbrest en varðveitt T frumu svörun í tengslum við langvarandi SARS-CoV-2 sýkingu113, 114. Þessar niðurstöður takmarkast við nokkur tilvik, sem sýna fram á þörfina fyrir framsýnni hóprannsóknir þar sem kerfisbundið er metið hættuna á flótta T-frumna hjá ákveðnum sjúklingahópum. Nokkrar stökkbreytingar innan ónæmisráðandi ORF3a og N prótein CD8+ T-frumueiginleika sem leiða til algjörs taps á auðkenningu hafa komið fram óháð í mörgum SARS-CoV-2 ættkvíslum115. Meðal þeirra er N prótein P13L, sem er til staðar í Omicron innan B*27:05 takmarkaðs geisladisks8+ myndefnis. Í ljósi tilgátunnar um að VOC komi fram í langvinnum sýkingum, er freistandi að geta sér til um að tilvist P13L í Omicron VOC endurspegli val vegna T-frumuþrýstings við langvarandi sýkingu, auk stjörnumerkja stökkbreytinga sem líklega eru knúin áfram af mótefnaþrýstingi . L452R sem finnast í Delta, Epsilon, Kappa og BA.4/BA.5 afbrigði topppróteina leiðir til taps á A*24:02-takmörkuðu CD8+ svari116. Auka P272L skiptingin hefur komið upp í mörgum ættkvíslum um allan heim og leiðir til taps á ríkjandi HLA A*02:01 takmarkaðri CD8+ epitope117. Óvíst er hvaða hlutverk T-frumur hafa við að knýja þessa breytingu, auk mótefnaundanskots og aukins ACE2-bindingarsækni. Aðrar toppstökkbreytingar í VOC sem hafa verið tengdar tapi á tilteknum CD4+ svörum eru L18F, D80A og D215G í Beta, og D1118H í Alpha118,119. Ekki er vitað að hve miklu leyti þessar athuganir einnig tákna tilfallandi áhrif á svörun T-frumna með stökkbreytingum knúin áfram af öðrum þrýstingi. Þrátt fyrir tap á þessum sértæku svörum sýna nokkrar rannsóknir að heildarsvörun T-frumna af völdum sýkinga og fyrstu kynslóðar bóluefna er varðveitt gegn flestum VOCs105,118–120. Jafnvel hinar umfangsmiklu stökkbreytingar í Omicron spike próteininu leiða til hóflegrar minna en 30% minnkunar á heildar CD4+ og CD8+ svörum, með töluverðum breytileika milli einstaklinga119.120. Flest hátíðni spike CD4+ epitope svör eru lögð áhersla á aðgreind svæði á NTD, carboxy terminus, og samrunaprótein svæði, með mjög fáum í RBD110. Það eru engir skýrir heitir punktar af spike CD8+ epitopes110. Stökkbreytingar sem safnast saman í topp RBD og NTD sem finnast í mörgum VOC efnum sem talið er að séu knúin áfram af mótefnaundanskot og aukinni ACE 2-bindingarsækni gætu því haft takmörkuð áhrif á heildar T-frumu svörun. Þannig eru flestar T-frumueiginleikar varðveittir í mismunandi VOC, og það er líklegt til að stuðla að varðveittri virkni bóluefnisins gegn sjúkrahúsvist og dauða með Omicron sem sést eftir annan skammt og eftir þriðja skammt í samanburði við enga bólusetningu121. Önnur lykilástæðan fyrir hóflegum áhrifum afbrigða á ónæmi T-frumna er víðtæk svörun sem myndast, þar sem hver eykst viðbrögð við 30–40 epitopum eftir sýkingu110. Á íbúastigi er einnig mun meiri misleitni í T frumusvörun en mótefnaónæmi vegna nokkurra fjölbreytileika sem eru til staðar í HLA genum manna. Á einstaklingsstigi hefur hins vegar verið greint frá marktækri minnkun á toppsértækum CD8+ svörum við Omicron hjá ~15% gjafa og bólusettra gjafa117 á batavegi, en önnur rannsókn sýndi meira en 50% tap á CD{{88} } T frumu og CD8+ T frumu svörun í ~20% einstaklinga sem prófaðir voru122. Þrátt fyrir að alhæfingarhæfni þessara niðurstaðna sé takmörkuð af litlum úrtaksstærðum og HLA dreifingu þýðanna sem rannsakaðir eru, undirstrikar það engu að síður hugsanleg áhrif VOC á svörun T-frumna hjá ákveðnum einstaklingum sem hafa toppsértækt ónæmi sem myndast eingöngu með bólusetningu. Það virðist líklegt að mótefnaundanskot og aukinn flutningsgeta muni áfram vera meiri drifkraftur nýrra VOCs en verulegur T-frumuflótti. Erfitt er að spá fyrir um hvort við munum sjá hægt og raðtap CD8+ myndefnis með tímanum, svipað og langtímaaðlögun í H3N2 inflúensu. T frumuflótti getur átt sér stað með nokkrum aðferðum98. Breytingar á amínósýrum innan epitópa eða hliðarsvæða geta truflað mótefnavakavinnslu og breytingar á akkerisleifum geta truflað meiriháttar histocompatibility complex (MHC) bindingu við epitopes123. Báðir þessir aðferðir geta leitt til óafturkræfs taps á svörun T-frumna fyrir tiltekinni epitope. Breytingar sem skerða bindingu T-frumuviðtaka við peptíð-MHC flókið geta aftur á móti leitt til þess að sleppa að hluta eða öllu leyti. Þessi síðarnefnda atburðarás gæti einnig verið sigrast á með nýjum T-frumuviðbrögðum með því að nota aðrar T-frumuviðtaka efnisskrár, eins og áður hefur verið lýst í HIV-1 sýkingu124.
