Öryggi og ónæmingargeta AS03-adjuvant SARS-CoV-2 raðbrigða próteinbóluefni (CoV2 PreS DTM) hjá heilbrigðum fullorðnum: Bráðabirgðaniðurstöður úr 2. áfanga, slembiraðað, skammtaleit, fjölsetra rannsókn
Mar 23, 2022
Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Samantekt
Bakgrunnur
Við metum okkarSARS-CoV-2prefusion spike raðbrigða próteinbóluefni (CoV2 preS dTM) með mismunandi hjálparefnum, án hjálparefna, og í skammtaáætlun með einni inndælingu og tveimur inndælingum í fyrri fasa 1–2 rannsókn. Byggt á bráðabirgðaniðurstöðum úr þeirri rannsókn völdum við tveggja sprautuáætlun og AS03 ónæmisglæði til frekari klínískrar þróunar. Hins vegar sást minni mótefnasvörun en búist var við, sérstaklega hjá eldri fullorðnum, og meiri viðbrögð en búist var við eftir seinni bólusetninguna. Í núverandi rannsókn, metum við öryggi og ónæmingargetu bjartsýnissamsetningar af CoV2 preS dTM ónæmisglæði með AS03 til að upplýsa um framgang í 3. stigs klínískri rannsókn.
Aðferðir
Þessi 2. stigs, slembivalsaða rannsókn á samhliða hópum, skammtasviðsrannsókn var gerð á fullorðnum (meira en eða jafnt og 18 ára), þar með talið þeim sem eru með sjúkdóma sem fyrir eru, þeir sem voru ónæmisbældir (nema þeir sem hafa nýlega líffæraígræðslu eða krabbameinslyfjameðferð), og þeir sem eru með hugsanlega aukna hættu á alvarlegumCOVID-19, við 20 klínískar rannsóknarmiðstöðvar í Bandaríkjunum og Hondúras. Konur sem voru þungaðar eða með barn á brjósti eða, fyrir þær sem eru á barneignaraldri, notuðu ekki örugga getnaðarvörn eða bindindi, og þær sem höfðu fengið COVID-19 bóluefni, voru útilokaðar. Þátttakendum var úthlutað af handahófi (1:1:1) með gagnvirku svörunartæknikerfi, með lagskiptingu eftir aldri (18–59 ára og eldri en eða jafnt og 60 ára), hröðum niðurstöðum úr sermisgreiningu (jákvæðar eða neikvæðar) og há- hættu á sjúkdómum (já eða nei), að fá tvær sprautur (dagur 1 og dagur 22) með 5 µg (lítill skammtur), 10 µg (miðlungsskammtur) eða 15 µg (stór skammtur) CoV2 preS dTM mótefnavaka með föstu AS03 innihaldi . Allir þátttakendur og niðurstöðumatsmenn voru grímuklæddir í hópverkefni; grímulaust rannsóknarstarfsfólk sem tók þátt í undirbúningi bóluefna tók ekki þátt í mati á öryggi. Allt starfsfólk rannsóknarstofunnar sem framkvæmdi mælingarnar var grímuklæddur til meðferðar. Meginmarkmið öryggis var að lýsa öryggissniði allra þátttakenda, fyrir hverja bóluefnissamsetningu. Öryggisendapunktar voru metnir fyrir alla slembiraðaða þátttakendur sem fengu að minnsta kosti einn skammt af rannsóknarbóluefninu (öryggisgreiningarsett), og eru birtir hér fyrir bráðabirgðarannsóknartímabilið (allt að 43. degi). Meginmarkmið ónæmingargetu var að lýsa hlutleysandi mótefnatítrum gegn D614G afbrigðinu 14 dögum eftir seinni bólusetningu (dagur 36) hjá þátttakendum sem voruSARS-CoV-2barnalegir sem fengu báðar sprauturnar, útveguðu sýni á degi 1 og 36, voru ekki með frávik í samskiptareglum og fengu ekki viðurkennt COVID-19 bóluefni fyrir dag 36. Hlutleysandi mótefni voru mæld með gerviveiruhlutleysunarprófi og eru kynnt hér allt að 14 dögum eftir seinni skammtinn. Sem auka markmið um ónæmingargetu, metum við hlutleysandi mótefni hjá þátttakendum sem ekki eru innfæddir. Þessi rannsókn er skráð hjá ClinicalTrials.gov (NCT04762680) og er lokuð nýjum þátttakendum fyrir hópinn sem greint er frá hér.
Niðurstöður
Af 722 þátttakendum sem skráðir voru og var úthlutað af handahófi á milli 24. febrúar 2021 og 8. mars 2021, fengu 721 að minnsta kosti eina inndælingu (lítill skammtur=240, meðalskammtur=239 og stór skammtur=242 ). Hlutfall þátttakenda sem tilkynntu að minnsta kosti eina umbeðna aukaverkun (stungustað eða almenna) fyrstu 7 dagana eftir bólusetningu var svipað á milli meðferðarhópa (217 [91 prósent] af 238 í hópnum sem fékk lágskammta, 213 [90 prósent] af 237 í meðalskammta hópnum og 218 [91 prósent] af 239 í hópnum með stóra skammta); þessar aukaverkanir voru tímabundnar, voru að mestu vægar til í meðallagi alvarlegar og komu fram með hærri tíðni og ákefð eftir seinni bólusetningu. Fjórir þátttakendur greindu frá tafarlausum óumbeðnum aukaverkunum; tveir (einn hvor í hópnum með lágskammta og meðalskammta hópinn) töldu rannsakendur vera bóluefnistengda og tveir (einn hvor í hópnum með lágskammta og háskammta) voru talin óskyld. Fimm þátttakendur greindu frá sjö bóluefnatengdum læknisfræðilegum aukaverkunum (tveir í lágskammta hópnum, einn í meðalskammta hópnum og fjórir í hópnum með stóra skammta). Engar alvarlegar aukaverkanir tengdar bóluefninu og engar aukaverkanir sem hafa sérstakan áhuga voru tilkynntar. Meðal þátttakenda barnaleg tilSARS-CoV-2á 36. degi höfðu 158 (98 prósent) af 162 í lágskammtahópnum, 166 (99 prósent) af 168 í meðalskammtahópnum og 163 (98 prósent) af 166 í hópnum með háskammta a.m.k. tvöföld aukning á hlutleysandi mótefnatítrum við D614G afbrigðið frá grunnlínu. Hlutleysandi mótefnatítrar (GMT) á 36. degi fyrir þátttakendur sem voru barnalegir voru 2189 (95 prósent CI 1744–2746) fyrir lágskammta hópinn, 2269 (1792–2873) fyrir meðalskammta hópinn og 2895 (2294) –3654) fyrir háskammtahópinn. GMT hlutföll (dagur 36: dagur 1) voru 107 (95 prósent CI 85–135) í lágskammtahópnum, 110 (87–140) í meðalskammtahópnum og 141 (111–179) í háskammtahópnum. skammtahópur. Hlutleysandi mótefnatítrar hjá fullorðnum sem ekki eru innfæddir 21 dögum eftir eina inndælingu höfðu tilhneigingu til að vera hærri en títrar eftir tvær inndælingar hjá fullorðnum sem voru barnalegir, þar sem GMTs 21 dögum eftir eina inndælingu fyrir þátttakendur sem voru ekki innfæddir voru 3143 (95 prósent CI 836– 11 815) í lágskammtahópnum, 2338 (593–9226) í meðalskammtahópnum og 7069 (1361–36 725) í háskammtahópnum.
Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, David Diemert, Brandon J Essink, Bo Fu, Nicole A Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C Keefer, Doris M Rivera M. , Ya Meng, Nelson L Michael, Sonal S Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D Sher, Stephen R Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernanda Tavares-Da-Silva, Jiayuan Shi, Tina Tong, John Treanor, Carlos A Diazgranados*, Stephen Savarino*
Sanofi Pasteur, Reading, Bretlandi (S Sridhar DPhil); Charles R Drew Lækna- og vísindaháskólinn, Los Angeles, CA, Bandaríkjunum (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, Bandaríkjunum (MI Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, Hondúras (A Bueso MD); Sanofi Pasteur, Lyon, Frakklandi (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Cambridge, MA, Bandaríkjunum (RM Chicz Ph.D.); George Washington School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, Bandaríkjunum (D Diemert MD); Meridian Clinical Research, Omaha, NE, Bandaríkjunum (BJ Essink MD); Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, Bandaríkjunum (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); Háskólinn í Rochester, læknadeild og tannlæknadeild, Rochester, NY, Bandaríkjunum (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, Tegucigalpa, Hondúras (DM Rivera M MD); Walter Reed Army Research Institute, Silver Spring, MD, Bandaríkjunum (NL Michael MD); Yale University School of Medicine, New Haven, CT, Bandaríkjunum (O Ogbuagu MD); New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, Bandaríkjunum (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, Bandaríkjunum (R Severance MD); Sanofi Pasteur, Ciudad de México, Mexíkó (E Rivas MD); Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, Bandaríkjunum (prófessor NG Rouphael MD); GlaxoSmithKline Vaccines, Wavre, Belgíu (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates, CA, Bandaríkjunum (LD Sher MD); Harvard Medical School, Boston, MA, Bandaríkjunum (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, Bandaríkjunum (J White MD); National Institute of Health (NIH), Rockville, MD, Bandaríkjunum (M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Pasteur, Bogota, Kólumbíu (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, Frakklandi (C Moreau MSc, A Said BSc); TechData Service Company, King of Prussia, PA, Bandaríkjunum (J Shi MS); Bóluefnaþýðingarrannsóknardeild, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Rockville, MD, Bandaríkjunum (T Tong DrPH); Biomedical Advanced Research and Development Authority, Washington, DC, Bandaríkjunum (J Treanor MD) Bréf til: Dr Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, Bretlandi
cistanche líkamsbyggingáfriðhelgi
Túlkun
Tvær sprautur af CoV2 preS dTM-AS03 sýndu ásættanlegt öryggi og hvarfgetu og sterka ónæmingargetu hjá fullorðnum sem voruSARS-CoV-2barnaleg og ekki barnaleg. Þessar niðurstöður studdu framvindu til 3. stigs mats á 10 µg skammti mótefnavaka fyrir frumbólusetningu og 5 µg skammt af mótefnavaka fyrir örvunarbólusetningu.
Fjármögnun
Sanofi Pasteur og Biomedical Advanced Research and Development Authority
Kynning
COVID-19hefur valdið fordæmalausum sjúkdómum og dánartíðni um allan heim og heldur áfram að eyðileggja heilsu og hagkerfi heimsins í meira en 2 ár frá tilkomu þess.1,2 Óvenjuleg viðleitni í þróun, framleiðslu og dreifingu COVID-19 bóluefna hefur leitt til þess að nokkur bóluefni hafa verið gerð. veitt neyðarnotaheiti3 eða fullt samþykki. Áframhaldandi viðleitni til að þróa bóluefni er enn nauðsynleg til að mæta alþjóðlegri eftirspurn, til að bjóða upp á önnur bóluefnisval með ávinnings-áhættusniði sem eru fínstillt fyrir fjölbreytta íbúa, og til að veita víðtækari vernd gegn nýjum afbrigðum.
Sanofi Pasteur, í samvinnu við GlaxoSmithKline, þróaði hjálparefniSARS-CoV-2raðbrigða-prótein bóluefni með því að nota bakúlóveiru tjáningarvektorkerfi til að tjá stöðugtSARS-CoV-2prefusion spike (S) prótein (CoV2 preS dTM).4 Notkun bóluefnissamsetningar með ónæmisglæði býður upp á kosti skammtasparandi og víðtækari verndar.5 Í fasa 1–2 rannsókn, öryggi og ónæmingargeta CoV2 preS dTM kandídata bóluefnisins. ónæmisglæði með AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) eða AF03 (Sanofi Pasteur) í tveimur mótefnavakaskammtum (5 µg fyrir lágan skammt og 15 µg fyrir stóra skammtinn) voru metin hjá heilbrigðum fullorðnum 18 ára eða eldri.4 Til bráðabirgða gögn úr þeirri rannsókn gerðu kleift að velja tveggja inndælingaráætlun og AS03 hjálparefni til frekari klínískrar þróunar. Hins vegar sáust minni mótefnasvörun en búist var við, sérstaklega hjá eldri fullorðnum (meira en eða jafnt og 60 ára), og meiri viðbrögð en búist var við eftir seinni bólusetninguna. Fasa 1–2 klínískar prófunarsamsetningarnar sem voru prófaðar voru með lægri mótefnavakaþéttni en búist var við (1,3 µg fyrir lágan skammt og 2,6 µg fyrir stóra skammtinn), sem við gerðum ráð fyrir að stuðlaði að minni mótefnasvörun. Gert var ráð fyrir að aukin hvarfvirkni stafaði af hærra hýsilfrumupróteininnihaldi í bóluefnablöndunum en búist var við.4 Í þessari rannsókn var stefnt að því að meta öryggi, hvarfvirkni og ónæmingargetu þriggja fínstilltra samsetninga af CoV2 preS dTM-AS03 .
cistanche amazonáfriðhelgi
Aðferðir
Hönnun náms og þátttakendur
Þetta er yfirstandandi áfanga 2, slembiröðuð, breytt tvíblind, samhliða hópa, skammtasviðsrannsókn, gerð í 20 klínískum rannsóknarmiðstöðvum í Bandaríkjunum og Hondúras, með áætlaða lengd um það bil 13 mánuði. Hér kynnum við bráðabirgðagögn um öryggi og hvarfvirkni fram að rannsóknardegi 43, 3 vikum eftir seinni bólusetningu, og gögn um ónæmisvaldandi áhrif fram að rannsóknardegi 36.
Fullorðnir 18 ára og eldri voru gjaldgengir til að taka þátt í rannsókninni. Konur sem voru þungaðar eða með barn á brjósti eða, fyrir þær sem eru á barneignaraldri, sem notuðu ekki örugga getnaðarvörn eða bindindi frá að minnsta kosti 4 vikum fyrir fyrsta skammtinn þar til að minnsta kosti 12 vikum eftir annan skammtinn, og þær sem höfðu fengið COVID{ {3}} bóluefni, voru útilokuð. Til að gera kleift að meta árangur bóluefnis í áhættuhópum, einstaklingum með sjúkdóma sem fyrir eru, þeir sem voru ónæmisbældir (nema þeir sem höfðu fengið líffæra- eða beinmergsígræðslu á föstu stigi á síðustu 180 dögum eða krabbameinslyfjameðferð undanfarna 90 daga) , og þeir sem voru með hugsanlega aukna hættu á alvarlegu COVID-196 voru gjaldgengir til þátttöku í rannsókninni. Inntöku- og útilokunarviðmiðunum, og listi yfir sjúkdóma sem taldir eru tengjast aukinni hættu á alvarlegu COVID-19, er lýst í heild sinni í viðauka (bls. 4).
Rannsóknin var gerð í samræmi við leiðbeiningar Alþjóðaráðstefnunnar um samræmingu um góða klíníska starfshætti og meginreglur Helsinki-yfirlýsingarinnar. Bókunin og breytingarnar voru samþykktar af viðeigandi óháðum siðanefndum, stofnanaendurskoðunarnefndum og eftirlitsstofnunum, í samræmi við staðbundnar reglur. Skriflegt upplýst samþykki var fengið frá þátttakendum áður en rannsóknaraðferðir voru gerðar.
