SARS-CoV-2 bóluefni, bóluefnisþróunartækni og umtalsverð átak í þróun bóluefna meðan á heimsfaraldri stendur: Lærdómurinn gæti hjálpað til við að berjast gegn næsta heimsfaraldri

Ágrip:

Við erum núna að nálgast þrjú ár frá upphafi kransæðaveirusjúkdómsins 2019 (COVID-19) heimsfaraldurs. SARS-CoV-2 hefur valdið víðtækum truflunum í daglegu lífi, lýðheilsu og hagkerfi heimsins. Hingað til hefur bóluefnið virkað betur en búist var við gegn vírusnum. Á meðan á heimsfaraldri stóð upplifðum við ýmislegt, svo sem veiruna og meingerð hans, klínísk einkenni og meðferðir; ný afbrigði; mismunandi bóluefni; og þróunarferli bóluefnisins. Þessi umfjöllun lýsir því hvernig hvert bóluefni hefur verið þróað og samþykkt með hjálp nútímatækni. Við ræðum einnig mikilvæg tímamót í þróunarferli bóluefnisins. Nokkur lexía var dregin frá mismunandi löndum á tveimur árum bóluefnisrannsókna, þróunar, klínískra rannsókna og bólusetningar. Lærdómurinn sem dreginn er á meðan á þróun bóluefnisins stendur mun hjálpa til við að berjast gegn næsta heimsfaraldri.

Leitarorð:bóluefni; COVID-19 heimsfaraldur; lexía lærð; SARS-CoV-2}}

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

1. Inngangur

Heimsfaraldur kransæðaveirusjúkdómsins 2019 (COVID-19) hefur verið átakanlegt og ömurlegt tímabil og nú er kominn tími til að líta til baka. COVID-19 átti uppruna sinn í desember 2019 þegar fyrsta tilfellið greindist í Wuhan í Kína [1]. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin lýsti yfir neyðarástandi um lýðheilsu af alþjóðlegum áhyggjum (PHEIC) þann 30. janúar 2020, vegna hraðrar útbreiðslu vírusins ​​utan Kína. Í kjölfarið lýsti WHO yfir heimsfaraldri þann 11. mars 2020 [2]. Í júní 2020 höfðu flest stór lönd orðið fyrir barðinu á heimsfaraldri. Veiran hefur sýkt meira en 200 lönd um allan heim. Há dánartíðni (CFR) fannst hjá öldruðum karlmönnum. Í þessum hópi var meðaltal CFR 1-7% [3]. Þegar litið er til baka á landsvísu CFR, var greint frá því hæsta í Mexíkó. Sá næsthæsti var skráður á Ítalíu. Önnur mikilvæg CFR komu fram í Bretlandi, Spáni, Frakklandi og Rússlandi [3]. Það er marktækt meiri hætta á COVID-19 sýkingu hjá sjúklingum með fylgisjúkdóma, eins og sykursýki, hjartavandamál og háþrýsting [4]. Þann 30. desember 2022 greindust meira en 660 milljónir tilfella af COVID-19 og tilkynnt var um meira en 6,69 milljónir dauðsfalla. Nokkrar lækninga- og ónæmismeðferðarsameindir hafa verið auðkenndar til að stjórna sýkingunni [5,6]. Meðferðarsameindirnar innihalda remdesivir, favipiravir og dexametasón [7,8]. Ónæmismeðferðarsameindirnar innihalda mavrilimumab og tocilizumab [7,9-11]. Fjölmargar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta endurteknar meðferðir gegn SARS-CoV-2.

Bólusetningar gegna mikilvægu hlutverki í heilsu heimsins. Þeir hjálpa til við að auka langt heilbrigt líf og lífslíkur. Bólusetning er gagnleg aðferð til að koma í veg fyrir fjölda banvæna og smitsjúkdóma. Það hefur verið tekið fram að það sé ein mikilvægasta leiðin til að berjast gegn heimsfaraldri [12,13]. Dæmi um gagnsemi þess eru útrýming bólusóttar og lömunarveiki [14,15]. Vegna upptöku bólusetningar hefur tíðni fjölmargra barnasjúkdóma, svo sem mislinga og lömunarveiki, minnkað verulega [16,17]. Eins og er er flensubólusetning víða gefin á hverju ári til að tryggja öryggi gegn árstíðabundinni flensu [18,19]. Þess vegna hafa vísindamenn sýnt að bólusetning er ein áhrifaríkasta leiðin til að hafa hemil á útbreiðslu smitsjúkdóms.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Nokkrar rannsóknir hafa verið gerðar á annars konar kransæðaveirum, svo sem SARS-CoV og MERS-CoV [20]. Enn á eftir að þróa og gefa út bóluefni gegn þeim. Hins vegar hafa fyrri rannsóknir á SARS-CoV og MERS-CoV bóluefnaviðleitni veitt mikilvægar upplýsingar varðandi byggingarlíffræði, sameindalíffræði og bóluefnarannsóknir. Athyglisvert er mótefnavaka glúkópróteinsins og uppbygging þessara tveggja veira (SARS-CoV og MERS-CoV) [21,22]. Glýkópróteinið er bóluefni fyrir þessar tvær veirur. Vísindamenn hafa einnig greint frá því að háglýkóprótein SARS-CoV-2 sé mikilvægasta markmiðið fyrir þróun bóluefna [23,24].

Eftir að hafa greint SARS-CoV-2 í Kína raðgreindu kínverskir vísindamenn erfðamengi veirunnar. Zhang o.fl. raðgreindi erfðamengi SARS-CoV-2 við Fudan háskólann. Erfðamengisröðin var strax gerð aðgengileg almenningi í GenBank [25,26]. Erfðafræðileg raðgreining kom af stað rannsóknum á bóluefni sem byggir á ónæmisupplýsingum til að berjast gegn SARS-CoV-2. Nokkrir vísindamenn þróuðu COVID-19 bóluefnissamninga með því að nota ónæmisupplýsingafræði [27]. Samhliða því hófu lyfjafyrirtæki þróun bóluefna til að berjast gegn vírusnum. Í fyrsta lagi hóf Moderna klíníska rannsókn með mRNA-1273 úr Moderna bóluefninu í maí 2020. Í kjölfarið hóf Pfizer klíníska rannsókn með bóluefnisframbjóðendunum BNT162b1 og BNT162b2 í samvinnu við eitt þýskt fyrirtæki, BioNTech [28]. Tvö mRNA bóluefni (mRNA-1273 frá Moderna og bnt162b2 frá Pfizer) fengu upphaflega samþykki (Emergency Use Authorization, EUA) af USFDA og EMA í lok árs 2020 eða snemma árs 2021 (Mynd 1) [29]. Frá og með desember 2022 hafa 50 COVID-19 bóluefnisframbjóðendur verið samþykktir af að minnsta kosti einu landi um allan heim. Á sama tíma hefur verið greint frá því að 201 land hafi verið að bólusetja íbúa sína með viðurkenndum COVID-19 bóluefnum.

Mynd 1. Tímalínan lýsir mismunandi áfangaárangri þróun bóluefnis.

Á sama hátt, þar til í dag, hafa 11 COVID-19 bóluefni fengið neyðarnotkunarskráningu (EUL) af WHO [30]. Nokkrir bóluefnisframbjóðendur hafa verið þróaðir sem hafa farið í klínískar rannsóknir með tímanum [31]. Alls eru 242 bóluefnisframbjóðendur í klínískri þróun. Þar af eru 66 á I. stigs þroskastigi. Á sama hátt eru 72 bóluefni í II-fasa og 92 í III-fasa [30].