Auk hugsanlegrar T-frumuflótta, lækkar SARS-CoV-2, eins og margar aðrar vírusar, beint tjáningu MHC flokks I (MHC-I) á sýktum frumum til að komast hjá T-frumuþekkingu, sem best er lýst fyrir aukapróteinið ORF8 ( tilvísanir 125.126). Einnig hefur verið greint frá því að ORF7a (sem og ORF3a og ORF6 (tilvísun 127.128)) lækki MHC-I (tilvísun 128.129), þó að óljóst sé hvort þetta sé sérstök áhrif eða eingöngu afleiðing ósértækrar Golgi sundrungar130. Nýleg vinna hefur sýnt að algengar útskiptingar sem sjást í VOC breyta ekki getu ORF8 til að bæla MHC-I tjáningu, nema ótímabært stöðvunarkódon við amínósýru 27 í Alpha, sem leiðir til tjáningar á styttu, óvirku formi ORF8 (tilv. 126.131). Þrátt fyrir styttingu ORF8, í samhengi við sýkingu, lækkar Alpha enn MHC-I tjáningu, sem gefur til kynna að þetta afbrigði, eða hugsanlega SARS-CoV-2 almennt, hafi þróað óþarfa aðferðir til að hindra þessa leið126.
Mynd 2|Furin klofningsstaður og afbrigði velgengni
Meðfædd ónæmi og SARS-CoV-2 afbrigði
Meðfædd ónæmi er óaðskiljanlegur hluti af vörn hýsils gegn sýkla, með lykilhlutverki í snemmbúinni veirustjórnun og stilla aðlagandi ónæmissvörun. Meðfædd ónæmissvörun er sérstaklega mikilvæg gegn nýjum vírusum, svo sem dýrasjúkdóma, sem venjulega er ekkert aðlögunarónæmi fyrir. Það kemur á óvart þegar nýjar dýrasjúkdómsveirur eru áhrifaríkar við að dreifa sér á milli manna með áhrifaríkri andstöðu við meðfædda hýsilvarnir, þrátt fyrir nýlega árangursríka afritun og sendingu í fjarskyldri hýsiltegund, með meðfædda ónæmiskerfi sínu sem er venjulega ólíkt. Afleiðing af styrkleika hins meðfædda ónæmiskerfis mannsins er að hlutfall dýrasjúkdómaveira sem halda áfram að valda heimsfaraldri er afar lágt og eiginleikar sem þróuðust í SARS-CoV-2 lóntegundum, sérstaklega almennum hýsilsveðrum ( sem innihélt menn) ásamt öflun FCS þess í broddpróteininu, hugsanlega í millihýsiltegundum, voru mikilvægir eiginleikar til að hefja COVID-19 heimsfaraldurinn. Það er athyglisvert að tengda SARS veiran SARS-CoV festi sig ekki í sessi í mannkyninu, þrátt fyrir að vera einnig mjög smitber, útrýming hennar má rekja til minni einkennalausrar útbreiðslu samanborið við SARS-CoV-2, sem gerir það auðveldara að bera kennsl á hana sýkingar. Mikilvægt er að þar sem SARS-CoV-2 VOCs hafa komið fram hefur það orðið ljóst að þau eru að öðlast aðlögun til að smita menn á skilvirkari hátt, og þetta er að hluta til með auknu meðfæddu ónæmissniði. Reyndar hafa Alpha133,134 og nýrri VOCs77,135,136 þróast með minnkað næmi fyrir interferónum, í samræmi við að þetta sé lykilþrýstingur fyrir vírussmit í mönnum. Það kemur á óvart að í stað þess að laga sig sérstaklega til að andmæla próteinum úr mönnum, hafa Alpha og Omicron undirættkvísl BA.4 og BA.5 að hluta til náð þessu með því að hækka tjáningu meðfædds ónæmisbælandi veirupróteina, sérstaklega próteinið ORF6 (tilvísun 77). ORF6 hindrar kjarnaflutning á umritunarþáttum, þar á meðal STAT1 og IRF3 (tilvísun 137), sem stjórna tjáningu veirueyðandi próteina og leysanlegra bólgueyðandi miðla. Alfa hefur einnig aukið tjáningu á ORF9b (sem hindrar merkjasendingar niðurstreymis RNA-skynjun138) og N próteini (sem bindur veiru-RNA til að koma í veg fyrir virkjun skynjunaraðferða98), sem og de novo tjáningu á N*/N.iORF3 - amínóendanum stytt form N-próteins, sem sýnir einhverja interferónmótstöðu en er tjáð í litlum styrk98. Aukið magn þessara próteina er líklega afleiðing stökkbreytinga á eftirlitssvæðum sem móta undirerfðafræðilega RNA nýmyndun og próteintjáningu. Þetta undirstrikar mikilvægi breytinga utan topppróteinsins við að ákvarða eiginleika VOC, sérstaklega á eftirlitssvæðum. Mikilvægt er að stökkbreytingar í N prótein Kozak röðinni sem búist er við að hafi áhrif á tjáningu alfa N próteins og skarast próteinsins ORF9b koma einnig fram í ríkjandi VOC efnum Delta og Omicron, en enn á eftir að ákvarða full áhrif þeirra á meðfædda ónæmismótstöðu í þessum VOC. . Sambandið milli SARS-CoV-2 og meðfædds ónæmis er mjög flókið. Til dæmis virðist veirumótlyfinu ORF9b vera neikvætt stjórnað með fosfórun af hýsilkínasa, sem bendir til þess að hægt sé að slökkva á meðfæddri ónæmishömlun hans á einhverjum tímapunkti meðan á sýkingu stendur, ef til vill þegar hýsilsvörun er hrundið af stað í sýktum frumum133. Slíkur bólgurofabúnaður, sem í meginatriðum stjórnar viðbrögðum hýsils við sýkingu, gæti knúið einkenni og veiruútbreiðslu í kjölfarið með því að breyta frumuvirkjun.