Slembival og gríma
Slembiröðunarlisti var búinn til af óháðum hópi með fyrirhugaðri slembival og innbyggt gagnvirkt svartæknikerfi áður en innritun hófst. Slembiröðunin hafði þrjá lagskiptingarþætti, sem samanstanda af aldurshópi (18–59 ára og eldri en eða jafnt og 60 ára), SARS-CoV-2 hröð jákvætt sermisgreiningarpróf (jákvæð eða neikvæð af COVID-19 immúnóglóbúlíni) [Ig]G og IgM hraðprófunarsnælda; Healgen Scientific, Houston, TX, Bandaríkjunum), og áhættusjúkdóma (já eða nei). Innan hvers lags var þátttakendum úthlutað af handahófi í hlutfallinu 1:1:1, með blokkastærð sex, til að fá tvær inndælingar (á degi 1 og degi 22) af 5 ug (lítill skammtur), 10 ug (miðlungsskammtur) , eða 15 ug (stór skammtur) af CoV2 preS dTM mótefnavaka, með föstum skammti af AS03 hjálparefni. Hlutmengi þátttakenda sem reyndust neikvætt með SARS-CoV-2 hröðu sermisgreiningarprófi var að auki lagskipt eftir aldri og rannsóknarhópi og úthlutað af handahófi til að leggja fram sýni til að meta frumumiðlað ónæmi og mótefni í slímhúð.
Allir þátttakendur og niðurstöðumatsmenn voru grímuklæddir í hópverkefni; grímulaust rannsóknarstarfsfólk sem tók þátt í undirbúningi bóluefna tók ekki þátt í mati á öryggi. Að auki var allt starfsfólk rannsóknarstofunnar sem framkvæmdi mælingar fyrir rannsóknina grímuklæddur til meðferðar.
Verklagsreglur
Raðbrigða próteinmótefnavakinn CoV2 preS dTM var framleiddur með Sanofi Pasteur sérsniðnu skordýrafrumu baculovirus tjáningarferjukerfi, á grundvelli S-próteinröð frá Wuhan-Hu-1 (D614) viðmiðunarstofni, eins og áður hefur verið lýst .4 AS03 ónæmisglæðiskerfið (GlaxoSmithKline Vaccines, Rixensart, Belgíu) er olíu-í-vatn fleyti sem inniheldur 11·86 mg af tókóferóli og 10·69 mg skvaleni pr. 0,5 ml bóluefnisskammtur.4,7 CoV2 preS dTM-AS03 bóluefnablöndur voru settar fram í tveimur aðskildum hettuglösum, fjölskammta hettuglasi sem innihélt AS03 (nóg fyrir tíu skammta) og stakskammta hettuglasi sem innihélt eina af þremur mótefnavakaskammtalausnum. Jafnt rúmmál af hjálparefnisfleyti var bætt við hettuglasið sem innihélt mótefnavakann og blandað saman fyrir inndælingu. Bólusetningar (0,5 ml í hverjum skammti) voru gefnar af hæfu og þjálfuðu rannsóknarstarfsfólki með inndælingu í vöðva í axlarhluta upphandleggsins.
Blóðsýni og þurrk úr nefkoki voru tekin fyrir hverja bólusetningu til að ákvarða hvort þátttakendur hafi verið með SARS-CoV-2 sýkingu (e. Þátttakendur voru flokkaðir sem barnalegir eða ekki innfæddir á degi 1 og degi 22 eða degi 1 eða degi 22 með mati á blóðsýnum með því að nota Elecsys rafefnaljómunarónæmispróf til að greina and-S mótefni (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S próf; Roche, Indianapolis, IN, Bandaríkjunum) á rannsóknardegi 1 og til að greina and-nucleocapsíð mótefni (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N; Roche) á rannsóknardögum 1 og 22; og greiningu á SARS-CoV-2 kjarnsýrum í strokum úr nefkoki með því að nota kjarnsýrumögnunarpróf (NAAT; Abbott RealTime SARS-CoV-2 próf; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, Bandaríkjunum) á rannsóknardögum 1 og 22. Greiningar voru gerðar samkvæmt leiðbeiningum framleiðenda. Við skilgreindum þátttakendur sem barnalega fyrir SARS-CoV-2 á rannsóknardögum 1 og 22 ef þeir reyndust neikvæðir fyrir and-S mótefnum á rannsóknardegi 1 og fyrir bæði and-nucleocapsid mótefni og SARS-CoV-2 kjarna sýrur á dögum 1 og 22; við skilgreindum þátttakendur sem ekki innfædda ef þeir reyndust jákvætt í að minnsta kosti einu af þremur prófunum á rannsóknardögum 1, 22 eða báðum (viðauki bls 5).
Blóðsýnum verður safnað frá þátttakendum í öllum rannsóknarheimsóknum fram að degi 387 til að meta ónæmingargetu; Mat á ónæmingargetu á degi 1, degi 22 og degi 36 er kynnt hér. SARS-CoV-2 hlutleysandi mótefnatítrar gegn D614G afbrigðinu og beta (B.1.351) afbrigðinu voru mældir með gerviveiruhlutleysunarprófi með því að nota HIV-1 gervivír sem tjá S prótein í fullri lengd viðkomandi afbrigði,8 hjá Monogram Biosciences LabCorp (South San Francisco, CA, Bandaríkjunum). Gerviveiruhlutleysingunni er lýst í smáatriðum í viðauka bls. 6. Hlutleysandi mótefnatítrar voru reiknaðir sem gagnkvæmir sermisþynningar sem leiddi til 50 prósenta hlutleysingar. Bindandi mótefnasnið voru metin með því að mæla SARS-CoV-2 anti-S prótein IgG mótefni með óbeinni ELISA (Nexelis, Laval, Kanada), eins og áður hefur verið lýst.4 Viðmiðunarstaðallinn (006/GCN4/Std/01/ 2020) var útbúið með því að sameina fjögur 5 ml sýni af COVID-19 bata-sermi (Quebec, Kanada) frá sjúklingum með engin einkenni að minnsta kosti 14 dögum eftir sýkingu. Við komum á sameiningu í ESB/ml, á grundvelli rúmfræðilegs meðaltals helmingshámarks virkra styrks (EC50) úr 69 gildandi staðalferlum, sem handahófskenndan styrk upp á 1142 EU/mL. Hlutleysandi mótefni og bindandi mótefnasvörun við D614G voru mæld hjá öllum þátttakendum á degi 1, degi 22 og degi 36.
Hlutleysandi mótefnasvörun við beta afbrigðinu var mæld á degi 36. Heilblóðsýni voru örvuð ex vivo með SARS-CoV-2 S mótefnavaka (spike-GCN4; Nexelis), með því að nota TruCulture kerfið (Rules-Based Medicine, Austin) , TX, USA) eins og áður hefur verið lýst.4 Fjölbreytt ónæmispróf sem byggir á örkúlum (TruCulture OptiMAP próf; Rules-Based Medicine) var notað til að meta sérstakan styrk interferóns (IFN ), æxlisdrepsþáttar (TNF ), interleukíns (IL){ {9}}, IL-4, IL-5 og IL-13 á viðurkenndum frumu-prófílspjöldum. Viðbragðsplötur voru greindar á Luminex vettvangi (Luminex Corporation, Austin, Texas, Bandaríkjunum) og cýtókínstyrkur var reiknaður út með aðlöguðum hugbúnaði (Rules-Based Medicine plötulesar útgáfa 2.1.5.8; plötuskoðara útgáfa 5.1.1.2) með því að nota staðlaða feril fyrir sérstaka cýtókínframleiðslu á hverjum tímapunkti.
Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >100 mm fyrir inndælingarroða og bólgu; eða meira en eða jafnt og 39,0 gráður fyrir hita]) og voru metnir af rannsakanda með tilliti til alvarleika og skyldleika rannsóknarbóluefnisins. Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) kerfislíffæraflokkur og æskilegt hugtak var skráð fyrir óumbeðnar aukaverkanir. Aukaverkanir sem taldar voru tengjast bóluefni voru skráðar sem aukaverkanir.
