Hlutverk TOMM40'523' fjölbrigða í sjúkdómsáhættu og aldri við upphaf einkenna í tveimur sjálfstæðum Parkinsons sjúkdómshópum

Ágrip

Óeðlileg starfsemi hvatbera er lykilferli í meingerð Parkinsonsveiki (PD). Miðholamyndandi prótein TOM40 í hvatberum er kóðað af translocase ytri hvatberahimnu 40 homologgensins (TOMM40). Mjög afbrigðið '523' fjöl-T endurtekning tengist aldurstengdri vitrænni hnignun og upphafsaldur Alzheimerssjúkdóms, en hvort það gegnir hlutverki við að breyta áhættunni eða klínísku ferli PS er enn ekki útskýrt. Lengd TOMM40 '523' samsætunnar var ákvörðuð hjá 634 einstaklingum með PD og 422 heilbrigðum viðmiðunarhópum úr ástralskum hópi og Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI) hópnum, með því að nota pólýmerasa keðjuverkun eða raðgreiningu í heilu erfðamengi. Arfgerð og samsætutíðni TOMM40 '523' og APOE ε var ekki marktækur munur á milli árganganna. Greiningar leiddu í ljós að TOMM40 '523' samsætuhópar tengdust ekki sjúkdómsáhættu á meðan APOE ε arfgerð var tekin til greina. Aðhvarfsgreiningar leiddu í ljós að TOMM40 S/S arfgerðin tengdist marktækt síðari aldri einkenna í PPMI PD hópnum, en ekki eftir leiðréttingu fyrir fylgibreytum, eða í ástralska hópnum. Þrátt fyrir að breytileiki í TOMM40 '523' fjölbreytileika hafi ekki verið tengdur hættu á PS, er möguleikinn á því að það geti verið breytilegur þáttur fyrir aldur einkenna sem koma fram, tilefni til frekari rannsókna hjá öðrum PD þýðum.

Smelltu hér til að vitakosti Cistanche

Kynning

Parkinsonsveiki (PD) er í auknum mæli þekktur sem margþættur taugahrörnunarsjúkdómur með ólíkum og íþyngjandi einkennum og framgangi. Óeðlileg eða skortur á starfsemi hvatbera er víða viðurkennd sem lykilferli í sértækum taugafrumudauða og meingerð PD. Truflun á starfsemi hvatbera, sem leiðir til taps á rafeindaflutningskeðju (ETC) skilvirkni eða minnkunar á ATP-myndunargetu, virðist kalla fram dópamínvirkan frumudauða með nokkrum aðferðum, þar á meðal hvarfefna súrefnistegundum (ROS)-myndun, skertri ATP framleiðslu og truflun á kalsíum homeostasis. Lykilhlutverk truflunar á starfsemi hvatbera í PD er studd af nokkrum eiturefnum sem valda parkinsonisma, erfðafræðilegum stökkbreytingum og innsetningum afturtransposon, sem skerða sérstaklega starfsemi hvatbera. Innsýn frá þessum eiturefnum og stökkbreytingum gefur til kynna að truflun á starfsemi hvatbera í meingerð PD getur stafað af fjölmörgum líffræðilegum ferlum, svo sem líforkutruflunum, kjarna- og hvatbera DNA stökkbreytingum, skertri samruna og klofningu, gölluðum hvatvef, óeðlilegri formgerð og stærð. Til dæmis er marktæk orsök truflunar á starfsemi hvatbera í PD hömlun á hvatberakomplex I, ETC galla sem leiðir til alvarlegs oxunarálags og ROS- og caspasa-miðlaðrar dópamínvirkra frumudauða. Athyglisvert er að síðarnefnda skerðingin er aðal meinafræðilegur eiginleiki PD framkallaður af ættgengum PTEN-framkalluðum kínasa 1 (PINK1), alfa-synúkleíni (SNCA) og Daisuke-Junko-1 (DJ-1) genstökkbreytingum eða eiturefnið 1-metýl-4-fenýl-1,2,3,6- tetrahýdrópýridín (MPTP). Þannig er talið að truflun á starfsemi hvatbera valdi streitu og hrörnun í taugafrumum, sem leiðir til þessa taugahrörnunarsjúkdóms, PD.