Að minnsta kosti 15 SARS-CoV-2 prótein hefur verið stungið upp á því að stuðla að mótþróa meðfæddra viðbragða hingað til (skoðað ítarlega annars staðar139.140). Þessi prótein hafa venjulega verið auðkennd með skýrsluskjám þar sem SARS-CoV-2 próteinið sem vekur áhuga er tjáð við eftirlíkingu in vitro meðfædda ónæmissvörun og getu þess til að andmæla svöruninni er metin. Slíkar tilraunir veita venjulega ekki vélræna innsýn en eru árangursríkar við að uppgötva nýjar próteinvirkni. Nokkrir VOC-efna sýna amínósýrubreytingar í mörgum próteina sem koma við sögu sem meðfædda mótlyfja ónæmiskerfisins, þar á meðal NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8 og N prótein. Hvort þessar stökkbreytingar sem kóðun endurspegla aðlögun til að stemma stigu við meðfæddu ónæmi manna er enn ekki komið í ljós í flestum tilfellum.
Þar að auki er framlag þessara próteina til VOC svipgerðarinnar illa skilið, þar sem þetta krefst vandaðrar myndun ísmyndandi stökkbrigða með öfugri erfðafræði og mat á áhrifum þeirra á eftirmyndun, interferónframleiðslu og næmi. Auk þess að draga úr örvun interferóns eru Alfa og Omicron VOC ónæmari fyrir hömlun vegna veirueyðandi áhrifa þeirra126,133–135,141. Þessu hefur best verið lýst þannig að það tengist toppaðlögun sem dregur úr næmni fyrir interferon-völdum transmembrane (IFITM) takmörkunarþáttum76,134,142. Nákvæm áhrif IFITM próteina við afritun SARS-CoV-2 eru umdeild, þar sem sumar rannsóknir sýna að IFITM prótein hindra frumuinngang SARS-CoV-2, á svipaðan hátt og inflúensu19,76,134,142, en aðrar benda til þess að í sumum samhengi auki þeir sýkingu, á svipaðan hátt og lýst er fyrir OC43 og HKU1 (tilvísanir 76,134,143–145). Nákvæmt hlutverk IFITM próteina er líklegt til að vera samhengissértækt, eins og tiltekin inngönguleið sem notuð er af tiltekinni veiru í tiltekinni frumugerð eða frumulínu, notkun lifandi veiru á móti gerviveiru og magn IFITM próteins sem tjáð er. Meðlimir IFITM fjölskyldunnar eru lítil, interferón-örvuð transhimnuprótein sem tengjast mismunandi frumuhimnum; IFITM1 úr mönnum er almennt tengt frumuyfirborðshimnum, en IFITM2 og IFITM3 eru staðbundnari í seint og snemma innkirtla, í sömu röð76,146. Nákvæm aðferð sem IFITM prótein hefur áhrif á innkomu veiru er ekki að fullu leyst, en hömlun á samruna veiru glýkópróteins við hýsilhimnur er talin eiga þátt í147.148. Sýnt hefur verið fram á að nokkur VOC hafi mismikið næmi fyrir IFITM próteinhömlun eða aukningu, sem oft tengist sérstökum inngönguleiðum eða svipgerðum fúrínklofnunar. Til dæmis virðist Omicron, sem er skilvirkara við inngöngu í innkirtla en snemma afbrigði og önnur VOC, sýna meiri hömlun (eða í sumum tilfellum aukningu) af innkirtla IFITM próteinum, þó að þetta virðist vera mjög háð frumukerfinu sem notað er32, 76.145. Þetta er hugsanlega vegna þess að Omicron þarf annaðhvort að koma í veg fyrir meðfædda undanskot vegna aðlögunar ónæmis, sérstaklega í tengslum við bóluefnisframkallaða toppmótefni eða að þurfa að laga sig að því að nota IFITM prótein sem meðvirka fyrir inngöngu. Ekki er enn ljóst hvernig aukið mótvægi meðfædds ónæmis gæti haft áhrif á smit vírusa. Við gerum þá tilgátu að geta SARS-CoV-2 til að dreifa sér á skilvirkan hátt sé sterklega tengd getu þess til að komast hjá og hamla gegn meðfæddri ónæmissvörun í fyrstu frumunum sem hitta vírusinn í öndunarvegi. Reyndar er búist við því að skilvirkni sýkingartilvika hafi áhrif á veiruútbreiðslu um öndunarveginn og þar með líkurnar á því að sýking verði afkastamikill. Sýnt hefur verið fram á að interferónsvörun af tegund I skipta miklu máli við að ákvarða skilvirkni og útkomu sýkingar fyrir aðrar veirur og hafa verið vel einkennd fyrir lentiveirusýkingu af makaka149.
Að lokum, sú staðreynd að í augnablikinu hefur hvert VOC þróast óháð forfeðraveiru sem dreifist snemma á heimsfaraldrinum þýðir að hver VOC hefur tekið aðra stökkbreytingarleið til að öðlast sérstaka aðlögun að mönnum. Þar af leiðandi gætu VOC, eða reyndar önnur afbrigði af SARS-CoV-2, hugsanlega sameinast aftur til að sameina sjálfstætt kóðaðar aðlögun og þar með svipgerða kosti frá mismunandi erfðamengi afbrigða (Rammi 2).
Mynd 3|Hugsanleg áhrif SARS-CoV-2 afbrigða á T-frumuviðbrögð og meðfædd ónæmi.