Niðurstöður
Meginmarkmið öryggis var að lýsa öryggissniði allra þátttakenda, fyrir hverja bóluefnissamsetningu. Í þessari bráðabirgðagreiningu lýsum við aðalöryggisendapunktum upp að degi 43 (21 dögum eftir seinni inndælinguna), sem innihéldu óumbeðnar almennar aukaverkanir innan 30 mínútna frá hverri inndælingu, umbeðin viðbrögð á stungustað (verkur, roði og þroti), og umbeðnar almennar aukaverkanir (hiti, höfuðverkur, vanlíðan, vöðvaverkir, liðverkir og kuldahrollur) allt að 7 dögum eftir hverja inndælingu, óumbeðnar aukaverkanir allt að 21 dögum eftir síðustu inndælingu, og læknisfræðilega aukaverkanir, SAE og aukaverkanir af sérstakan áhuga í gegnum námið. Aukaverkanir sem vekur sérstaka athygli voru bráðaofnæmisviðbrögð, útbreidd krampar, blóðflagnafæð og hugsanlegar ónæmismiðlaðir sjúkdómar.9 Öryggismarkmið (sem verða kynnt annars staðar) voru COVID-19 með einkennum staðfest á rannsóknarstofu og sermisfræðilega staðfest SARS-CoV{{ 11}} sýkingu.
Meginmarkmið ónæmingargetu var að lýsa hlutleysandi mótefnasvörun við D614G afbrigðinu 14 dögum eftir seinni bólusetningu (á degi 36) hjá þátttakendum sem voru SARS-CoV-2 ófæddir. Afleidd ónæmisvaldandi markmið voru meðal annars að meta bindandi mótefnasvörun hjá óþekktum þátttakendum og bindandi mótefni og hlutleysandi mótefnasvörun hjá þátttakendum sem voru ekki barnalegir. Mótefnasvörun var lýst á grundvelli geometrískra meðaltítra (GMT) fyrir hlutleysandi mótefni eða geometrísk meðalstyrk (GMC) fyrir bindandi mótefni. Við reiknuðum út GMT hlutföll (GMTR) og GMC hlutföll (GMCR) fyrir eftir bólusetningu (dagur 36) á móti forbólusetningu (dagur 1), hlutfall þátttakenda með að minnsta kosti tvöfalda eða fjórfalda hækkun á mótefnatítrum frá grunnlínu á hverjum tímapunkti eftir bólusetningu. , og hlutfall svarenda. Meðal þátttakenda sem voru með hlutleysandi mótefnatítra undir neðri mörkum magngreiningar (LLOQ) við grunnlínu, voru svörunaraðilar skilgreindir sem þeir sem höfðu að minnsta kosti tvöfalda aukningu á títrum eftir bólusetningu miðað við dag 1. Hjá þátttakendum með grunnlínutítra hærri en LLOQ , voru þeir sem svöruðu þeir sem höfðu að minnsta kosti fjórfalda aukningu á títrum eftir bólusetningu miðað við dag 1. Forbólusetningartítrar undir LLOQ greiningarprófsins (1:40) fengu gildi sem var helmingur LLOQ.
Fyrir frumumiðlaða ónæmissvörun (könnunarmarkmið) var falt hækkun einstakra frumuefna á 36. degi frá 1. degi og á 22. degi frá 1. degi reiknuð með því að deila mælingunni á 22. degi eða 36. degi með mælingunni á 1. degi; reiknuð voru hlutföll falthækkunar fyrir cýtókínpör (td IFN og IL-4) og 95 prósent CI þeirra. Önnur rannsóknarmarkmið ónæmingargetu skulu sett fram annars staðar, þar á meðal mat á hlutfalli hlutleysandi mótefna og bindandi mótefna og mat á mótefnasvörun í slímhúð. Við metum einnig hlutleysandi mótefnasvörun á degi 36 við beta afbrigðinu sem könnunarmarkmið.
Í post-hoc greiningu voru hlutleysandi mótefni og bindandi mótefnasvörun gegn D614G afbrigðinu mæld í hópi sýnis úr mönnum til bata (Sanguine Biobank, Waltham, MA, Bandaríkjunum; iSpecimen, Lexington, MA, Bandaríkjunum; PPD, Wilmington, NC, Bandaríkjunum; 79 sýni) með því að nota sömu mælingar og notaðar voru á sermissýnum þátttakenda, á sömu rannsóknarstofu og innan samhliða tímaramma til að lágmarka breytileika greiningar með tímanum. Heilunarsýni voru fengin frá gjöfum sem höfðu náð sér af COVID-19 (með klínískum alvarleika allt frá vægum til alvarlegum) og voru einkennalausir þegar sýnatöku var tekið, eins og áður hefur verið lýst.4 Hlutföll mótefnatítra af völdum bóluefnis á móti títrar fyrir bata í sermi voru reiknaðir út fyrir hvern mótefnavakaskammtahóp, eftir aldurshópi.
Tölfræðileg greining Allar fyrirhugaðar greiningar voru lýsandi. Úrtaksstærð 160 þátttakenda sem hægt var að meta, sem voru barnalegir gagnvart SARS-CoV-2 í hverjum hópi, var metin til að gera lágmarks GMTR á milli bóluefnahópa upp á 0·73, miðað við sannan GMTR af 1 og SD upp á 0,67 (áætlað fyrir gerviveiruhlutleysingarprófið) með 95 prósent líkum. Ef gert er ráð fyrir 15 prósenta brottfallshlutfalli og takmarkað hlutfall þeirra sem reyndust jákvætt með SARS-CoV-2 hraða sermisgreiningarprófi við 20 prósent af rannsóknarþýðinu, var heildarrannsóknarstærð 720 þátttakenda (240 í hverjum hópi) planað.
Öryggisendapunktar voru metnir í öryggisgreiningarsettinu, sem náði til allra þátttakenda sem voru úthlutað af handahófi sem fengu að minnsta kosti einn skammt af rannsóknarbóluefninu og gögnin voru greind í samræmi við bóluefnið sem raunverulega var fengið. Ónæmingargeta var metin í greiningarsettinu samkvæmt samskiptareglum, sem samanstóð af þátttakendum sem fengu báðar sprauturnar, gáfu blóðsýni á 1. og 36. degi, voru ekki með fyrirfram tilgreind frávik frá samskiptareglum og fengu ekki viðurkennt COVID-19 bóluefni fyrir dagur 36; gögn voru greind í samræmi við bóluefnishópinn sem þátttakendum var úthlutað af handahófi.
Heildargreiningarsettið innihélt alla þátttakendur sem fengu að minnsta kosti eina rannsóknarsprautu. Frumumiðlað ónæmi var greint í handahófsvalið undirmengi greiningarsetts samkvæmt samskiptareglum. Til að reikna út hlutföll þátttakenda með ákveðinn endapunkt var fjöldi þátttakenda úr greiningarsettinu með gögn sem voru tiltæk fyrir þann endapunkt notaður sem nefnara. Forskilgreindar undirhópagreiningar fyrir helstu öryggisbreytur voru gerðar eftir aldurshópum (18–59 ára og eldri en eða jafnt og 60 ára), grunnlínu SARS-CoV-2 barnaleg stöðu (barnlaus á degi 1 og ekki barnaleg á degi 1), og áhættusjúkdóma (já eða nei).
Greiningar á ónæmingargetu undirhópa voru gerðar eftir aldurshópum og áhættusjúkdómum. 95 prósent CI fyrir GMT, GMC, GMTR og GMCR voru reiknuð út með því að nota eðlilega nálgun á log-umbreyttum titrum. 95 prósent CI fyrir hlutfall þátttakenda með að minnsta kosti tvöfalda eða fjórfalda hækkun eða svörun voru reiknuð út með Clopper-Pearson aðferðinni.10
95 prósent CI fyrir mismun á hlutföllum þátttakenda með að minnsta kosti tvöfalda eða fjórfalda aukningu og svörun voru reiknuð með Newcombe-Wilson stigaaðferðinni án samfelluleiðréttingar.10 Tölfræðilegar greiningar voru gerðar með SAS útgáfu 9.4 eða síðar.