Þessi umfjöllun fjallar um SARS-CoV-2 bóluefni, bóluefnisþróunartækni og bóluefnisþróun á þeim tveimur árum sem heimsfaraldurinn stóð yfir. Við ræðum einnig helstu niðurstöður við þróun bóluefnis og bólusetningar. Nokkur lexía var dregin af mismunandi löndum sem gætu hjálpað til við að berjast gegn næsta heimsfaraldri.

2. Fyrstu samþykktu bóluefnin gegn SARS-CoV-2

Fyrstu samþykktu bóluefnin voru Pfizer–BioNTech (bóluefni: BNT162b) og Moderna (mRNA-1273) mRNA bóluefni [29,32]. Þessi tvö bóluefni voru samþykkt af EMA og FDA (Bandaríkjunum) og hafa verið veitt EUA til notkunar í Bandaríkjunum og Evrópu [29]. Fyrsta bóluefnið, Pfizer–BioNTech, fékk EUA frá USFDA 11. desember 2020 [33] og frá EMA 21. desember 2020 [34]. Samtímis fékk Moderna mRNA bóluefnið EUA frá USFDA 18. desember 2020 [35]. Samtímis fékk bóluefnið (mRNA's Moderna) EUA af EMA þann 6. janúar 2020 [36] (Mynd 1). Nokkur bóluefni hafa verið samþykkt í mismunandi heimshlutum, svo sem CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, Oxford–AstraZeneca bóluefni (ChAdOx1 nCoV-19), Spútnik V, Johnson & Johnson bóluefnið, Convidicea, RBD- Dimer og EpiVacCorona (tafla 1). Í grein sem birt var í september 2020, Parker o.fl. fram að um það bil 200 bóluefnisframbjóðendur væru á mismunandi þroskastigum. Meðal þeirra fóru sumir bóluefnisframbjóðendur inn í fasa III klínískar rannsóknir [37].

Tafla 1. Mismunandi samþykkt COVID-19 bóluefni.

Tafla 1. Frh.

3. Bóluefnin voru þróuð á heimsfaraldri

Bóluefni voru fljótt hugsuð í baráttunni gegn COVID-19 og bóluefnisþróun var hafin gegn vírusnum. Bóluefnisframbjóðendurnir voru fyrst þróaðir og fóru síðan strax í klínískar rannsóknir frá tilraunastigi. Heimurinn hefur ekki séð jafn hraða þróun bóluefna á undanförnum árum [50]. Þróunaráætlanir fyrir bólusetningu, á eftir fyrstu klínísku rannsókninni, lauk í desember 2020. Því var COVID-19 bóluefnið þróað hraðar en áður þróuð bóluefni [51,52]. Hins vegar skal tekið fram að fyrri reynsla af þróun bóluefna leiddi til hraðari þróunar COVID-19 bóluefna. Pfizer–BioNTech mRNA bóluefnið var þróað og samþykkt innan átta mánaða og mRNA bóluefnið frá Moderna var þróað og samþykkt innan nokkurra daga. Þessi tvö bóluefni voru þróuð og fengu skjótt eftirlitssamþykki (EUA) meðan á heimsfaraldri stóð (Mynd 2).

Mynd 2. Mismunandi mikilvægur árangur í þróun fyrsta bóluefnisins og samþykkisferli þess. Fyrsta bóluefnið (Pfizer–BioNTech mRNA) var þróað innan átta mánaða. Nokkrir vísindamenn kalla hraða þróunar bóluefnis „faraldurshraða“.

Hins vegar hafa fyrri rannsóknir hjálpað til við að afla þekkingar á SARS og MERS og aðstoðað við þróun bóluefna gegn SARS-CoV-2. Vísindamenn hafa einbeitt sér að þessum tveimur kransæðaveirum í mörg ár [50].

4. COVID-19 bóluefnisvettvangurinn

Miðað við öll bóluefnin sem þróuð voru í klínískum rannsóknum, má skipta bóluefnum í tvo víðtæka flokka: heilveiru- og þáttaveirubóluefni. Hægt er að skipta heilveirubóluefnum í tvo víðtæka flokka: lifandi veikt og óvirkt. Á sama hátt má skipta bóluefni gegn veiruþáttum í nokkra víðtæka flokka: DNA-undirstaða, RNA-undirstaða, próteinundireiningar, veirulíkar agnir (VLPs)-afritaðar veiruferjur og óafritaðar veiruferjur [53,54] (Mynd 3A) . Núverandi samþykkt bóluefni eru byggð á óvirkju veirunni (n=11), DNA (n=1), RNA (n=4), prótein undireiningum (n=16), VLPs (n=1), og óafritaðar veiruferjur (n=7) [55]; meðal þeirra voru 11 bóluefni EUL samþykkt af WHO. Alls eru 175 bóluefni nú í mismunandi klínískum þróunarstigum, með því að nota próteinundireiningar (n=56), veiruferjur (ekki afrita sig; n=23), DNA (n=16) , óvirkjaður vírus (n=22), RNA (n=41), veiruferjur (endurtaka; n=4), víruslíkar agnir (n=7), VVr + frumur sem sýna mótefnavaka (n=2), lifandi veiklað veira (n=2), VVnr + mótefnavaka sýna frumur (n=1), og bakteríumótefnavaka-gró tjáningarferjur (n {{ 36}}). Við þróuðum tölfræðilegt líkan með því að nota þessi bóluefni með annarri röð margliða jöfnu (Mynd 3B) og ákváðum hlutfall hvers (Mynd 3C).

Mynd 3. Frh.

Mynd 3. Mismunandi bóluefnisvettvangur og mismunandi klínískar prófanir á bóluefnum. (A) Skýringarmynd sem lýsir mismunandi bólusetningarpöllum. (B) Tölfræðilegt líkan var þróað með því að nota fjölda klínískra rannsókna. (C) Hlutfalli bóluefnispalla er lýst í gegnum kökurit.

5. Mismunandi samþykkt bóluefni og tæknilegir vettvangar þeirra

Viðurkenndum bóluefnum má skipta í fjóra flokka eftir því hvers konar bóluefnisvettvangur er notaður: mRNA bóluefni, hefðbundin óvirkjuð bóluefni, veiru-vector bóluefni og prótein-undireiningar bóluefni (tafla 1). Þar á meðal hafa tvö mRNA bóluefni, fjögur hefðbundin óvirkjuð bóluefni, fjögur veiru-vector bóluefni og tvö prótein-undireiningar bóluefni verið samþykkt. Leyfilegu mRNA bóluefnin eru Moderna og Pfizer–BioNTech bóluefnin; hefðbundin óvirkjuð bóluefni innihalda CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV og CoviVac; veiru-vektor bóluefni innihalda Spútnik V, Oxford-AstraZeneca bóluefnið, Johnson & Johnson bóluefnið og Convidicea; og prótein-undireiningar bóluefni innihalda RBD-Dimer og EpiVacCorona. Moderna og Pfizer/BioNTech mRNA bóluefni tjá COVID-19 topp glýkópróteinið [56]. Bóluefni frá Oxford-AstraZeneca tjá toppprótein með því að nota adenovirus vektor vettvang [57]. Sinopharm þróaði heilt óvirkt veirubóluefni (BBIBP-CorV) með því að nota álhýdroxíð sem hjálparefni [58]. Að sama skapi var bóluefni gegn veiru óvirkjuð í heild þróað af BharatBiotech (Covaxin) og þetta bóluefni var samsett með TRL-7/TRL-8 örva sameind sem var aðsogað á alum (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimer) er próteinbóluefni þróað með því að nota viðtakabindingarsvæðið (RBD) úr topppróteini veirunnar [56]. Þetta bóluefni notar ál sem hjálparefni. EpiVacCoron er samsett úr efnafræðilega tilbúnum epitópum sem eru samtengdar við raðbrigða próteinbera. Þetta COVID-19 bóluefni er aðsogað á álhýdroxíð [59]. Spútnik V er bóluefni gegn veirum sem þróað er á raðbrigða adenovirus vettvangi með því að nota adenovirus 26 og adenovirus 5 (Ad26 og Ad5, í sömu röð) ferjur til að tjá toppprótein SARS-CoV-2 [41,60,61].