Mótefnavaka fjarlægð til að ákvarða smit og hæfni
Síbreytilegt ónæmi íbúa skapar kraftmikið líkamsræktarlandslag fyrir vírusafbrigði vegna þess að hæfni þeirra er jafn mikið háð áunnu ónæmi og einstökum stökkbreytingum þeirra. Þrátt fyrir að margbreytileiki eins og breidd og lengd ónæmis sé mikilvæg150,151, leiðir uppsafnaður fjöldi manna sem verða fyrir SARS-CoV-2, með sýkingu og/eða bólusetningu, í þýði sem er mun minna næm fyrir flestum blóðrásum ( og fyrri) afbrigði með sífellt fækkandi fjölda ónæmisfræðilega barnalegra, fullnæmra hýsla (mynd 4). Snemma í COVID-19 heimsfaraldrinum, þegar hlutfall barnalegra gestgjafa var mest, var lítill þróunarlegur ávinningur af nýnæmi mótefnavaka miðað við villigerða afbrigði. Þess í stað studdi val afbrigði sem geta hámarkað æxlunarárangur með aðlögun á eðlislægum líffræðilegum eiginleikum eins og sköpulagsbreytingu á topppróteininu af völdum D614G, skilgreinandi stökkbreytingu PANGO ættar B.1, eða aukinni svipgerð fúrínklofnunar ásamt aukinni ACE2 bindingu sýnd af Alpha27,29. Eftir því sem ónæmi í hýsilþýðinu jókst, gegndi nýjung mótefnavaka afbrigðis sífellt mikilvægara hlutverki í æxlunarárangri þess, miðað við innri líffræðilegar breytingar152. Í kjölfarið varð Delta VOC ríkjandi á heimsvísu og rýmdi fyrri afbrigði í löndum með að hluta ónæmur íbúa með miðlungs til mikilli bólusetningarþekju23,153. Vírushlutleysingargögn bentu til miðlungs ónæmisflótta frá hlutleysandi mótefnum af völdum Delta VOC23,37–39, og gögn um virkni bóluefnis bentu til þess að mótefnavaka var ekki aðal drifkraftur aukinnar smithæfni40–42,154,155, sem gefur til kynna að mikil hæfni Delta hafi frekar verið afleiðing af innri virkni. veirueiginleika eins og hagræðingu á klofnun broddfúríns22,23,69. Samanborið við fyrri afbrigði sýndi Omicron áður óþekkta gráðu mótefnavaka31,33,34, að öllum líkindum sambærilegt við inflúensulík mótefnavakabreytingu51. „Breytingin“ hér, uppsöfnun stökkbreytinga sem stuðla að mótefnavaka fjarlægð, á sér líklega að minnsta kosti að hluta til í tengslum við langvarandi sýkingu eða langvarandi sýkingar (Rammi 1). Samanburður á flutningsvirkni innan bólusettra og óbólusettra heimila hefur gefið til kynna að ónæmisflótti hafi verið mikilvægur þáttur í aukinni smithæfni Omicron (BA.1) miðað við Delta á meðan á samdreifingu þeirra stóð86.
Mynd 4|Ríkjandi SARS-CoV-2 afbrigði, bólusetningar, sýkingar og dauðsföll síðan snemma árs 2020 í Bretlandi
Omicron undirættin BA.2 hefur reynst enn hæfari til að smita bæði óbólusetta og bólusetta einstaklinga, hugsanlega knúin áfram af ónæmiseiginleikum sem eru svipaðir þeim sem eru í BA.1 en með meiri innri smithæfni156. Nú síðast BA.4, BA.5, BA.2.75 og undirættir þeirra hafa ekki aðeins sýnt enn meiri undanskot á ónæmi en pre-Omicron afbrigði heldur einnig sloppið frá ónæmi sem myndast vegna fyrri sýkingar með Omicron, sérstaklega BA.1 (tilvísun 46 –49.157–159). Þetta hefur að mestu verið rakið til stökkbreytinga í mótefnavaka öflugum RBD stöðum, sérstaklega L452R og F486V í dæmi BA.4/BA.5 (tilvísun 160). Þó að enn gæti verið möguleiki á frekari hagræðingu á SARS-CoV-2 fyrir smit innan manna, þá virðist nú líklegt að mótefnavaka nýnæmi og ónæmisfjarlægni nýrra afbrigða verði aðalákvarðandi hæfni afbrigða og árangurs í þróun í framtíðinni . Þar af leiðandi er það helsta rannsóknarforgangsverkefni að skilja hversu flókið krossvernd er á milli afbrigða.
Hlutfallsleg alvarleiki SARS-CoV-2 afbrigða
Það er brýnt að skilja hvernig meinsemd SARS-CoV-2 afbrigða gæti þróast til að bregðast við breyttum valþrýstingi. Meinvirkni sjúkdómsvalda, samhliða ónæmi, einstaklingsnæmi, sjúkdómstilhneigingu og öðrum hýsilþáttum, er stór þáttur í alvarleika sjúkdómsins og er skilgreint í þróunarbókmenntum sem aukin veikindi og dánartíðni einstaklinga af völdum sýkingar. Meinvirkni minnkar ekki endilega með tímanum í hýsilþýðinu, heldur sýna líkanagögn almennt skipting milli smithraða og meinvirkni161,162. Hins vegar er fyrirsjáanleiki meinsemdarþróunar flókinn af nokkrum aðferðum, þar á meðal samkeppni innan hýsils, breyttum smitleiðum og hitabelti og samskiptum við ónæmiskerfið. Til dæmis geta endurteknar faraldursbylgjur, sem eru einkennandi fyrir sýkla sem þróast með mótefnavaka, valið meiri meinvirkni163. Að meta hlutfallslegt meinvirkni SARS-CoV-2 afbrigða með tilliti til alvarleika sjúkdómsins í mönnum er krefjandi vegna breyttrar ónæmisstöðu og þróunar í læknisfræðilegum inngripum allan heimsfaraldurinn, þó að hægt sé að bera saman alvarleika sjúkdóms afbrigða sem sýktu það sama íbúa á tilteknu tímabili164. Þessi nálgun bendir til ósamræmis í átt til breytinga á alvarleika sjúkdómsins á milli ríkjandi SARS-CoV-2 afbrigða í röð: árangursríku afbrigðin sýndu aukinn alvarleika sjúkdómsins þar sem Alpha kom í stað B.1.177 og þar sem Delta kom í stað Alpha, sem tengist hlutfallslegum breytingum á sendingarhæfni164. Aftur á móti sýndi Omicron minni alvarleika sjúkdómsins á því tímabili sem hann var til samhliða Delta, lækkun sem virðist endurspegla flókna samsetningu þátta, þar á meðal bæði hærri sýkingartíðni þeirra sem höfðu áður fengið sýkingu og lægri meinvirkni164– 168. Fyrirhugaðar skýringar á lægri sjúkdómsalvarleika Omicron sýkinga eru meðal annars skert samrunavirkni topppróteinsins, sem leiðir til minni vefjaskemmda og breytt hitabeltiskerfi sem takmarkast meira við efri öndunarvegi (vegna breyttrar TMPRSS2 notkunar)32,75,78,79. Þessar fyrri rannsóknir báru saman meinvirkni afbrigða sem voru til í sama þýði, þó að þær gætu ekki ákvarðað „innri“ meinvirkni afbrigða sem ekki skarast sem dreifðust í þýðum með mismunandi ónæmisstöðu, eins og Alfa og Omicron. Í ljósi þess að ónæmisstaða einstaklings hefur áhrif á alvarleika einkenna auk líkinda á sýkingu, hefur mótefnavaka „fjarlægðin“ milli fyrri váhrifa og fráviks afbrigðis tilhneigingu til að auðvelda upphaf sjúkdóms hjá einstaklingi sem er verndaður á annan hátt, sem táknar möguleiki á mismun á eðlislægum möguleikum á að valda skaða og raunverulegri meinvirkni hjá sýktu fólki.