Niðurstöður
Af 722 þátttakendum sem skráðir voru og var úthlutað af handahófi í einn af þremur rannsóknarhópunum á milli 24. febrúar 2021 og 8. mars 2021, fengu 721 að minnsta kosti eina inndælingu (lágskammtahópur 240, meðalskammtahópur 239 og stórskammtahópur 242). Alls hættu 22 þátttakendur af handahófi rannsókninni á degi 43, enginn vegna aukaverkana (mynd 1). Þátttakendur í öryggisgreiningarsettinu voru á aldrinum 18–95 ára (360 á aldrinum 18–59 ára, 361 á aldrinum eldri en eða jafnt og 60 ára); Lýðfræðilegir grunneinkenni voru í jafnvægi milli meðferðarhópa (tafla 1) og aldurslaga (viðauki bls. 7-8). Á heildina litið voru 437 (61 prósent) af 721 þátttakendum með að minnsta kosti einn áhættusjúkdóm (fullt greiningarsett; viðauki bls 9).
Hlutfall þátttakenda sem tilkynntu að minnsta kosti eina umbeðna aukaverkun (stungustað eða almenna) fyrstu 7 dagana eftir bólusetningu var svipað á milli meðferðarhópa, fyrir hvaða styrkleika sem er (217 [91 prósent] af 238 í hópnum sem fékk lágskammta, 213 [90 prósent] af 237 í meðalskammta hópnum og 218 [91 prósent] af 239 í háskammtahópnum) og fyrir 3. stigs styrkleika (52 [22 prósent] af 238 í lágskammtahópnum, 49 [ 21 prósent ] af 237 í meðalskammta hópnum og 45 [19 prósent ] af 239 í háskammta hópnum; viðauki bls. 10–12). Algengustu viðbrögðin sem tilkynnt var um á stungustað var sársauki á stungustað (mynd 2A), og algengustu almennu viðbrögðin sem tilkynnt var um voru vanlíðan, höfuðverkur og vöðvaverkir (mynd 2B). Eftirspurn eftir 3. stigs viðbrögð voru tímabundin, þar sem flest komu fram daginn fyrir eða daginn eftir bólusetningu (viðauki bls. 28–31) og gengu til baka innan 2 daga án þess að þörf væri á læknisaðstoð.
Á heildina litið var greint frá fjórum tafarlausum óumbeðnum aukaverkunum hjá fjórum þátttakendum (viðauki bls. 10–12): tveir sem rannsakandi metnir tengdust bóluefni (1. stigs eitilkvilli í lágskammta hópnum og 1. stigs náladofi í meðalskammta hópnum , á sömu hlið og stungustaðurinn) og tveir eru óskyldir (1. stigs forhyggja í lágskammtahópnum og 3. stigs háþrýstingur í háskammtahópnum). Tilfelli eitlakvilla gekk yfir með lyfjum innan 5 daga, en hinar aukaverkanirnar gengu af sjálfu sér innan 1 dags.
Hlutfall þátttakenda sem tilkynntu að minnsta kosti eina óumbeðna aukaverkun (eða aukaverkun) allt að 21 dögum eftir bólusetningu var svipað fyrir mótefnavakaskammtahópa (viðauki bls. 10–12). Algengast var að tilkynnt var um óumbeðnar aukaverkanir af 3. stigi í hópnum sem fékk stóra skammta (19 [8 prósent] af 241 á móti fimm [2 prósent] af 240 í hópnum sem fengu lágskammta og sex [3 prósent] af 240 í meðalskammta hópi), sem og 3. stigs óumbeðnar aukaverkanir (ein [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">
Sex þátttakendur í háskammtahópnum og einn í lágskammtahópnum greindu frá óumbeðnum aukaverkunum með MedDRA kjörorðunum hækkaðan blóðþrýsting, hækkaðan slagbilsþrýsting, nauðsynlegan háþrýsting eða háþrýsting. Þessar óumbeðnu aukaverkanir komu fram stuttu eftir bólusetningu, gengu til baka innan 1-2 daga og komu fram án nokkurra annarra tengdra einkenna í öllum tilfellum nema einu; einn þátttakandi með háþrýsting af stigi 3 var með útbrot í auga og höfuðverk (allt metið tengjast bóluefninu í rannsókninni) og kvíða (metið ótengt). Tilkynnt var um læknisfræðilega aukaverkanir hjá 62 (9 prósent) af 721 þátttakanda, án skýrs munar á milli meðferðarhópa (viðauki bls. 10-12). Þar af voru sjö 3. stigs aukaverkanir (greindar af fimm þátttakendum) metnar af rannsakanda til að tengjast bóluefninu (tvær í lágskammta hópnum, ein í meðalskammta hópnum og fjögur í hópnum með stóra skammta). ) og þrír (ekki skyldir) voru metnir alvarlegir (tveir í meðalskammta hópnum og einn í hópnum með stóra skammta). 3. stigs læknisfræðilegar aukaverkanir höfðu tilhneigingu til að vera tíðari í hópnum sem fékk stóra skammta (átta [3 prósent] af 241) en í hópnum sem fengu lágskammta (fjórir [2 prósent] af 240) og meðalskammta hópnum (tveir [2]<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">
Meðal 611 þátttakenda í greiningarsettinu fyrir hverja siðareglur höfðu 598 (98 prósent) nægar upplýsingar til að ákvarða SARS-CoV-2 barnalega stöðu á degi 1 og degi 22: 521 (85 prósent) voru barnalegir og 77 (13 prósent) ) ekki barnaleg. Fjöldi barnalegra og óbarnlausra þátttakenda var jafnvægi milli meðferðarhópa: 168 (84 prósent) af 201 þátttakanda í lágskammta hópnum, 177 (86 prósent) af 207 í meðalskammta hópnum og 176 (87 prósent) af 203 í stórskammtahópnum voru barnalegir og 28 (14 prósent) í lágskammtahópnum, 26 (13 prósent) í meðalskammtahópnum og 23 (11 prósent) í háskammtahópnum skammtahópar voru ekki barnalegir.
Meðal þátttakenda í greiningasettinu samkvæmt samskiptareglum sem voru SARS-CoV-2 ósjálfbjarga, hlutleysandi mótefna GMT gegn D614G afbrigðinu 14 dögum eftir seinni inndælinguna (dagur 36) voru 2189 (95 prósent CI 1744–2746) í lágskammtahópinn, 2269 (1792–2873) í meðalskammtahópnum og 2895 (2294–3654) í háskammtahópnum. GMTRs sem bera saman dag 36 við dag 1 voru 107 (95 prósent CI 85–135) í hópnum sem fékk lágskammta, 11{{70}} (87–140) í meðal- skammtahópnum og 141 (111–179) í háskammtahópnum. 158 (98 prósent) af 162 þátttakendum svöruðu (tvöföld eða meiri aukning á hlutleysandi mótefnatítra frá grunnlínu) í lágskammta hópnum á móti 166 (99 prósent) af 168 í meðalskammta hópnum og 163 (98 prósent) af 166 í háskammtahópnum (tafla 2). Hlutleysandi mótefnatítrar eftir aðra inndælingu (dagur 36) höfðu tilhneigingu til að aukast með mótefnavakaskammti hjá yngri aldurshópnum en ekki hjá eldri fullorðnum; títrar voru hærri fyrir yngri fullorðna en fyrir eldri fullorðna innan hvers skammtahóps (mynd 3A), en hlutföll þátttakenda með að minnsta kosti tvöfalda eða fjórfalda hækkun á hlutleysandi mótefnatítra voru svipuð milli aldurshópa (tafla 2). Í post-hoc greiningu var stærð hlutleysandi mótefnatítra á degi 36 svipuð og títra sem sáust í sermi fyrir bata (2140, 95 prósent CI 1543–2967; tafla 2), með hlutföllum hlutleysandi mótefnatítra af völdum bóluefnis. til títra í batahópnum 1,38, 1,85 og 2,40 meðal yngri fullorðinna og 0,76, 0,65 og 0,81 meðal eldri fullorðinna fyrir lágskammta, meðalskammta og stóra -skammtahópar, í sömu röð. Á 22. degi eftir fyrstu inndælingu sýndu hlutleysandi mótefnatítrar lágmarkshækkun frá grunnlínu, óháð mótefnavakaskammtahópi, fyrir bæði aldurslög (mynd 3A; viðauki bls 20).