Óvirkjuð heil bóluefni eru gerð með heilveirubóluefni, svo sem CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm) og Covaxin (Bharat Biotech). Þessi bóluefni hafa gert frumur óvirkar með efnafræðilegri óvirkjun. Hreinsun og blöndun með sérstökum efnasamböndum er hægt að framkvæma til að örva ónæmisfrumur. Þetta sérstaka efnasamband er hjálparefni sem eykur ónæmissvörun. Dæmi um hjálparefni er álhýdroxíð [62]. Það hefur verið tekið fram að hitaóvirkjaðir, geislaðir eða efnafræðilega óvirkir sýklar geta misst ónæmingargetu sína, og þessi vettvangur er óhagkvæmari en lifandi veiklað sýklavettvangur [62].

Byggt á afritunargölluðum adenóveiruferjum í mönnum eða dýrum, hafa óafrituð veiru-vectorbóluefni, eins og Covishield eða Vaxzevria, verið samþykkt til notkunar í mönnum. Vaxzevria er eftir Oxford/AstraZeneca. Aftur á móti er Covishield framleitt af tveimur stofnunum: Serum Institute of India og Fiocruz—Brasilíu. Covishield var þróað og mótað af Oxford og AstraZeneca með því að nota simpansa adenóveiru sem kóðar SARS-CoV-2S glýkópróteinið [63,64]. Ad26.COV2.S er afritunar-óhæfur raðbrigða manna adenovirus tegund 26 vektor sem tjáir S próteinið, frá Janssen/Johnson & Johnson, og hefur mjög stöðuga sköpulag [65].

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

6. Spike Protein er miðpunktur aðdráttarafls í þróun bóluefna 

Ein lykilskilaboð frá þróun bóluefnis gegn heimsfaraldri er að flest bóluefnisþróunarverkefni tengdust notkun S próteins, þar sem nokkrar forklínískar rannsóknir voru gerðar. S próteinið er mjög ónæmisvaldandi. Nýjustu tækni, þar á meðal ónæmisupplýsingafræði, hefur leitt í ljós ónæmisvaldandi eðli þess. Byggingarprótein eru algengustu mótefnavaka próteinin. Martinez-Flores o.fl. greint frá eiginleikum S glýkópróteina, svo sem tilvist stuttra epitopes innan toppa og mótefnavaka lénsins í RBD [66]. Nokkrir aðrir vísindamenn hafa einnig greint frá því að SARS-CoV-2S próteinið sé mikilvægasta markmiðið fyrir þróun bóluefna [23,24]. Af ofangreindum ástæðum var toppurinn valinn til að þróa bóluefni (mynd 4).

Mynd 4. Þrívíddarbygging broddpróteins og persónur þess gera það að aðal aðdráttarafl fyrir þróun bóluefnis. Hér birtum við nokkrar verulegar stökkbreytingar í S próteinum, svo sem P681R, N501Y, K444R, K41N/K og D614G.

7. Kostnaður við bóluefnið

Kostnaður við bóluefnið er mikilvægur þáttur fyrir COVID-19 bólusetningu og tengist aðgengi bóluefnisins um allan heim. Frá og með 2023 selur Moderna mRNA-1273 bóluefnið sitt á verði 25–37 USD. BioNTech/Pfizer er að selja BNT162b bóluefnið sitt á um það bil 19 USD á skammtinn. AstraZeneca selur bóluefni sitt á um það bil 3–4 USD. Þetta fyrirtæki selur bóluefnið til meðal- og lágtekjulanda án hagnaðarsjónarmiða til að forgangsraða baráttunni gegn heimsfaraldri [67].

Indland er einnig að framleiða ódýr bóluefni [68]. Serum Institute of India hefur samið við Oxford háskóla um að framleiða meira en einn milljarð skammta af COVID-19 bóluefninu. Þeir gætu útvegað innanlands og útvegað bóluefni til lágtekju- og millitekjulanda á kostnaði upp á 3 USD á skammt [69]. Sem stendur er kostnaður við bóluefnið 8–10 USD á skammt.

8. Stærsta samstarfsátak 21. aldarinnar við þróun bóluefna og klínískra rannsókna

Umfangsmikið samstarf hefur verið gert við þróun bóluefna og klínískar rannsóknir. Nokkur opinber-einkasamstarf hafa verið stofnuð [70]. Þátttaka fræðilegra og stjórnvalda kom einnig fram á mismunandi stigum til að auðvelda mat á endapunktum og tölfræðilegri greiningu. Þátttaka iðnaðarins með fræðimönnum hefur einnig komið fram. Eitt dæmi er Oxford/AstraZeneca samstarfið. Annað samstarf er á milli AstraZeneca og Serum Institute til að framleiða Covishield. Við kölluðum snemma á heimsfaraldrinum eftir samvinnuátaki á mismunandi stigum til að berjast gegn heimsfaraldri [71]. Hins vegar sást alhliða teymisvinna og samstarf við þróun COVID-19 bóluefnis. Annað dæmi um samvinnu er samstarfsverkefni þriggja stórra stofnana: Gavi, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI) og WHO. Þessar þrjár stofnanir stefndu að því að afhenda tvo milljarða bóluefnaskammta á heimsvísu fyrir árslok 2021 [72]. Þeir voru líklegir til að ná árangri í þessa átt.

9. Raunveruleg gögn um virkni COVID-19 bóluefnisins

Nokkrar rannsóknir hafa reynt að meta raunverulegan árangur bóluefnis (VE) um allan heim. COVID-19 III. stigs rannsóknir hafa greint frá háu VE fyrir nokkur bóluefni gegn SARS-CoV-2. Tilkynnt var að VE í mRNA bóluefni Pfizer-BioNTech væri 95%; Moderna's mRNA-1273 bóluefni, 94,1%; ChAdOx1 nCoV-19 bóluefni frá Oxford-AstraZeneca, 70,4%; og CoronaVac frásogað óvirkjað bóluefni, 50,7% [73,74] (tafla 2). Hins vegar hafa III. stigs klínískar rannsóknir aðallega tekið þátt í ungum sjúklingum. Þess vegna verður að skilja VE hjá öldruðum sjúklingum [75].