Box 3
Líkamsrækt og mótefnavaki
Darwinísk hæfni209, sem venjulega er nefnd bara „fitness“, er aðgreind frá afritunarhæfni: getu veirunnar til að framleiða smitandi afkvæmi, mæld með tilraunum í ræktuðum frumum, í vefjaræktun eða innan einstakra hýsils210,211. Aftur á móti er víðtækari skilgreining á líkamsrækt æxlunarárangur svo hún er mjög samhengisháð og er oft breytileg með tímanum og milli staða. Hæfni tiltekins alvarlegs bráðs öndunarfæraheilkennis kransæðaveiru 2 (SARS-CoV-2) afbrigði mun ráðast af breyttu ónæmissniði hýsilþýðisins þar sem það er í dreifingu og árangur einstaks afbrigðis er miðað við eiginleikar keppenda afbrigða innan veiruþýðisins og stokastísk sýnatökuferli. Eftir því sem ónæmi í hýsilþýðinu eykst geta aðstæður valdið því að afbrigði sem áður var mjög smitandi, eins og hjá ónæmisbarni, er nú minna hæfur miðað við þróaðari afbrigði (mynd 4b). Þrátt fyrir að innra smithæfni byggist þannig eingöngu á líffræðilegum eiginleikum veirunnar, þá er raunverulegt smithæfni háð þessum eiginleikum í samhengi við íbúaónæmi, þar með talið samspili ónæmis hýsils frá fyrri útsetningu, afbrigði mótefnavaka og stokastískra áhrifa. Þar að auki, þó að það sé mögulegt að afbrigði geti verið mismunandi hvað varðar hlutfallslegt mótefnavaka - hversu ónæmissvörun þau örva - hefur breytileiki í hversu miklu mótefnavaka er líkt öðrum afbrigðum venjulega meiri áhrif. Þegar ónæmi í hýsilþýðinu eykst getur mótefnavakafjarlægð afbrigðis til afbrigða sem áður voru í blóðrás ákvarðað getu þess til að smita, fjölga sér innan og dreifa sér á milli hýsils. Þróun mótefnavaka nýnæmis verður því mikilvægur þáttur í afbrigðum æxlunarárangri og hæfni.
Viðbótaraðferð til að mæla alvarleika SARS-CoV-2 afbrigða felur í sér notkun dýralíkana (farin ítarlega yfir áður hafa dýralíkön innihaldið barnaleg nagdýr, svo sem erfðabreyttar mýs sem tjá ACE2 úr mönnum undir stjórn keratín 18 hvata (e. tjáð mikið í þekjufrumum170) eða hömstrum, þar sem innfædd tjáð ACE2 prótein eru notuð á skilvirkan hátt af öllum núverandi SARS-CoV-2 VOCs32,171. Sjúkdómsvaldandi áhrif í þessum nagdýralíkönum er oftast mæld sem fall af prósentuþyngdartapi, stundum Samhliða notkun á lifunarferlum og mælingum á lungnastarfsemilíkönum hefur að mestu verið rifjað upp samsvarandi alvarleikagögn úr faraldsfræðilegum rannsóknum á mönnum, svo sem að Delta er sjúkdómsvaldandi en fyrri afbrigði og Omicron er minna sjúkdómsvaldandi en Delta32,69,75,173,174. Hins vegar hafa líkönin nokkrar takmarkanir, eins og dæmi eru um af nýlegum faraldsfræðilegum vísbendingum frá Hong Kong sem benda til þess að Omicron undirættkvísl BA.2 sýni alvarleika sjúkdóms svipað og fyrstu bylgju afbrigði175, en nagdýralíkön sýna almennt að Omicron er minna alvarlegt en fyrri afbrigði32,75,173,174,176. Þetta ósamræmi gæti hugsanlega verið útskýrt af áframhaldandi aðlögun SARS-CoV-2 að hýslum manna, sem leiðir til samhliða aðlögunar frá nagdýrum og öðrum dýralíkönum32,80,177,178. Alvarleiki sjúkdómsins í kjölfar SARS-CoV-2 sýkingar tengist nokkrum áhættuþáttum, þar á meðal háum aldri, klínískum sjúkdómum karla eins og offitu og ónæmisbrests og nokkrum bólgumerkjum179. Eins og skoðað hefur verið annars staðar hafa nokkrar nýlegar erfðafræðilegar rannsóknir beinst að eiginleikum sem gætu skýrt hvers vegna sumir einstaklingar eru næmari fyrir SARS-CoV-2 sýkingum og aðrir fá alvarlegri einkenni. Hins vegar er brýn þörf á að sameina þessar niðurstöður við gögn frá sérstökum afbrigðum og inngripum (þ.e. bóluefni, lyf og einstofna og einstofna mótefni) sem gætu haft bein áhrif á þær svipgerðir179. Ennfremur, þó að algengustu og auðmælanlegustu afleiðingar bráðsýkinga séu sjúkrahúsinnlögn eða dauði, eru niðurstöður sem erfiðara er að mæla einnig mjög mismunandi eftir afbrigðum, svo sem aðaleinkennafræði181 eða post-bráðu COVID-19 heilkenni, þó að það sé líklegast einnig mjög mismunandi eftir fyrri ónæmisstöðu.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Niðurstaða