Meðal þátttakenda sem voru SARS-CoV-2 óþekktir með að minnsta kosti eitt hættulegt sjúkdómsástand voru hlutleysandi mótefnatítrar við D614G afbrigðið svipaðir í mótefnavakaskammtahópum í báðum aldurslögum. Meðal þátttakenda sem voru barnalegir án áhættusjúkdóma sáust hærri hlutleysandi mótefnatítrar með vaxandi mótefnavakaskammti hjá yngri fullorðnum. Eftir tvo skammta voru hlutleysandi mótefnatítrar meðal þeirra sem voru án áhættusjúkdóma hærri en þeirra sem voru með að minnsta kosti einn áhættusjúkdóm í meðalskammta- og stórskammtahópnum, sérstaklega í yngri aldurshópnum; þessi niðurstaða kom ekki fram hjá hópnum sem fékk lágskammta (viðauki bls. 21).
Bindandi mótefnasvörun 14 dögum eftir seinni inndælinguna (dagur 36) meðal barnalegra þátttakenda í greiningarsettinu samkvæmt samskiptareglum voru mikil í hópum sem fengu mótefnavaka, með lágmarks aukningu sem sást eftir fyrstu inndælingu (dagur 21) og hærri bindimótefnaþéttni í yngri aldurshópurinn en eldri aldurshópurinn fyrir hvern mótefnavakaskammtahóp (viðauki bls. 22–23; mynd 4A).
Meðal þátttakenda í greiningarsettinu samkvæmt samskiptareglum sem voru ekki innfæddir á degi 1 eða degi 22, eða bæði, jukust hlutleysandi mótefnatítrar (mynd 3B; viðauki bls. 24–25) og styrkur bindandi mótefna (mynd 4B) við D614G afbrigðið oftar en tíu sinnum í báðum aldurslögum 21 dögum eftir staka inndælingu (dagur 22) í öllum mótefnavakaskammtahópum, þannig að í hverjum mótefnavakaskammtahópi voru dag 22 títrar hjá þátttakendum sem voru ekki innfæddir hærri en þeir sem náðust meðal þátttakenda sem voru barnalegir eftir tvo skammta (dagur 36). Hærri títur og meiri hækkun sáust í yngra aldurshópnum en í eldra aldurshópnum. GMT jókst enn frekar eftir seinni inndælinguna, þó í minna mæli, þar sem næstum allir þátttakendur í hverjum hópi náðu að minnsta kosti fjórfaldri hækkun á hlutleysandi mótefnatítrum og bindandi mótefnastyrk á 36. degi (viðauki bls. 22-25).
Hlutleysandi mótefnasvörun við beta afbrigðinu var einungis metin á degi 36 (viðauki bls. 26, 32). Hjá barnalegum þátttakendum í greiningarsettinu samkvæmt samskiptareglum voru GMTs svipaðir á milli lágskammta og meðalskammta hópanna og aðeins hærri í hópnum með stóra skammta, með títra um það bil tíu sinnum lægri en fyrir D614G afbrigðið. Mynstur hlutleysandi mótefnasvörunar við beta afbrigðinu með aldri var svipað því sem sést með svörun við D614G afbrigðinu, með hærri titrum hjá yngri fullorðnum en eldri. Hjá þátttakendum sem voru ekki barnalegir voru beta-afbrigði GMT einnig svipuð milli lágskammta og meðalskammta hópa, með hærri títra fyrir háskammta hópinn (viðauki bls. 26 og 32).
Af 120 þátttakendum sem var úthlutað af handahófi til að meta frumumiðlað ónæmi, voru gögn tiltæk fyrir undirhóp 104: 36 þátttakendur í lágskammta hópnum, 31 í meðalskammta hópnum og 37 í háskammta hópnum. Aukning á Th1 og Th2 cýtókínum kom fram eftir bólusetningu, með meiri aukningu á cýtókínum eftir seinni inndælinguna en eftir þá fyrri (viðauki bls 27). Aukning á IFN , IL-2 og TNF frumudrepum frá því fyrir bólusetningu til dags 22 og dags 36 var meiri en aukningin fyrir IL-4, IL-5 og IL-13 , með hlutföllum af Th1:Th2 cýtókínum hærri en 1, sem bendir til þess að engin Th2-frumuskekkju sé í frumumiðluðum svörum (viðauki bls. 33–34).
maca ginseng cistancheáfriðhelgi
Umræða
Í þessari rannsókn sýndu tvær inndælingar af AS03-adjuvaned SARS-CoV-2 raðbrigða-próteinbóluefninu, CoV2 preS dTM-AS03, ásættanlegt öryggi og hvarfvirkni, og hagstæð hlutleysandi mótefni og frumuónæmissvörun hjá fullorðnum sem voru SARS-CoV-2 ósjálfbjarga og ónaive, fyrir alla þrjá mótefnavakaskammtahópa, og í bæði yngri (18–59 ára) og eldri (meira en eða jafnt og 60 ára) aldurshópum.
Engin öryggisvandamál komu fram á millirannsóknartímabilinu. Í þessari rannsókn var greint frá oftar staðbundnum og almennum viðbrögðum eftir seinni inndælinguna og í yngri aldurshópunum, í samræmi við fyrri athuganir okkar4 og með öðrum COVID-19 bóluefnum.11–14 Færri var tilkynnt um umbeðnar aukaverkanir oft og voru vægari með fínstilltu lyfjaformunum í núverandi rannsókn en með lyfjaformunum sem voru prófaðar í fyrri fasa 1–2 rannsókninni.4 Við sáum svipað hvarfefni milli einstaklinga sem voru barnalegir og ekki barnalegir, öfugt við skýrslur frá öðrum bóluefnum af hærri tíðni umbeðna viðbragða hjá sermisjákvæðum bólusettum.15,16 AS03-ónæmisglæðisbóluefni hafa stöðugt sýnt aukna hvarfvirkni samanborið við samsvarandi bóluefni án hjálparefna, fyrir heimsfaraldri inflúensubóluefni17 og fyrir CoV2 preS dTM samsetningar sem rannsökuð voru í fyrri áfanga 1– 2 rannsókn.4 Athugið að hlutfall þátttakenda með staðbundnar og almennar aukaverkanir eftir tvo bóluefnaskammta voru kl. hærri í rannsókn okkar en áður hefur sést með AS03- ónæmisglæðisbóluefni gegn heimsfaraldri18,19 og í 1. stigs rannsóknum á AS03-ónæmisglæði SARS-CoV-2 veirulíka agna bóluefninu14 og AS 03-adjuvant raðbrigða S prótein bóluefni í fullri lengd framleitt í CHO frumum;13 hlutföllin voru hins vegar svipuð og sást í klínískri rannsókn á SARS-CoV-2 mRNA-1273 bóluefninu eftir tveir bóluefnisskammtar.20 Þrátt fyrir að rannsókn okkar hafi ekki tekið til lyfleysuhóps, sem gæti haft áhrif á tilkynningar um hvarfvirkni, voru þessar athuganir teknar saman til að gefa til kynna að samsetning ónæmisglans og mótefnavaka stuðli að hvarfefni SARS-CoV frambjóðanda{{ 33}} bóluefni. Tímabundin tilvik sem leysist af sjálfu sér vegna hækkaðs blóðþrýstings sem ekki tengist einkennum (nema hjá einum þátttakanda) komu fram stuttu eftir bólusetningu, sem gæti verið í samræmi við aðferðartengda noradrenvirka útskrift um bólusetningu.21,22
Næstum allir (meira en eða jafnt og 97 prósent) þátttakendur sem voru SARS-CoV-2 óþekktir náðu fjórfaldri hækkun á hlutleysandi mótefnatítrum gegn D614G afbrigðinu á 36. degi, óháð aldurslögum, tilvist háu -áhættusjúkdómur, eða skammtur mótefnavaka. Stærð hlutleysandi mótefnasvörunar sem sást á 36. degi í rannsóknaþýðinu sem ekki var barnlaus var svipuð og sást fyrir hóp af mönnum til bata. Snemmstigsrannsóknir á öðrum SARS-CoV-2 bóluefnum hafa einnig sýnt svipaðar niðurstöður fyrir mótefnatítra bóluefnis og þær sem mældar eru í blóðvökvasýnum til bata,23–26, sem studdu frekari klíníska þróun þeirra til verkunarrannsókna; Hins vegar er bein samanburður við önnur SARS-CoV-2 bóluefni ekki möguleg eins og er vegna þess að mismunandi rannsóknarstofur og mismunandi mælingar voru notaðar.