Tafla 2. Samþykkt COVID-19 bóluefni og virkni þeirra

10. Minni virkni COVID-19 bóluefnis gegn nýjum afbrigðum

Flest leiðandi COVID-19 bóluefni, þar á meðal Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech og Moderna, hafa sýnt minnkað COVID-19 VE með tímanum. Rannsóknir hafa sýnt að verkun bóluefnis minnkar vegna uppruna nýrra afbrigða. Ný afbrigði geta sloppið að hluta til við bóluefni [89-91]. Nokkrar stökkbreytingar komu fram fyrir ónæmisflótta og bóluefnisflótta og mikilvægu stökkbreytingarnar sem greint var frá eru D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R og N501Y [89,92,93]. Ennfremur eru bóluefni síður áhrifarík til að vernda gegn sýkingu frá nýlegum veiruafbrigðum, eins og Omicron. Minni virkni kom fram jafnvel eftir gjöf örvunarskammts [81,94]. Sumar rannsóknir greindu frá því að VEs af mRNA-undirstaða BioNTech, Pfizer bóluefninu og mRNA-Moderna mRNA-1273 gegn alfa væru svipuð og gegn fyrra afbrigði [95,96]. Hins vegar hafa flest bóluefni skerta hlutleysingargetu gegn Beta afbrigðinu. Spútnik V Ad26/Ad5, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222, CoronaVac, BNT162b2, mRNA-1273 og BBIBP-CorV bóluefnin sýndu minni hlutleysingu gegn Beta [97,98]. Á sama hátt sýndi Omicron afbrigðið minnkaða hlutleysingargetu ónæmissermis sem bóluefni framkalla, jafnvel eftir örvun [99] (tafla 3).

Tafla 3. Minni bóluefnisvirkni mismunandi marktækra COVID-19 bóluefna gegn SARS-CoV-2 afbrigðum.

11. Raunverulegir stafrænir vettvangar til að fylgjast með stöðu hvers lands varðandi COVID-19 bólusetningu

Eftir hraðri þróun COVID-19 bóluefnisins byrjaði hvert land að bólusetja íbúa sína strax. Þeir hafa þróað aðferðir til að bólusetja íbúa sína. Flest lönd bólusetja aldraða íbúa sína fyrst vegna þess að þeir eru viðkvæmasti hópurinn í landinu. Bandarísk gögn sýna að þeir bólusettu fyrst aldrað fólk [106]. Hins vegar hafa nokkrir gagnagrunnar verið þróaðir til að ákvarða stöðu COVID-19 bólusetningar í hverju landi. Þessir gagnagrunnar veita upplýsingar um bólusetningarstöðu hvers lands með tilliti til "að minnsta kosti einn skammts" bólusettra íbúa eða fullbólusettra íbúa, sem hlutfall af fjölda bólusettra einstaklinga. Þessir gagnagrunnar innihalda einnig upplýsingar um fjölda skammta sem gefnir eru á heimsvísu og fjölda skammta sem gefnir eru á dag. Sumir mikilvægir gagnagrunnar eru Our World in Data og COVID-19-bóluefnismælingin. Flest lönd hafa sína eigin gagnagrunna til að upplýsa bóluefnastöðu sína, svo sem CDC í Bandaríkjunum og Co-WIN á Indlandi. Stafræna vefgátt Indlands, Co-WIN, hjálpaði öllum indverskum ríkisborgurum að fá COVID-19 bóluefnið. Stafræni vettvangurinn hjálpaði Indlandi að stunda mikilvægustu bólusetningar heimsins [107]. Hins vegar hefur heimurinn ekki séð þessa tegund bólusetninga og bólusetningar áður.

12. Samþykki á bóluefni í nef frá Bharat Biotech og innöndunarbóluefni frá CanSino Biologics: Munu þessi bóluefni breytast?

Nýlega hafa tvö næstu kynslóðar COVID-19 bóluefni verið samþykkt af Indlandi og Kína: Innöndunarbóluefni frá Bharat Biotech og innöndunarbóluefni frá CanSino Biologics Inc. (Tianjin, Kína), í sömu röð [106–110]. Þetta eru slímhúðarbóluefni og bæði fyrirtækin hafa framleitt bóluefnin í gegnum "veiruferjur" bóluefni. CanSinoBIO notaði raðbrigða veiruferjuvettvang (adenovirus frá Adenovirus Type 5 ferjunni) til að þróa bóluefni sitt. Búist er við að þessi bóluefni framkalli slímhúðarónæmi.

13. Árangursríkar rannsóknir á næstu kynslóð bóluefna gegn nýjum afbrigðum af SARS-CoV-2: Nýleg uppfærsla

13.1. Nýtt eða breytt bóluefni

SARS-CoV-2 afbrigðin sem eru að koma upp, eins og Delta og Omicron, hafa öðlast ónæmiseinkenni vegna stökkbreytinga í erfðamengi þeirra til að yfirbuga núverandi COVID-19-bóluefnisframkallaða ónæmisvörn hlutleysandi mótefna (nAbs) , fara fram úr meðferð með mótefnameðferðum og leiða til byltingarsýkinga [20,93,111,112]. Á sama tíma hefur verið tekið fram að þessi afbrigði, Delta og Omicron, hafa hærri smiteiginleika en villti stofninn. Ákveðnar spurningar vakna. Hvað gerist ef sum afbrigði með aukið smithæfni öðlast meiri meinvirkni með því að fá nægar stökkbreytingar eða endurröðunartilvik? Verður haldið áfram þeirri stefnu að framleiða bóluefni með því að nota forfeðraaðferð til að einbeita sér að veirubroddaröðinni? Þar að auki, munu þessi forfeðra bóluefni vernda gegn komandi afbrigðum með meiri smithæfni eða meinvirkni? Þörf er á háþróuðu bóluefni sem getur veitt víðtæka vernd gegn öllum nýjum afbrigðum eða væntanlegum afbrigðum af SARS-CoV-2. Samtímis þurfum við að búa okkur undir næsta heimsfaraldur. Þess vegna, til að halda í við áframhaldandi tilkomu SARS-CoV-2 afbrigða, er nauðsynlegt að uppfæra og breyta bóluefnum sem nú eru tiltæk og hanna og þróa nýja kynslóð bólusetningar. Ný kynslóð bóluefna innihalda afbrigðissértæk bóluefni [113], fjölbreytileg (fjölbreytileg mótefnavaka-byggð) bóluefni, stökkbreytingarþolin bóluefni, pan-kórónaveiru og alhliða bóluefni [114], fjölþættar bóluefni [115.116], bóluefni sem byggjast á CRISPR [ 117], gervigreind bóluefni [118.119], ónæmisupplýsinga- og ónæmisfræði bóluefni [120], nanótækni-undirstaða bóluefni/nano-bóluefni [19.121-123], kjarnsýru- og próteinundireiningar byggt bóluefni, frumudrepandi T frumubundin bóluefni [124] og bóluefni í nef [125]. Ný kynslóð bóluefna myndi vera viðeigandi til að takast á við mörg ný afbrigði og framtíðarafbrigði með því að koma í veg fyrir ónæmisflótta og veita fullnægjandi vörn gegn COVID-19 [109.123–130]. Þess vegna eru nokkrir vísindamenn að reyna að þróa breytt eða ný bóluefni sem geta veitt víðtæka vernd gegn afbrigðum [129,131].

Miðað við ofangreint eru vísindamenn að reyna að þróa bóluefni gegn kórónuveiruvörn sem framúrstefnulega nálgun. Þessir vísindamenn eru að þróa aðferðir til að vernda gegn VOC. Í einni klínískri rannsókn töldu vísindamenn mRNA-bóluefni byggt á toppnum í Wuhan-stofninum eða toppum fljótlegra VOC-efna (mRNA-1273/mRNA- 1273.211/1273.351). Þessi bóluefni hafa verið prófuð í örvunarhópum og sýnt betri mótefnatítur gegn afbrigðum. Við mótun þessara bóluefna hafa lípíð nanóagnir verið notaðar sem bólusetningarkerfi [132]. Til að þróa annarrar kynslóðar bóluefni til að takast á við mörg VOC hefur alfaveirubundið afritunar RNA bóluefni sem tjáir toppprótein af upprunalega SARS-CoV-2 alfa afbrigðinu og nýlegum VOCs verið hannað. Þetta bóluefni notar lípíð-ólífrænan nanóagna vettvang fyrir afhendingu in vivo. Þetta SARS-CoV-2 afbrigðissértæka afritunar-RNA bóluefni var varið gegn þróun sjúkdóms í músum og sýrlenskum gullhömstrum eftir áskorun með ólíkum VOC, sem kallar fram sterka hlutleysandi titra gegn einsleitum VOC. Hins vegar sýndi það minnkað títra gegn ólíkum áskorunum og marktækt minnkað útskilnað smitandi veira. Slíkar bóluefnisvettvangar gætu hugsanlega verið kannaðar til að miða á nýjar VOCs [113].