SARS-CoV-2 hefur verið í umferð í 3 ár innan mannkyns og sýkt hundruð milljóna einstaklinga. Hún er þó áfram tiltölulega ný mannleg vírus sem heldur áfram að þróast og öðlast aðlögun að nýjum hýsiltegundum sínum. Fordæmalaus SARS-CoV-2 erfðamengisröð gagnasöfn sem eru búin til á heimsvísu hafa leitt í ljós vísbendingar um hagstæðar stökkbreytingar sem koma fram í rauntíma, rauntíma leiðsögn á rannsóknarstofutilraunum til að skilja betur eðlislæga eiginleika víxlverkana milli veirunnar og hýsilsins. Þrátt fyrir að við höfum þennan ótrúlega skilning á SARS-CoV-2 líffræði, er vírushæfni mjög kraftmikil og geta SARS-CoV-2 til að smita, endurtaka sig innan og dreifa d meðal mannkyns hefur verið háð beinlínis um sérstakt ónæmissamhengi á mismunandi tímabilum heimsfaraldursins. Sem stendur er Omicron ríkjandi á heimsvísu, þar sem sýkingar eru knúnar áfram af nýjum BA.2 og BA.5 undirættum. Þrátt fyrir að skilningur okkar á SARS-CoV-2 sé að batna, er vírusþróun í eðli sínu ófyrirsjáanleg og líkleg framtíðaratburðarás er tilkoma nýs VOC sem er mótefnavaka og hugsanlega svipgerð aðgreind frá fyrstu gerðum Omicron. Á sama tíma heldur íbúaónæmi gegn SARS-CoV-2 áfram að safnast upp og gæti vel bætt upp ef framtíðarafbrigði kemur fram með meiri alvarleika, sem leiðir til vægari bráðs sjúkdóms. Allir VOC forfeður hafa þróast úr forfeðra for-VOC veiru sem var til staðar á fyrstu bylgju heimsfaraldursins, taka mismunandi en oft samleitandi leiðir til að smita og dreifa á skilvirkari hátt meðal manna og standast mótefni, T-frumu-drifið ónæmi og meðfædd,e friðhelgi. Nauðsynlegar aðlöganir, eins og við höfum fjallað um í þessari umfjöllun, eru blanda af breytingum á hýsilnum með innri víruseiginleikum og flótta frá meðfæddu eða aðlögunarónæmi (reitur 3). Ríkjandi tilgáta er sú að afbrigði séu upprunnin frá langvinnum sýkingum í ónæmisbældum einstaklingum, þar sem vírusinn getur komið á viðvarandi sýkingu vegna skertrar ónæmisvirkni67. Þessi tilgáta skýrir þá skrefabreytingu sem virðist hröð þróun sem sést áður en ný afbrigði komu fram67,183,184. Hins vegar skal tekið fram að framtíðarafbrigði verða að öllum líkindum beint úr fyrri eða nútíma VOC, síðast dæmigerð með fjölda „annarrar kynslóðar“ Omicron afbrigða sem eru unnin úr BA.2, eins og BA.2.75, BJ.1, og BA.2.,10.4 (tilv. 185). Þó að endurröðun innan ættar sé tækifæri fyrir vírusinn til að öðlast aukna aðlögun og svipgerða kosti frá fjarskyldum afbrigðum í blóðrás, áður en XBB kom til sögunnar, hafa raðbrigðaefni aðeins haft lítil áhrif á gang heimsfaraldursins eins og er (Rammi 2). Ennfremur, þrátt fyrir að mjög takmarkaðar vísbendingar séu um að koma á langtímadreifingu og þróun í tegundum dýralónsins, er þörf á öflugu og virku eftirliti með næmum tegundum þar sem verið er að skrásetja öfuga dýrasjúkdóma4,5,186. Það eru mörg lönd með litla raðgreiningargetu eða staðir með áður gott eftirlit sem eru að minnka eða hætta raðgreiningu algjörlega. Þetta er vandræðalegt þar sem skortur á erfðafræðilegu eftirliti mun þýða að afbrigði í framtíðinni muni finnast mun seinna eða gætu verið í dreifingu í litlu magni áður en það greinist. Það er því þörf fyrir víðtæka og sanngjarna eftirlitsþekju til að greina fljótt hugsanlega ný VOC meðal þessara einstaklinga og samfélaga áður en þau dreifast víðar.
Heimildir
1. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-milljónir umfram-dauða-voru-tengdar-við-covid-19-faraldur-inn{{11 }}og-2021 WHO (2022).
2. Gorbalenya, AE o.fl. Tegundin Alvarlegt brátt öndunarfæraheilkenni tengd kransæðaveiru: flokkar 2019-nCoV og nefnir það SARS-CoV-2. Nat. Örverur. 5, 536–544 (2020).
3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA & Barclay, WS SARS-CoV-2 eitt ár um sannanir fyrir áframhaldandi veiruaðlögun. J. Gen. Virol. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).
4. Lu, L. o.fl. Aðlögun, útbreiðsla og smit SARS-CoV-2 í eldisminkum og tengdum mönnum í Hollandi. Nat. Samfélag. 12, 6802 (2021).
5. Marques, AD o.fl. Margar kynningar á SARS-CoV-2 Alpha og Delta afbrigðum í hvíthala í Pennsylvaníu. mBio 13, e02101-22 (2022).