Meðal fullorðinna sem voru ekki innfæddir í rannsókninni okkar, jók ein inndæling D614G hlutleysandi mótefnatítra í hærri styrk en sást eftir tvær inndælingar hjá fullorðnum sem voru barnalegir og fóru yfir þá sem mældust í sermi til bata. Niðurstöður okkar eru í samræmi við öflug mótefnasvörun sem áður hefur sést eftir stakan skammt af BNT162b2 eða mRNA-1273 SARS-CoV-2 bóluefninu hjá sjúklingum sem voru SARS-CoV-2 sermisjákvæðir.16 ,27–29 Athyglisvert er að taka eftir breytileika í svörun eftir fyrsta skammt hjá þátttakendum sem voru ekki innfæddir, hugsanlega vegna breytileika í fyrri sýkingu og frumun, sem og hversu lengi er á milli sýkingar og bólusetningar. Upplýsingar um fylgni verndar eru af skornum skammti.30
Hins vegar hefur nýleg vinna mótað fylgni milli hlutleysandi mótefnasvörunar hjá bólusettum einstaklingum og sermi við bata og virkni bóluefnisins sem sést til að gera grein fyrir mismun milli prófana og bata-serum.31,32 Í þessum líkönum eru hlutföll 1 í samræmi við virkni bóluefnis. af 80–90 prósentum og hlutföllin 0·8 eru í samræmi við 70–80 prósenta verkun bóluefnisins. Þessi líkön voru byggð á hlutleysandi mótefnasvörun og virkni gegn samhæfum afbrigðum, eða afbrigðum með litlum reki. Í þessari rannsókn var hlutfall hlutleysandi mótefnatítra og sermi til bata á bilinu 1,38 til 2,40 í hópum meðal yngri fullorðinna sem voru barnalegir og á milli 0,65 og 0,81 meðal eldri fullorðinna sem voru barnalegir.
Lægri svörun við beta afbrigðinu sem sést í rannsókn okkar, í samræmi við gögn frá öðrum viðurkenndum COVID-bóluefnum eða bóluefni til rannsóknar, 33–35 benda til hlutleysandi mótefnatítra og að áætluð verkun bóluefnis gegn ólíkum afbrigðum sé líkleg til að vera lægri.32 Þessi samanburður við sermi til bata ætti að vera minni. vera túlkuð með varúð vegna þess að þær eru rannsakandi og við höfum af skornum skammti upplýsingar um gjafa hressandi sermi sem notuð eru í þessari rannsókn. Á grundvelli bráðabirgðagagnanna sem lýst er hér hefur CoV2 preS dTM-AS03 kandídat bóluefnið komist í áfanga 3 verkunarmat (NCT04904549). Þar sem hvarfvirkni og öryggi voru svipuð milli mótefnavakaskammtahópa, var val á mótefnavakaskammti til að fara yfir í 3. stigs verkunarmat að miklu leyti háð ónæmingargetu sem sást hjá fullorðnum sem voru barnalegir. Val á 10 µg S mótefnavakaskammti fyrir eingilt bóluefni, yfir 5 µg skammtinn, gæti dregið úr hugsanlegum áhrifum afbrigðisblóðrásar vegna þess að það veitir hærri krossviðbragðsmótefnatítra gegn afbrigðisstofnum hjá einstaklingum sem eru barnalegir, þó við gerðum það ekki sjá skýrt skammta-svörunarsamband við beta afbrigðið.
Á grundvelli ofangreindra líkana af spáðum ferlum um verkun bóluefnis, myndum við búast við að hugsanlegur munur á bóluefnisvörn milli mótefnavakaskammtahópa væri takmarkaður. Ennfremur, í samhengi við heimsfaraldur, myndi minni mótefnavakaskammtur þýða verulega aukningu á framboði bóluefna. Í 3. stigs rannsókninni er verið að meta tvígilt AS03-ónæmisglæðisbóluefni sem inniheldur 5 µg D614G mótefnavaka og 5 µg beta mótefnavaka. Vegna þess að 5 µg skammturinn í þýði sem ekki var barnlaus í þessari rannsókn veitti einsleit hlutleysandi mótefnasvörun svipuð og bata í sermi, er búist við að svipuð einsleit svörun verði framkölluð af beta þætti tvígilds bóluefnis.
Stungið hefur verið upp á skiptingu skammta sem mikilvæga stefnu til að mæta alþjóðlegri eftirspurn eftir bóluefni,36 sérstaklega fyrir örvunarbóluefni. Sterk hlutleysandi mótefnasvörun sem sást eftir staka inndælingu á 5 µg mótefnavaka-skammtasamsetningunni hjá þátttakendum sem voru SARS-CoV-2 ekki barnalegir benda til þess að einn skammtur af 5 µg CoV2 preS dTM mótefnavaka með AS03 hjálparefni gæti verið nægjanlegt til að efla einstaklinga sem áður hafa verið undirbúnir. Þessari áfanga 2 rannsókn hefur verið breytt þannig að hún felur í sér hópa áður bólusettra einstaklinga til að meta stakan 5 µg mótefnavakaskammt sem örvunarbóluefni.
Fjöldi þátttakenda í þessari rannsókn takmarkaði mat á sjaldgæfum SAE og aukaverkunum sem vekja sérstakan áhuga, þó að áframhaldandi eftirfylgni og stór úrtaksstærð sem ráðin var fyrir síðari stigs 3 rannsókn muni veita öflugt gagnasafn fyrir frekara öryggismat. Þó að við greinum frá hlutleysandi mótefnasvörun við beta afbrigðinu, sem var stórt afbrigði sem var áhyggjuefni á þeim tíma sem við hönnuðum rannsóknina, viðurkennum við að við höfum ekki metið hlutleysandi mótefnasvörun við hvorki delta afbrigðinu eða omicron afbrigðinu, sem hafa síðan orðið ríkjandi dreift afbrigði af áhyggjum. Aðrar takmarkanir fela í sér að upplýsingar um endingu ónæmissvörunar eru ekki tiltækar úr þessari bráðabirgðagreiningu og að lægri mótefnavakaskammtar en 5 µg, sem gætu verið áhugaverðir til að efla frumbyggda einstaklinga, voru ekki metnir hér.