Aftur á móti hafa vísindamenn þróað RBD nanóagnir með ónæmisglæði til að vernda pan-kórónuveiru. Saunders o.fl. (2021) mótuðu nanóagnir samtengdar við RBD SARS-CoV-2. Bóluefnið var bætt með áli og 3M-052 [133]. Verið er að þróa nokkur COVID-19 bóluefni í nef, sem, fyrir utan að kalla fram kerfisbundið ónæmi (bæði húmor og frumumiðlað ónæmi), geta einnig veitt sterkt slímhúðarónæmi með IgA mótefnum. Það getur hamlað veirunni á slímhúð stigi (nefhol og lungu), komið í veg fyrir veirusýkingu og fjölgun, dregið úr útskilnaði vírusa og hindrað þróun sjúkdóma og þannig komið í veg fyrir frekari smit og útbreiðslu [11,134]. Í þessa átt þróuðu vísindamenn bóluefni fyrir gjöf í nef veirulíkra agna (VLPs) sem sýna RBD SARS-CoV-2, sem hefur verið prófað í múslíkani. Það getur framkallað nAbs gegn Wuhan stofni SARS-CoV-2 og annarra VOC [135]. Nýlega, Wang o.fl. (2022) þróaði multi-epitope peptíð bóluefni (UB-612) sem inniheldur S1-RBD-sFc próteinið og epitopes úr spike (S2) próteinum, himnu (M) og nucleocapsid (N) próteinum . Eftir fasa I eða II klínískar rannsóknir sýndi þetta bóluefni sterkan örvunarárangur gegn VOC og gott öryggissnið. Það sýndi einnig breitt úrval af T-frumu og langvarandi B-frumu ónæmi [116].

13.2. Nanóagnir Doppótt „mósaík“ bóluefni með mismunandi RBDs frá SARS-CoV-2 og Coronaviruses

Nýlega þróuðu vísindamenn við Caltech (California Institute of Technology) bóluefni með nanóögnum sem inniheldur fjölda RBD frá SARS-CoV-2. Það getur einnig innihaldið RBD frá öðrum kransæðaveirum. Þegar B fruma þekkir mörg RBD, þróar hún getu til að framleiða fleiri mótefni. Bóluefnið getur einnig kallað fram nokkrar minni B frumur til að berjast gegn sýkingum í framtíðinni [136].

13.3. Nýtt bóluefni gegn SARS-CoV-2 með ónæmisupplýsingaaðferð

Það virðist lofa góðu að hanna fjölþættu bóluefni með því að nota ónæmisupplýsinga-/útreikningstengda nálgun fyrir SARS-CoV-2, sérstaklega þegar verið er að kanna B- og T-frumueitiefni. Ónæmisupplýsinga-/útreikningsbundin bóluefni með fjölþætti gætu veitt nýjar og væntanlegar bóluefnissmíðar og hugsanlega frambjóðendur til að þróa bóluefni til að takast á við COVID-19 [137]. Vísindamenn hafa notað mótefnavaka frá bæði villigerðastofninum og stökkbreyttum afbrigðum í þessa átt. Við þróuðum bóluefni sem byggir á kísilpeptíðum með því að nota aðrar mótefnavakaeðjur frá Wuhan stofninum og öðrum VOC, sem geta aukið ónæmi gegn þessum afbrigðum af SARS-CoV-2 [138]. Reiknibóluefni hannað sem glýkóprótein fjölþætta undireininga bóluefnisefni fyrir gamla og nýja suður-afríska SARS-CoV-2 stofna hefur verið efnilegt en krefst frekara mats í dýralíkönum [115].

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

13.4. Aðrar nýlegar nálganir

Vísindamenn eru einnig að reyna að þróa stökkbreytingarþolin COVID-19 bóluefni. Wang o.fl. (2022) útbjó lista yfir tuttugu og fimm stökkbreytingar í RBD. Þeir þróuðu níu commutation sett af stökkbreytingum sem bera ábyrgð á mikilli sýkingu, smithæfni, núverandi bóluefnisflótta og einstofna mótefni (mAb) flótta [139]. 13.5. Nútíma verkfæri og tækni fyrir þróun næstu kynslóðar bóluefna gegn SARS-CoV-2 afbrigðum

Að sama skapi eru vísindamenn að beita nútíma tækjum og tækni, svo sem gervigreind (AI) og CRISPR-tækni með reglulegu millibili, fyrir hönnun og þróun næstu kynslóðar bóluefna. Malone o.fl. (2020) beitti gervigreind til að útbúa teikningu af mótefnavaka til að hanna alhliða COVID-19 bóluefni. Með því að nota Monte Carlo greiningu, mátu þeir epitope hotspots fyrir alþjóðlega epitope auðkenningu [140]. Gervigreind og vélanámsaðferðir hafa auðveldað öflun traustrar þekkingar á erfðafræðilegum röðum SARS-CoV-2 vírussins og afbrigða hennar (VOC) og gæti hjálpað til við að hanna hugsanleg bóluefni og lyf til að takast á við COVID{{6} } heimsfaraldur [118.119]. Zhu o.fl. (2021) þróaði alhliða vettvang til að hanna og þróa SARS-CoV-2 bóluefnisframbjóðendur með því að nota margfalda bakteríufata T4 nanóagnir, sem framkalluðu víðtæka ónæmingargetu og veittu fulla vernd gegn rannsóknum á vírusáskorun í múslíkani. Í þessari rannsókn var CRISPR tækni beitt til að þróa öflugan nanóagna vettvang [141]. Ný nanóbóluefnisgerð sem notar CRISPR tækni gæti gert kleift að nýta fljótt ónæmisglæðislausar, áhrifaríkar, nanóagnatengdar fagurtengdar bóluefni gegn hvers kyns afbrigðum af SARS-CoV-2 eða hvaða sjúkdómsvaldi sem er í framtíðinni. Könnun CRISPR verkfræði T4 bakteríufrumna til að þróa árangursrík bóluefni gegn SARS-CoV-2 og öðrum sýkla sem eru að koma upp hefur verið lýst í smáatriðum af Zhu o.fl. [141]. Allar þessar aðferðir eru notaðar af vísindamönnum til að veita verndandi ónæmi gegn SARS-CoV-2 og væntanlegum VOC fyrir þróun næstu kynslóðar bóluefna. Næsta kynslóð eða breytt bóluefni verða öruggari og skilvirkari en núverandi bóluefni.