Translocasi ytri hvatberahimnu 40 homologs (TOMM40) gensins kóðar svitamyndandi undireiningu (TOM40) próteinflutningsrásanna í ytri himnu hvatbera og gegnir því grundvallarhlutverki í starfsemi hvatbera. Te TOM40 prótein auðveldar innflutning á um það bil 1500 utanaðkomandi próteinum og peptíðum inn í hvatberana og gegnir lykilhlutverki í niðurbrotsferli hvatofa. Breytt eða óeðlilega virkt TOM40, miðlað af erfðafræðilegum breytingum eða óhefðbundinni próteintjáningu, er talið stuðla að truflun á starfsemi hvatbera og próteinsöfnun í Alzheimerssjúkdómi (AD) og PD. Þetta getur gerst með mismunandi aðferðum: (1) skerðingu á innflutningi hvatbera, sem getur komið í veg fyrir að nauðsynleg prótein og peptíð nái tilteknum hvatberamarkmiðum sínum, eða leyft óæskilegum og stökkbreyttum próteinum að safnast saman í hvatberunum; eða (2) truflun á hvatberum, sem getur gert skemmdum og biluðum hvatberum kleift að safnast upp. Miðað við vísbendingar um truflun á starfsemi hvatbera í PD, geta erfðafræðileg afbrigði sem hafa áhrif á tjáningu TOMM40 haft áhættu og sjúkdómsbreytandi áhrif.

Þurr CistancheogCistanche pillur

Aftan við TOMM40 er apólípóprótein E (APOE), sem er á svæði með sterku tengingarójafnvægi (LD), eða ekki tilviljunarkennd tengsl, með TOMM40 breytileika. Þó að enn sé óvíst að hve miklu leyti algeng afbrigði í TOMM40 geta haft APOE-óháð áhrif á sjúkdómsáhættu eða sjúkdómsbreytandi áhrif, hafa fjölbreytni í TOMM40 verið óháð tengd ýmsum taugahrörnunarsjúkdómum sem eru fyrst og fremst vitsmunalegir, þar á meðal AD, frontotemporal vitglöp, og heilabilun með Lewy-líkama, sem og ósjúkleg öldrun. Eitt af þessum afbrigðum er staðsett í innra 6 í TOMM40 og er samfjölliða endurtekinna týmínkjarna (T) sem kallast rs10524523 eða '523'. '523' afbrigðið er fjölbreytilegt, með lengd sem er breytileg frá 11 til 39 T leifar í hvítum. Til að flokka og lýsa þessu fjölbreytta byggingarafbrigði betur, hafa áður verið stofnaðir þrír samsætuhópar fyrir samfjölliðuna, í samræmi við fjölda innihaldsefna T leifa: „Stutt“ (S, T Minna en eða jafnt og 19), „Löng“ (L) , 20 Minna en eða jafnt og T Minna en eða jafnt og 29) og 'Mjög langt' (T Stærra en eða jafnt og 30). Þrátt fyrir að virkniáhrif „523“ afbrigðisins séu að mestu óþekkt, er talið að aukin lengd fjöl-T endurtekningar auki TOMM40 tjáningu. Þess vegna geta áhrif TOMM40 '523' afbrigðisins og breytts TOM40 próteinmagns stuðlað að truflun á starfsemi hvatbera í PD. Þó að mikill fjöldi birtra rannsókna greini frá misvísandi hlutverkum hinna ýmsu TOMM40 '523' afbrigðalengda í AD og öldrunarhópum, hafa aðeins verið tvær fyrri rannsóknir innan PD árganga með mismunandi niðurstöðum. Sú fyrsta var rannsókn á tiltölulega stórum pólskum PD árgangi sem fann engin marktæk tengsl milli TOMM40 '523' og PD áhættu eða upphafsaldurs. Í kjölfarið var greint frá marktækri offramsetningu á L/VL '523' arfgerðinni í sænskum sjúklingahópi samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa, þó skal tekið fram að þessar niðurstöður eiga enn eftir að birtast að fullu. Þannig að með misvísandi niðurstöðum í þessum tveimur evrópsku árgöngum er þörf á frekari rannsóknum á öðrum þýðum.

Vegna mikilvægs hlutverks TOMM40 í hvatberainnflutningi og hvatbera, sem báðir eru trúverðugar uppsprettur PD sem veldur truflun á starfsemi hvatbera, er '523' afbrigðið í TOMM40 því hugsanlegur áhættuþáttur og sjúkdómsbreytandi í PD. Þessi rannsókn rannsakaði dreifingu '523' samsæta og tengsl þeirra við sjúkdómsáhættu og aldur einkenna í tveimur óháðum árgangi PD, einum ástralskum og einum alþjóðlegum (Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI), með PCR-byggðri og heils erfðamengisraðgreiningar nálgast.