Í stuttu máli sýndu tveir skammtar af CoV2 preS dTM-AS03 bóluefnisframbjóðandanum ásættanlegt öryggissnið og sterka ónæmingargetu hjá fullorðnum sem voru barnalegir fyrir SARS-CoV-2, þar með talið hjá einstaklingum 60 ára og eldri og þeim sem eru með há- áhættusjúkdóma. Á grundvelli þessara niðurstaðna eru tvær samsetningar af CoV2 preS dTM-AS03 bóluefnisframbjóðandanum, eingilt D614G, og tvígilt D614G og beta afbrigði bóluefni, í virknimati í 3. stigs rannsóknum. Ennfremur benda háir hlutleysandi titrar og ásættanlegt öryggi eftir stakan bóluefnisskammt sem sást hjá þátttakendum með vísbendingar um fyrri SARS-CoV-2 sýkingu möguleika á að þróa lyfjaform með minni mótefnavakaskammti og stakskammta bólusetningaráætlun , til notkunar sem örvun fyrir fullorðna sem hafa áður verið grunnaðir.
cistanche wirkungáfriðhelgi
Heimildir
1 Alþjóðabankinn. Alþjóðlegar efnahagshorfur, júní 2021. Washington, DC: Alþjóðabankinn, 2021.
2 HVER. Áhrif COVID-19 á alþjóðleg heilsumarkmið.
3 Félag fagfólks í eftirlitsmálum. COVID-19 bóluefnismælir.
4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL, o.fl. Öryggi og ónæmingargeta SARS-CoV-2 raðbrigða próteinbóluefna í heilbrigðum fullorðnum: bráðabirgðaniðurstöður slembiraðaðrar, lyfleysu-stýrðrar, fasa 1-2, skammtasviðsrannsókn. Lancet Infect Dis 2021; 21: 1257–70.
5 Arunachalam PS, Walls AC, Golden N, o.fl. Að bæta við undireiningu COVID-19 bóluefni til að framkalla verndandi ónæmi. Náttúra 2021; 594: 253–58.
6 Miðstöðvar fyrir eftirlit með sjúkdómum og forvarnir. Undirliggjandi sjúkdómar sem tengjast mikilli hættu á alvarlegu COVID-19: upplýsingar fyrir heilbrigðisstarfsmenn.
7 Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. Þróun og mat á AS03, hjálparefnakerfi sem inniheldur -tókóferól og skvalen í olíu-í-vatns fleyti. Sérfræðingur Rev Vacc 2012; 11: 349–66.
8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, o.fl. Nýtt svipgerðarfræðilegt lyfjanæmispróf fyrir ónæmisbrestveiru af tegund 1. Anti micro Agent Chemother 2000; 44: 920–28.
9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. Ákjósanlegar aðferðir við gagnasöfnun og greiningu á hugsanlegum ónæmismiðluðum kvillum í klínískum rannsóknum á nýjum bóluefnum. Bóluefni 2013; 31: 1870–76.
10 Newcombe RG. Tvíhliða öryggisbil fyrir staka hlutfallið: samanburður á sjö aðferðum. Stat Med 1998; 17: 857–72.
11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, o.fl. Öryggi og verkun NVX CoV2373 COVID-19 bóluefnis. Nýtt Engl J Med 2021; 385: 1172–83.
12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, o.fl. Stiga I/II rannsókn á COVID-19 RNA bóluefni BNT162b1 hjá fullorðnum. Náttúran 2020; 586: 589–93.
13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M, o.fl. Öryggi og ónæmingargeta S-Trimer (SCB-2019), próteinundireininga bóluefnisframbjóðanda fyrir COVID-19 hjá heilbrigðum fullorðnum: 1. stigs, slembiröðuð, tvíblind, lyfleysu-stýrð rannsókn. Lancet 2021; 397: 682–94.
14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A, et al. 1. stigs slembiröðuð rannsókn á bóluefni gegn COVID-19 af víruslíku ögnum af plöntu. Nat Med 2021; 27: 1071–78.
15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, o.fl. Mótefnasvörun við BNT162b2 mRNA bóluefninu hjá einstaklingum sem áður voru sýktir af SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 981–84.
16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. Sterk mótefnasvörun og aukin hvarfvirkni hjá sermisjákvæðum einstaklingum eftir stakan skammt af SARS-CoV-2 mRNA bóluefni. N Engl J Med 2021; 384: 1372–74.
17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V, o.fl. Öryggi AS03- inflúensubóluefna með ónæmisglæði: endurskoðun á sönnunargögnum. Bóluefni 2019; 37: 3006–21.
18 Jackson LA, Campbell JD, Frey SE, o.fl. Áhrif mismunandi skammta af eingildu H7N9 inflúensubóluefni með og án AS03 og MF59 hjálparefna á ónæmissvörun: slembiröðuð klínísk rannsókn. JAMA 2015; 314: 237–46.
19 Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, o.fl. Bóluefni með ónæmisglæði, lágskammta, heimsfaraldri inflúensu A (H5N1) bóluefni er öruggt, ónæmisvaldandi og veldur krossviðbrögðum ónæmissvörunar hjá heilbrigðum fullorðnum. J Infect Dis 2008; 198: 642–49.
20 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, o.fl. Verkun og öryggi mRNA-1273 SARS-CoV-2 bóluefnisins. Nýtt Engl J Med 2020; 384: 403–16.
21 HVER. Bólusetning streitutengd viðbrögð: handbók. 2019. https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8 (sótt 25. maí 2021).
22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. Stig III háþrýstingur hjá sjúklingum eftir mRNA-byggða SARS-CoV-2 bólusetningu. Háþrýstingur 2021; 77: e56–57.
23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, o.fl. Öryggi og ónæmingargeta ChAdOx1 nCoV-19 bóluefnisins gegn SARS-CoV-2: bráðabirgðaskýrsla um 1/2 áfanga, einblindri, slembiraðaðri samanburðarrannsókn. Lancet 2020; 396: 467–78.
24 Formica N, Mallory R, Albert G, o.fl. Mismunandi skammtaáætlun fyrir SARS-CoV-2 raðbrigða topppróteinbóluefni (NVX-CoV2373) hjá yngri og eldri fullorðnum: 2. stigs slembiraðað samanburðarrannsókn með lyfleysu. PLoS Med 2021; 18: e1003769.
25 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, o.fl. mRNA bóluefni gegn SARS-CoV-2: bráðabirgðaskýrsla. Nýtt Engl J Med 2020; 383: 1920–31.
26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, o.fl. Bráðabirgðaniðurstöður áfanga 1–2a prófunar á Ad26.COV2.S COVID-19 bóluefninu. N Engl J Med 2021; 384: 1824–35.
27 Manisty C, Otter AD, Treibel TA, o.fl. Mótefnasvörun við fyrsta skammtinum af BNT162b2 í áður SARS-CoV-2-sýktum einstaklingum. Lancet 2021; 397: 1057–58.
28 Prendecki M, Clarke C, Brown J, o.fl. Áhrif fyrri SARS-CoV-2 sýkingar á húmor og T-frumu svörun við stakskammta BNT162b2 bóluefni. Lancet 2021; 397: 1178–81.
29 Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, o.fl. Einskammta bólusetning hjá heilbrigðisstarfsmönnum sem áður voru sýktir af SARS-CoV-2. JAMA 2021; 325: 1467–69.
30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, o.fl. Ónæmisfylgnigreining á mRNA-1273 COVID-19 bóluefnisverkunarrannsókninni. medRxiv 2021; birt á netinu 15. ágúst https://doi.org/10.1101/ 2021.08.09.21261290 (forprentun).
31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Vísbendingar um mótefni sem verndandi fylgni við COVID-19 bóluefni. Bóluefni 2021; 39: 4423–28.
32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, o.fl. Hvaða stig hlutleysandi mótefna verndar gegn COVID-19? Nat Med 2021; 27: 1205–11.
33 Liu Y, Liu J, Xia H, o.fl. Hlutleysandi virkni BNT162b2-framkallaðs sermis. Nýtt Engl J Med 2021; 384: 1466–68.
34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, o.fl. Virkni ChAdOx1 nCoV-19 COVID-19 bóluefnisins gegn B.1.351 afbrigðinu. Nýtt Engl J Med 2021; 384: 1885–98.
35 Hoffmann M, Arora P, Groß R, et al. SARS-CoV-2 afbrigði B.1.351 og P.1 sleppa frá hlutleysandi mótefnum. Cell 2021; 184: 2384–93.e12.
36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. Brothlutun COVID-19 bóluefnaskammta gæti aukið takmarkaðar birgðir og dregið úr dánartíðni. Nat Med 2021; 27: 1321–23.