14. Takmarkanir á COVID-19 bólusetningum

Sumir bólusettir einstaklingar fengu alvarlega tegund COVID-19. Þetta átti sér stað vegna „bóluefnisflótta“ af SARS-CoV-2 afbrigðum. Vegna stökkbreytinga hafa nokkur afbrigði þróast í náttúrunni. Bóluefnaflótti er merkilegt fyrirbæri í þessum afbrigðum. Nýjasta SARS-CoV-2 Omicron afbrigðið og undirafbrigði þess eru mikilvægustu möguleikarnir á bóluefnisflótta og innihalda nokkrar undankomustökkbreytingar [89.142-148]. Vísindamenn eru stöðugt að reyna að takast á við þetta vandamál með því að búa til næstu kynslóðar bóluefni með breitt svið ónæmis. Þessi bóluefni geta framleitt töluverðan fjölda mótefna og kallað fram nokkrar B-minnisfrumur til að berjast gegn sýkingum í framtíðinni. Eitt dæmi er „mósaík“ bóluefnið með nanóögnum frá Caltech [136]. Vísindamenn nálgast þetta mál úr mismunandi áttum. Við vonum að bólusetningarvandamálinu verði tekið á í náinni framtíð.

15. Skilaboð til að taka heim og lokaatriði

Hér kynnum við nokkur dæmi um þróun bóluefnis, sem gætu verið heimaskilaboð og lokaatriði í þessari grein. Þessi tilvik þjóna sem dæmi um leiðbeiningar til að berjast gegn heimsfaraldri í framtíðinni. Í fyrsta lagi, eftir að SARS-CoV-2 kom fram, var fljótt og árangursríkt COVID-19 bóluefni þróað innan árs. Aldrei hefur verið greint frá þessari tegund hraðrar þróunar bóluefna. Bóluefni fyrir öðrum sjúkdómum hafa verið þróuð í nokkur ár. Þess vegna er hægt að samþykkja þessa farsælu þróunarstefnu fyrir bóluefni til að berjast gegn heimsfaraldri í framtíðinni. Í öðru lagi er samstarfsverkefni opinberra og einkaaðila mikilvægt fyrir árangur hraðrar þróunar bóluefna. Þess vegna er sameiginlegt átak nauðsynlegt til að berjast gegn heimsfaraldri í framtíðinni. Í þriðja lagi hafa bóluefnisrannsóknir lagt grunn að langtímaáhrifum. Þessar rannsóknir hafa verið settar af stað í ýmsar áttir, bæði grunn- og hagnýtar. Rannsóknir á nýrri bóluefnatækni hafa einnig verið gerðar. Á sama tíma var hafin rannsókn sem byggir á ónæmisupplýsingafræði til að kortleggja mótefnavaka og þróa næstu kynslóðar bóluefnisframbjóðendur, sem munu ekki aðeins styðja viðbrögð við heimsfaraldri í framtíðinni heldur einnig auðga bóluefnisrannsóknir um allan heim. Að lokum hafa vísindamenn tekið fram að bóluefnisflótti er algengt fyrirbæri af völdum bæði afbrigða og undirafbrigða. Til að verjast afbrigðum og undirafbrigðum hafa vísindamenn reynt að þróa næstu kynslóðar bóluefni með víðtækari og varanlegri verndaraðferðum. Nokkrir vísindamenn hafa hafið rannsóknir á „bóluefnissafni“ fyrir mismunandi vírusfjölskyldur til að berjast gegn öllum heimsfaraldri í framtíðinni og til að veita víðtækan undirbúning fyrir framtíðarógnir. Hins vegar er nauðsynlegt að tryggja sanngjarnan aðgang að bóluefnum á heimsvísu, sérstaklega í meðal- og lágtekjulöndum.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

16. Ályktanir

Að lokum eru vísindamenn stoltir af þeim árangri að þróa COVID-19 bóluefni. Þetta er í fyrsta skipti sem bóluefni gegn heimsfaraldri hefur farið úr „bekk í heilsugæslustöð“ innan árs. Áhrif þróunarferlis bóluefnis munu ná lengra en COVID-19 heimsfaraldurinn. Árangur mRNA bóluefna hefur hvatt lyfjasamfélagið til að fjárfesta í víðtækari notkun fyrir ýmsa aðra smitsjúkdóma. Þessari tækni er hægt að beita á ýmsa efnaskiptasjúkdóma og krabbamein. Það er kominn tími til að gera frekari tilraunir til að vinna saman á mismunandi stigum. Rannsóknir ættu að þróa „breiðvirkt“ COVID-19 bóluefni sem geta verndað gegn VUM, VOI og VOC. Á sama tíma verða vísindamenn að þróa bóluefni fyrir allar smitandi veirur sem geta kallað fram heimsfaraldur. Lærdómurinn sem dreginn er af við þróun COVID-19 bóluefna mun hjálpa til við að berjast gegn heimsfaraldri í framtíðinni.

Heimildir

1. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Söngur, H.; Huang, B.; Zhu, N.; o.fl. Erfðafræðileg einkenni og faraldsfræði 2019 nýrrar kransæðaveiru: Áhrif á uppruna vírusa og viðtakabindingu. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef] [PubMed]

2. da Silva, SJR; gera Nascimento, JCF; Germano Mendes, RP; Guarines, KM; da Silva, CTA; da Silva, PG; de Magalhaes, JJF; Vigar, JRJ; Silva-Junior, A.; Kohl, A.; o.fl. Tvö ár í COVID-19 heimsfaraldurinn: Lærdómur. ACS Infect. Dis. 2022, 8, 1758–1814. [CrossRef] [PubMed]

3. Bhattacharjee, A.; Saha, M.; Halder, A.; Debnath, A.; Mukherjee, O. Therapeutics and Vaccines: Styrking Our Fight Against the Global Pandemic COVID-19. Curr. Örverur. 2021, 78, 435–448. [CrossRef] [PubMed]

4. Kumar, R.; Rai, AK; Phukan, MM; Hussain, A.; Borah, D.; Gogoi, B.; Chakraborty, P.; Buragohain, AK Uppsöfnuð áhrif reykinga og fylgisjúkdóma á alvarleika og dánartíðni COVID-19 sýkinga: Kerfisbundin endurskoðun og metagreining. Curr. Erfðamengi. 2021, 22, 339-352. [CrossRef] [PubMed]

5. Saha, RP; Sharma, AR; Singh, MK; Samanta, S.; Bhakta, S.; Mandal, S.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Chakraborty, C. Endurnýting eiturlyfja, áframhaldandi bóluefni og ný meðferðarþróunarverkefni gegn COVID-19. Framan. Pharmacol. 2020, 11, 1258. [Krossvísun]

6. Baden, LR; Rubin, EJ COVID-19—Leitin að árangursríkri meðferð. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1851–1852. [Krossvísun]

7. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Agoramoorthy, G.; Lee, SS The Drug Repurposing for COVID-19 klínískar rannsóknir veitir mjög árangursríkar meðferðarsamsetningar: Lærdómur dreginn af helstu klínískum rannsóknum. Framan. Pharmacol. 2021, 12, 704205. [Krossvísun]

8. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Probable Molecular Mechanism of Remdesivir for the Treatment of COVID-19: Need to Know More. Arch. Med. Res. 2020, 51, 585–586. [Krossvísun]

9. Esmaeilzadeh, A.; Elahi, R. Ónæmislíffræði og ónæmismeðferð við COVID-19: Klínískt uppfært yfirlit. J. Cell. Physiol. 2021, 236, 2519–2543. [Krossvísun]

10. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Tocilizumab: Therapeutic Option for the Treatment of Cytokine Storm Syndrome in COVID-19. Arch. Med. Res. 2020, 51, 595–597. [Krossvísun]

11. Dhama, K.; Singh Malik, Y.; Rabaan, AA; Rodriguez-Morales, AJ Sérstök áhersla 'SARS-CoV-2/COVID-19: Framfarir í þróun bóluefna og ónæmislækninga'. Humm. Bóluefni. Immunother. 2020, 16, 2888–2890. [Krossvísun]