6. Hale, VL o.fl. SARS-CoV-2 sýking í lauslátum rjúpum. Náttúra 602, 481–486 (2022).
7. Bashor, L. o.fl. Þróun SARS-CoV-2 í dýrum bendir til aðferða til að velja hratt afbrigði. Frv. Natl Acad. Sci. USA 118, e2105253118 (2021).
8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB & Robertson, DL Engar vísbendingar um aðgreindar tegundir í þróun SARS-CoV-2. Veira Evolut. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).
9. Volz, E. o.fl. Mat á áhrifum SARS-CoV-2 stökkbreytingar D614G á smithæfni og sjúkdómsvaldandi áhrif. Cell 184, 64–75.e11 (2021).
10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ & Rambaut, A. Pango ættartilnefning og úthlutun með því að nota SARS-CoV-2 gaddagenkjarnaraðir. BMC Genom. 23,
11. 121–121 (2022). Harvey, WT o.fl. SARS-CoV-2 afbrigði, toppstökkbreytingar og ónæmisflótti. Nat. Séra Microbiol. 19, 409–424 (2021).
12. Woolhouse, ME, Taylor, LH & Haydon, DT Íbúalíffræði fjölhýsilsýkla. Vísindi 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR o.fl. Vírusflutningur milli tegunda og tilkoma nýrra faraldurssjúkdóma. Örverur. Mol. Biol. 72, 457–470 (2008).
14. MacLean, OA o.fl. Náttúruval í þróun SARS-CoV-2 hjá leðurblökum skapaði almenna vírus og mjög hæfan sjúkdómsvald mannsins. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).
15. Conceicao, C. o.fl. SARS-CoV-2 oddapróteinið hefur víðtækt hitabelti fyrir ACE2 prótein spendýra. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).
16. Delaune, D. o.fl. Ný SARS-CoV-2 tengd kransæðaveiru í leðurblöku frá Kambódíu. Nat. Samfélag. 12, 6563 (2021).
17. Lin, XD o.fl. Mikill fjölbreytileiki kransæðaveira í leðurblöku frá Kína. Veirufræði 507, 1–10 (2017).
18. Starr, TN o.fl. ACE2 binding er forfeðra og þróast eiginleiki arboveira. Náttúra 603, 913–918 (2022).
19. Peacock, TP o.fl. Fúrín klofningsstaðurinn í SARS-CoV-2 oddaprótíninu er nauðsynlegur fyrir smit í frettum. Nat. Örverur. 6, 899–909 (2021).
20. Hofmann, M. o.fl. SARS-CoV-2 frumuinngangur fer eftir ACE2 og TMPRSS2 og er læst af klínískt sannaðum próteasahemli. Cell 181, 271–280.e8 (2020).
21. Zhu, Y. o.fl. CRISPR-skjár sem víður erfðamengi greinir hýsilþætti sem stjórna SARS-CoV-2 innkomu. Nat. Samfélag. 12, 961 (2021).
22. Peacock, TP o.fl. SARS-CoV-2 afbrigðin sem tengjast sýkingum á Indlandi, B.1.617, sýna aukna broddklofa með fúríni. Forprentun á bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).
23. Mlcochova, P. o.fl. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta afbrigði afritunar og undanskot frá ónæmi. Náttúra 599, 114–119 (2021).
24. Lubinski, B. o.fl. Örvun próteinklofa í samhengi við SARS-CoV-2 P681R stökkbreytinguna: greining frá því að hún kom fyrst fram í ætt A.23.1 sem var auðkennd í Úganda. Örverur. Spectr. 10, e0151422 (2022).
25. Brown, JC o.fl. Aukinn flutningur á SARS-CoV-2 ætt B.1.1.7 (VOC 2020212/01) er ekki skýrð af endurmyndunarávinningi í frumum í frumum í öndunarvegi eða losun mótefna. Forprentun á bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).
26. Starr, TN o.fl. Djúp stökkbreytingarskönnun á SARS-CoV-2 viðtaka bindingarléni leiðir í ljós takmarkanir á fellingu og ACE2 bindingu. Cell 182, 1295–1310.e20 (2020).
27. Liu, Y. o.fl. N501Y toppskiptin eykur SARS-CoV-2 sýkingu og smit. Náttúra 602, 294–299 (2022).
28. Campbell, F. o.fl. Aukinn flutningsgeta og alþjóðleg útbreiðsla SARS-CoV-2 afbrigða sem valda áhyggjum frá og með júní 2021. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).
29. Davies, NG o.fl. Áætlaður flutningsgeta og áhrif SARS-CoV-2 ættar B.1.1.7 í Englandi. Vísindi 372, eabg3055 (2021).
30. Liu, Y. o.fl. Delta topp P681R stökkbreyting eykur SARS-CoV-2 hæfni umfram Alpha afbrigðið. Cell Rep. 39, 110829 (2022).
31. Willett, BJ o.fl. SARS-CoV-2 Omicron er ónæmisflóttaafbrigði með breyttri frumuinngönguleið. Nat. Örverur. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).
32. Peacock, TP o.fl. Breytt inngönguleið og mótefnavaka fjarlægð SARS-CoV-2 Omicron afbrigðiskortsins til að aðgreina lén topppróteins. Forprentun á bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).
33. Cao, Y. o.fl. Omicron sleppur við meirihluta núverandi SARS-CoV-2 hlutleysandi mótefna. Náttúra 602, 657–663 (2022).
34. Zhou, J. o.fl. Omicron byltingarsýkingar í bólusettum eða áður sýktum hömstrum. Forprentun á bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).
35. Thomson, EC o.fl. SARS-CoV-2 topp N439K afbrigði í hringrás viðhalda hæfni en forðast mótefnamiðlað ónæmi. Cell 184, 1171–1187.e20 (2021).
36. Hsieh, C.-L. o.fl. Skipulagsbundin hönnun á SARS-CoV-2 toppum sem eru stöðugir með forblöndun. Vísindi 369, 1501–1505 (2020).