Umræða

Núverandi rannsókn miðar að því að rannsaka TOMM40 '523' byggingarafbrigðið sem hugsanlegan PD áhættuþátt og breyti aldur við upphaf einkenna. Dreifing '523' fjöl-T samsæta var ekki breytileg milli PwP og heilbrigðra viðmiðunarhópa, eða í tveimur sjálfstæðum hópum sem skoðaðir voru. Það er athyglisvert að líkt er með '523' samsætudreifingu milli PPMI og ástralskra hópa þar sem þessi rannsókn beitti tveimur mismunandi aðferðum við að kalla TOMM40 '523' afbrigðið, þar sem komið var á PCR byggt og WGS byggt próf til notkunar í Ástralskur og PPMI árgangar, í sömu röð. Þróun prófunar fyrir TOMM40 '523' afbrigðið er almennt talin vera erfið, þar sem pólý-T afbrigði eru krefjandi að raða. Þrátt fyrir hagræðingu innan þessarar rannsóknar kom fram PCR stam í PCR-undirstaða prófun svipað og fyrri skýrslur, sem er staðall fylgikvilli þegar mögnuð er upp endurteknar erfðafræðilegar raðir, og undirstrikar þörfina fyrir frekari hagræðingu á prófinu. Til samanburðar leiddi símtal úr WGS skrám í ljós svipaða dreifingu og áður var greint frá. Þó að það hafi verið sýnt fram á að það hafi færri áskoranir í hagræðingu og raðgreiningu, var að kalla á '523' afbrigði erfið ferli og áðurnefnd rannsókn hefur lýst því yfir að fylgnin milli '523' kalla með WGS og PCR-undirstaða aðferðum minnkar með vaxandi stærð '523' samsætuna.

Cistanche tubulosa

Þessi rannsókn kannaði síðan hvort TOMM40 '523' afbrigðið tengist PS áhættu og fann engin tengsl á milli flutnings á samsætuafbrigðum og hættu á að fá PD. Þegar þær voru settar inn virtist arfgerðar- og samsætutíðni vera svipuð milli viðmiða og PwP í báðum óháðum hópum og þegar hóparnir voru sameinaðir. Þetta er í samræmi við fyrri vinnu í pólskum PD hópi sem sýndi engin tengsl '523' samsæta, arfgerða eða haplotypes við hættuna á PD eða aldur einkenna. Aftur á móti kom fram hærri tíðni L/VL arfgerðarinnar hjá sænskum þýði hjá sjúklingum með lungnabólgu samanborið við samanburðarhópa, þó að þessar niðurstöður eigi enn eftir að birtast að fullu. Í ljósi þess að þessar rannsóknir voru gerðar á mismunandi þjóðernishópum, og að '523' samsætutíðni er þjóðernissértæk, geta misvísandi niðurstöður í rannsóknunum hingað til bent til þess að '523' sé áhættuþáttur í sumum þýðum, en ekki í öðrum. Þar sem þetta er aðeins þriðja rannsóknin sem rannsakar hlutverk TOMM40 '523' í PD áhættu ætti að gera frekari rannsóknir á öðrum þjóðernislega ólíkum hópum.

Þar sem hvatberaþátttaka í PD er talin vera lykilþáttur í truflun á starfsemi taugafrumna og hrörnun, er líklegt að erfðaafbrigði sem mótar starfsemi hvatbera gæti breytt aldri einkenna. Ennfremur deila AD og PD nokkra klíníska, meinafræðilega og sameinda eiginleika, þar á meðal eitruð prótein uppsöfnun og truflun á starfsemi hvatbera í formi galla í öndunarfærum, oxunarálagi, DNA skemmdum í hvatberum og formfræðilegum frávikum. Fyrri rannsóknir hafa bent til lengdar TOMM40 '523' við upphafsaldur AD, sérstaklega hjá burðarberum APOE ε3 samsætunnar, en misjafnar niðurstöður eru til. Til dæmis, þó að Roses o.fl. greint frá því að lengri '523' samsætulengd tengdist hættu á AD og fyrri upphafsaldri, fyrstu niðurstöður voru ekki endurteknar í öðrum þýðum. Slíkar margvíslegar niðurstöður geta verið afleiðing af fjölbreyttri aðferðafræði og margvíslegum athugunum á áhrifum APOE ε staðsetningarinnar, sem er vel þekkt sem sterkasti erfðavísinn fyrir AD. Flestar rannsóknir hingað til segja ekki frá neinum tengslum APOE ε breytileika við næmi fyrir PD, eins og einnig var raunin í núverandi rannsókn. Þó að þessar niðurstöður hafi ekki sýnt neinar jákvæðar vísbendingar um gagnvirk áhrif á milli TOMM40 '523' og APOE ε arfgerða um PD hættu, benda þær þó til þess að staðirnir tveir geti haft lítil sjálfstæð og andstæð áhrif á að ákvarða upphafsaldur einkennanna. Þó að upphaflegar aðhvarfsgreiningar í PPMI hópnum sýndu að upphafsaldur seinkaði verulega vegna flutnings á S/S '523' arfgerðinni, var þetta ekki endurtekið eftir leiðréttingu fyrir fylgibreytur, eða í ástralska árganginum. Hins vegar getur þessi munur stafað af landfræðilegum eða landfræðilegum áhrifum, eins og sést í öðrum erfðafræðilegum rannsóknum. Þess má geta að aðeins ein fyrri rannsókn hefur skoðað þetta samband, þó ekki sé ljóst hvort þessi rannsókn hafi lokið strangri greiningu á gagnvirkum áhrifum TOMM40 og APOE, eins og gerð var í núverandi rannsókn. Sem slík er þörf á frekari ítarlegri greiningu í stærri PD árgöngum til að ákvarða þýðingu núverandi niðurstaðna.