12. Greenwood, B. Framlag bólusetningar til alþjóðlegrar heilsu: Fortíð, nútíð og framtíð. Philos. Trans. R. Soc. Lond. Ser. B Biol. Sci. 2014, 369, 20130433. [Krossvísun]

13. Andre, FE; Booy, R.; Bock, HL; Clemens, J.; Datta, SK; Jón, TJ; Lee, BW; Lolekha, S.; Peltola, H.; Ruff, TA; o.fl. Bólusetning dregur mjög úr sjúkdómum, fötlun, dauða og misrétti um allan heim. Naut. World Health Organ. 2008, 86, 140–146. [Krossvísun]

14. Okwo-Bele, JM; Cherian, T. Útvíkkað forrit um bólusetningu: Varanleg arfleifð útrýmingar bólusóttar. Bóluefni 2011, 29 (Viðauki S4), D74–D79. [Krossvísun]

15. Javed, H.; Rizvi, MA; Fahim, Z.; Ehsan, M.; Javed, M.; Raza, MA Alþjóðleg útrýming lömunarveiki; getum við endurtekið velgengnisöguna um bólusótt? Séra Med. Virol. 2022, e2409. [Krossvísun]

16. Benn, CS; Fisker, AB; Rieckmann, A.; Sorup, S.; Aaby, P. Bóluefnafræði: Tími til að breyta hugmyndafræðinni? Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e274–e283. [Krossvísun]

17. Chabot, I.; Goetghebeur, MM; Gregoire, JP Samfélagslegt gildi alhliða barnabólusetningar. Bóluefni 2004, 22, 1992–2005. [Krossvísun]

18. Kim, YH; Hong, KJ; Kim, H.; Nam, JH Inflúensubóluefni: Fortíð, nútíð og framtíð. Séra Med. Virol. 2022, 32, e2243. [Krossvísun]

19. Chen, JR; Liu, YM; Tseng, YC; Ma, C. Betri inflúensubóluefni: sjónarhorn iðnaðarins. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 33. [Krossvísun]

20. Cevik, M.; Tate, M.; Lloyd, O.; Maraolo, AE; Schafers, J.; Ho, A. SARS-CoV-2, SARS-CoV og MERS-CoV veiruálagsvirkni, lengd veirulosunar og smitandi: Kerfisbundin úttekt og meta-greining. Lancet Microbe 2021, 2, e13–e22. [Krossvísun]

21. Yuan, Y.; Cao, D.; Zhang, Y.; Ma, J.; Qi, J.; Wang, Q.; Lu, G.; Wu, Y.; Yan, J.; Shi, Y.; o.fl. Cryo-EM uppbygging MERS-CoV og SARS-CoV spike glýkópróteina afhjúpa kraftmikil viðtakabindandi lén. Nat. Samfélag. 2017, 8, 15092. [CrossRef] [PubMed]

22. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Svar við: Staða Remdesivir: Ekki enn spurning! Arch. Med. Res. 2021, 52, 104–106. [CrossRef] [PubMed]

23. Salvatori, G.; Luberto, L.; Maffei, M.; Aurisicchio, L.; Roscilli, G.; Palombo, F.; Marra, E. SARS-CoV-2 SPIKE PROTEIN: Ákjósanlegt ónæmisfræðilegt skotmark fyrir bóluefni. J. Þýðing. Med. 2020, 18, 222. [Krossvísun]

24. Bhattacharya, M.; Sharma, AR; Patra, P.; Ghosh, P.; Sharma, G.; Patra, BC; Lee, SS; Chakraborty, C. Þróun á epitope-based peptíð bóluefni gegn nýrri kransæðaveiru 2019 (SARS-CoV-2): Ónæmisupplýsingafræði nálgun. J. Med. Virol. 2020, 92, 618–631. [CrossRef] [PubMed]

25. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, YM; Wang, W.; Söngur, ZG; Hu, Y.; Tao, ZW; Tian, ​​JH; Pei, YY; o.fl. Ný kransæðavírus sem tengist öndunarfærasjúkdómi manna í Kína. Náttúra 2020, 579, 265–269. [Krossvísun]

26. Triggla, CR; Bansal, D.; Farag, E.; Ding, H.; Sultan, AA COVID-19: Að læra af lærdómi til að leiðbeina meðferð og forvarnir. mSphere 2020, 5, e00317-20. [Krossvísun]

27. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Lee, SS Lærdómur af nýjustu ónæmisupplýsingafræði á næstu kynslóð COVID-19 bóluefnarannsóknum. Alþj. J. Pept. Res. Þr. 2021, 27, 2303–2311. [Krossvísun]

28. Krammer, F. SARS-CoV-2 bóluefni í þróun. Náttúra 2020, 586, 516–527. [Krossvísun]

29. Fortner, A.; Schumacher, D. Fyrstu COVID-19 bóluefnin sem fá bandaríska FDA og EMA neyðarnotkunarheimild. Uppgötvanir 2021, 9, e122. [Krossvísun]

30. COVID-19 Vaccine Tracer 2020. Fáanlegt á netinu: https://covid19.trackvaccines.org/ (skoðað 30. desember 2021). 31. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Saha, RP; Lee, SS Áframhaldandi klínískar rannsóknir á bóluefnum til að berjast gegn COVID-19 heimsfaraldri. Ónæmisnet. 2021, 21, e5. [Krossvísun]

32. Hogan, MJ; Pardi, N. mRNA bóluefni í COVID-19 heimsfaraldri og víðar. Annu. Séra Med. 2022, 73, 17–39. [Krossvísun]

33. Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna. Pfizer-BioNTech COVID-19 bóluefni. 2020. Í boði á netinu: https://www.fda.gov/ emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-bóluefni ( skoðað 30. desember 2022).

34. Lyfjastofnun Evrópu. Comirnaty. 2020. Aðgengilegt á netinu: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ comirnaty (skoðað 30. desember 2021).

35. Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna. Moderna COVID-19 bóluefni. 2021. Í boði á netinu: https://www.fda.gov/emergency prepareness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/moderna-covid-19-bóluefni (sótt 30. desember 2021).

36. Lyfjastofnun Evrópu. COVID-19 Moderna bóluefni. 2021. Aðgengilegt á netinu: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ human/summaries-opinion/covid-19-vaccine-moderna (skoðað 30. desember 2021).

37. Parker, EPK; Shrotri, M.; Kampmann, B. Að halda utan um SARS-CoV-2 bóluefnisleiðsluna. Nat. Séra Immunol. 2020, 20, 650. [Krossvísun]

38. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C. Öryggi og verkun BNT162b2 mRNA COVID-19 bóluefnisins. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [Krossvísun]

39. Baden, LR; El Sahly, HM; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, SA; Rouphael, N.; Creech, CB Verkun og öryggi mRNA-1273 SARS-CoV-2 bóluefnisins. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403–416. [Krossvísun]

40. Voysey, M.; Clemens, SAC; Madhi, SA; Weckx, LY; Folegatti, forsætisráðherra; Aley, PK; Angus, B.; Baillie, VL; Barnabas, SL; Bhorat, QE Einskammtagjöf og áhrif tímasetningar örvunarskammts á ónæmingargetu og verkun ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) bóluefnis: Sameinuð greining á fjórum slembiröðuðum rannsóknum. Lancet 2021, 397, 881–891. [Krossvísun]

41. Logunov, DY; Dolzhikova, IV; Shcheblyakov, DV; Tukhvatulin, AI; Zubkova, OV; Dzharullaeva, AS; Kovyrshina, AV; Lubenets, NL; Grousova, DM; Erokhova, AS; o.fl. Öryggi og verkun rAd26 og rAd5 vektor-bundið misleitt prime-boost COVID-19 bóluefni: Bráðabirgðagreining á slembiraðaðri, stýrðri fasa 3 rannsókn í Rússlandi. Lancet 2021, 397, 671–681. [Krossvísun]