37. Garcia-Beltran, WF o.fl. Mörg SARS-CoV-2 afbrigði sleppa við hlutleysingu með vessaónæmi af völdum bóluefnis. Cell 184, 2372–2383.e9 (2021).
38. Newman, J. o.fl. Hlutleysandi mótefnavirkni gegn 21 SARS-CoV-2 afbrigðum hjá eldri fullorðnum bólusettum með BNT162b2. Nat. Örverur. 7, 1180–1188 (2022).
39. Davis, C. o.fl. Minni hlutleysing á Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 afbrigði sem veldur áhyggjum eftir bólusetningu. PLoS Pathog. 17, e1010022 (2021).
40. Lopez Bernal, J. o.fl. Virkni Covid-19 bóluefna gegn B.1.617.2 (Delta) afbrigðinu. N. Engl. J. Med. 385, 585–594 (2021).
41. Andrews, N. o.fl. Covid-19 bóluefnisvirkni gegn Omicron (B.1.1.529) afbrigði. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).
42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA. Skilvirkni BNT162b2 Covid-19 bóluefnisins gegn B.1.1.7 og B.1.351 afbrigðum. N. Engl. J. Med. 385, 187–189 (2021).
43. Tegally, H. o.fl. Tilkoma SARS-CoV-2 Omicron ættir BA.4 og BA.5 í Suður-Afríku. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).
44. Viana, R. o.fl. Hröð faraldur stækkun SARS-CoV-2 Omicron afbrigðisins í suðurhluta Afríku. Náttúra https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).
45. Cele, S. o.fl. Omicron sleppur að miklu leyti en ófullkomlega við Pfizer BNT162b2 hlutleysingu. Náttúra 602, 654–656 (2022).
46. Willett, BJ o.fl. Sérstakir mótefnavaka eiginleikar SARS-CoV-2 Omicron ættkvíslanna BA.4 og BA.5. Forprentun á bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).
47. Tuekprakhon, A. o.fl. Mótefnaflótti SARS-CoV-2 Omicron BA.4 og BA.5 úr bóluefni og BA.1 sermi. Hólf https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).
48. Cao, Y. o.fl. BA.2.12.1, BA.4 og BA.5 sleppa út mótefnum sem myndast af Omicron sýkingu. Náttúra https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).
49. Khan, K. o.fl. Omicron BA.4/BA.5 sleppur við hlutleysandi ónæmi af völdum BA.1 sýkingar. Nat. Samfélag. 13, 4686 (2022).
50. Meng, B. o.fl. Breytt TMPRSS2 notkun með SARS-CoV-2 Omicron hefur áhrif á hitabeltis- og samrunavirkni. Náttúra https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).
51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. Towards SARS-CoV-2 sermisgerðir? Nat. Séra Microbiol. 20, 187–188 (2022).
52. van der Straten, K. o.fl. Mótefnavaka kortagerð með sermi úr raðstaðfestum SARS-CoV-2 afbrigðum af áhyggjuefnasýkingum sýnir mótefnavaka frávik í Omicron. Ónæmi https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).
53. Accorsi, EK o.fl. Tengsl á milli 3 skammta af mRNA COVID-19 bóluefni og einkennandi sýkingu af völdum SARS-CoV-2 Omicron og Delta afbrigða. JAMA 327, 639–651 (2022).
54. Kherabi, Y., Launay, O. & Luong Nguyen, LB COVID-19 bóluefni gegn Omicron afbrigði: raunveruleg gögn um virkni. Veirur 14, 2086 (2022).
55. Kirsebom, FCM o.fl. Virkni COVID-19 bóluefnis gegn omicron (BA.2) afbrigðinu í Englandi. Lancet Infect. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).
56. Ferdinands, JM o.fl. Minnkandi 2-skammta- og 3-skammtavirkni mRNA bóluefna gegn COVID-19-tengdri bráðadeild og bráðamóttöku og sjúkrahúsinnlagnir meðal fullorðinna á tímabilum þar sem Delta og Omicron afbrigði eru yfirgnæfandi - VISION Network, 10 fylki , ágúst 2021-Janúar 2022. MMWR Morb. Dauðlegur. Wkly Rep. 71, 255–263 (2022).
57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Gray, G. Skilvirkni BNT162b2 bóluefnis gegn Omicron afbrigði í Suður-Afríku. N. Engl. J. Med. 386, 494–496 (2021).
58. Higdon, MM o.fl. Lengd virkni bólusetningar gegn COVID-19 af völdum omicron afbrigðisins. Lancet Infect. Dis. 22, 1114–1116 (2022).
59. Fang, Z. o.fl. Omicron-sértæk mRNA bólusetning ein og sér og sem misleitur hvatamaður gegn SARS-CoV-2. Nat. Samfélag. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. o.fl. COVID-19 bóluefni í nef: frá bekk til rúms. eBioMedicine 76, 103841 (2022).
61. Dolgin, E. Pan-coronavirus bóluefnisleiðsla tekur mynd. Nat. Séra Drug Discoverv. 21, 324–326 (2022).
62. Eguia, RT o.fl. Mannskórónavírus þróast mótefnavaka til að komast undan mótefnaónæmi. PLoS Pathog. 17, e1009453 (2021).
63. Edridge, AWD o.fl. Árstíðabundið verndandi ónæmi gegn kórónavírus er skammvinn. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).
64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. Fjölbasísk klofningsstaður í topppróteini SARS-CoV-2 er nauðsynlegur fyrir sýkingu í lungnafrumum manna. Mol. Cell 78, 779–784.e5 (2020).
65. Johnson, BA o.fl. Tap á klofningsstað fúríns dregur úr SARS-CoV-2 meingerð. Náttúra 591, 293–299 (2021).
66. Misumi, Y. o.fl. Virk tjáning fúríns sem sýnir innanfrumustaðsetningu þess og endópróteasavirkni fyrir vinnslu pro-albúmíns og complement pro-C3. J. Biol. Chem. 266, 16954–16959 (1991).