42. Ledford, H. J&J's one-shot COVID-19 bóluefni gefur von um hraðari vernd. Náttúran 2021, á undan prentun. [CrossRef] 43. Zhu, F.-C.; Guan, X.-H.; Li, Y.-H.; Huang, J.-Y.; Jiang, T.; Hou, L.-H.; Li, J.-X.; Yang, B.-F.; Wang, L.; Wang, W.-J. Ónæmingargeta og öryggi raðbrigða adenovirus tegundar-5-vectored COVID-19 bóluefnis hjá heilbrigðum fullorðnum 18 ára eða eldri: Slembiraðað, tvíblind, lyfleysu-stýrð, 2. stigs rannsókn. Lancet 2020, 396, 479–488. [Krossvísun]

44. Xia, S.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Yang, Y.; Gao, GF; Tan, W.; Wu, G.; Xu, M.; Lou, Z. Öryggi og ónæmingargeta óvirkjuðs SARS-CoV-2 bóluefnis, BBIBP-CorV: Slembiraðað, tvíblind, lyfleysustýrð, 1/2 stigs rannsókn. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 39–51. [Krossvísun]

45. Zhao, X.; Zheng, A.; Li, D.; Zhang, R.; Sun, H.; Wang, Q.; Gao, GF; Han, P.; Dai, L. Hlutleysing á ZF2001-framleiddum andsærum gegn SARS-CoV-2 afbrigðum. Lancet Microbe 2021, 2, e494. [Krossvísun]

46. ​​Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P. Öryggi, þol og ónæmisvaldandi áhrif óvirkjuðs SARS-CoV-2 bóluefnis (CoronaVac) hjá heilbrigðum fullorðnum 60 ára og eldri: Slembiraðað, tvíblindt, lyfleysustýrt, 1/2 stigs klínískt réttarhöld. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef] [PubMed]

47. Ella, R.; Vadrevu, KM; Jógdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; o.fl. Öryggi og ónæmingargeta óvirkjuðs SARS-CoV-2 bóluefnis, BBV152: Tvíblind, slembiröðuð, 1. stigs rannsókn. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 637–646. [CrossRef] [PubMed]

48. Rogo˙za, J.; Wi´sniewska, I. Rússlandi í alþjóðlegu 'bóluefniskapphlaupi'; OSW athugasemd 2020-10-28; Miðstöð austurlenskra fræða: Varsjá, Pólland, 2020.

49. Khan, SF Yfirlit yfir hvernig nákvæmlega covid-19 bólusetning virkar. GSC Biol. Pharm. Sci. 2021, 14, 075–081. [Krossvísun]

50. Ball, P. Hin leifturhraða leit að COVID bóluefni - Og hvað það þýðir fyrir aðra sjúkdóma. Náttúran 2021, 589, 16–18. [CrossRef] [PubMed]

51. Lurie, N.; Saville, M.; Hatchett, R.; Halton, J. Þróar COVID-19 bóluefni á heimsfaraldri. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1969–1973. [Krossvísun]

52. Graham, BS Hröð COVID-19 bóluefnisþróun. Vísindi 2020, 368, 945–946. [Krossvísun]

53. Nagy, A.; Alhatlani, B. Yfirlit yfir núverandi COVID-19 bóluefni. Reikni. Uppbygging. Líftækni. J. 2021, 19, 2508-2517. [Krossvísun]

54. Kudlay, D.; Svistunov, A.; Satyshev, O. COVID-19 bólusetningar: uppfært yfirlit yfir mismunandi vettvang. Lífverkfræði 2022, 9, 714. [CrossRef]

55. Samþykkt bóluefni. 2022. Aðgengilegt á netinu: https://covid19.trackvaccines.org/vaccines/approved/ (sótt 30. desember 2022).

56. Dai, L.; Gao, GF Veirumarkmið fyrir bóluefni gegn COVID-19. Nat. Séra Immunol. 2021, 21, 73–82. [Krossvísun]

57. Folegatti, PM; Ewer, KJ; Aley, PK; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, EA; o.fl. Öryggi og ónæmingargeta ChAdOx1 nCoV-19 bóluefnisins gegn SARS-CoV-2: Bráðabirgðaskýrsla um 1/2 áfanga, einblindri, slembiraðaðri samanburðarrannsókn. Lancet 2020, 396, 467–478. [Krossvísun]

58. Wang, H.; Zhang, Y.; Huang, B.; Deng, W.; Quan, Y.; Wang, W.; Xu, W.; Zhao, Y.; Li, N.; Zhang, J.; o.fl. Þróun óvirks bóluefnis, BBIBP-CorV, með öflugri vörn gegn SARS-CoV-2. Cell 2020, 182, 713–721.e719. [Krossvísun]

59. Pollet, J.; Chen, WH; Strych, U. Raðbrigðapróteinbóluefni, sannað nálgun gegn heimsfaraldri kransæðaveiru. Adv. Drug Deliv. 2021, 170, 71–82. [Krossvísun]

60. Jones, I.; Roy, P. Sputnik V COVID-19 bóluefnisframbjóðandi virðist öruggur og árangursríkur. Lancet 2021, 397, 642–643. [Krossvísun]

61. Balakrishnan, VS Koma Spútnik V. Lancet. Smitast. Dis. 2020, 20, 1128. [Krossvísun]

62. Kyriakidis, NC; Lopez-Cortes, A.; Gonzalez, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO SARS-CoV-2 bólusetningaráætlanir: Alhliða endurskoðun á áfanga 3 umsækjendum. Npj Vaccines 2021, 6, 28. [CrossRef]

63. Mendonca, SA; Lorincz, R.; Boucher, P.; Curiel, DT Adenoviral vektor bóluefnisvettvangar í SARS-CoV-2 heimsfaraldri. Npj Vaccines 2021, 6, 97. [CrossRef]

64. Kurup, D.; Schnell, MJ SARS-CoV-2 bóluefni—Stærsta læknisfræðilega rannsóknarverkefni 21. aldarinnar. Curr. Opin. Virol. 2021, 49, 52–57. [Krossvísun]

65. Granados-Riveron, JT; Aquino-Jarquin, G. Verkfræði núverandi núkleósíð-breyttu mRNA-LNP bóluefna gegn SARS-CoV-2. Biomed. Lyfjafræðingur. Biomed. Lyfjafræðingur. 2021, 142, 111953. [Krossvísun]

66. Martinez-Flores, D.; Zepeda-Cervantes, J.; Cruz-Resendiz, A.; Aguirre-Sampieri, S.; Sampieri, A.; Vaca, L. SARS-CoV-2 bóluefni byggt á háglýkópróteininu og áhrifum nýrra veiruafbrigða. Framan. Immunol. 2021, 12, 701501. [Krossvísun]

67. Burgos, RM; Badowski, ME; Drwiega, E.; Ghassemi, S.; Griffith, N.; Herald, F.; Johnson, M.; Smith, RO; Michienzi, SM Kapphlaupið að COVID-19 bóluefni: Tækifæri og áskoranir í þróun og dreifingu. Fíkniefnasamhengi 2021, 10, 1–10. [Krossvísun]

68. Chakraborty, C.; Ranjan Sharma, A.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Agoramoorthy, G. COVID-19 bóluefni: Áskoranir í þróunarlöndum og frumkvæði Indlands. Infez. Med. 2021, 29, 165–166. [PubMed]