Eins og er, eru virkni áhrif breytileika í '523' samsætulengd illa skilin vegna skorts á rannsóknum á þessu sviði. Þó að nokkrar rannsóknir hafi bent til þess að VL samsætan auki TOMM40 mRNA tjáningu og S samsætan bælir tjáningu, hafa aðrar ekki fundið marktækan mun á mRNA stigum milli S og VL afbrigða. Nýleg rannsókn sýndi fram á að oftjáning á TOMM40 in vitro tengdist meiri himnugetu hvatbera, öndunarhraða, auka öndunargetu, ATP gildi, amyloid-beta viðnám og próteinupptöku. Á hinn bóginn sá önnur rannsókn fylgni á milli TOM40 próteinskorts og aukins oxunarálags, minnkaðrar ATP framleiðslu og óeðlilegs flókins I próteinstyrks í heila PD sjúklinga og alfa-synúkleíns sem oftjáir músalíkön. Eins og bókmenntir eru nú, er þörf á frekari útskýringum á líffræðilegum afleiðingum upp- eða niðurstýrðrar TOMM40 tjáningar til að gefa innsýn í hugsanlegt hlutverk þess í PD áhættu og sjúkdómsbreytingum.

Áhrif Cistanche

Niðurstaða

Á heildina litið miðaði þessi rannsókn að því að kanna áhættu og sjúkdómsbreytandi hlutverk TOMM40 '523' afbrigðisins í tveimur óháðum PD árgöngum. TOMM40 gegnir mikilvægu hlutverki í innflutningi hvatbera og hvatbera, og '523' fjölbreytileiki hefur verið tengdur við upphafsaldur AD og við aldurstengda vitræna hnignun. Þó að þessi rannsókn skýri að TOMM40 '523' sé í sjálfu sér ekki forspár um hættu á PD, vekur hún möguleika á því að eins og í AD, gæti það verið erfðafræðilegt merki fyrir aldur einkenna í PS. Þó að þær séu ekki óyggjandi benda niðurstöður okkar í stóra alþjóðlega PPMI hópnum til þess að flutningur á S/S '523' arfgerðinni gæti verið verndandi hvað varðar seinkun á upphafsaldur einkenna og gæti réttlætt frekari rannsókn hjá öðrum þýðum. Mikilvægt er að í framtíðarrannsóknum þarf að huga að áhrifum samflutnings á APOE ε4 samsætunni, sem virðist hafa andstæð áhrif á upphafsaldur. Þó að það sé ekki marktækt til að móta hættu á PS, ættu framtíðarrannsóknir að íhuga hugsanlegt hlutverk TOMM40 '523' sem ákvarðandi aldur einkenna og feril einkenna. Í ljósi þess að 3. stigs klínísk rannsókn á lyfi til að koma í veg fyrir og seinka upphaf AD var nýlega gerð með þátttakendum sem voru lagskiptir af TOMM40 '523'46, niðurstöðurnar sem greint er frá hér eru athyglisverðar og geta leyft hönnun einkennamiðaðra rannsókna á PS fyrir bráðnauðsynlegar umbætur á afkomu og umönnun sjúklinga.

Heimildir

1. Moon, HE & Paek, SH Vanvirkni hvatbera við Parkinsonsveiki. Exp. Neurobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Vanstarfsemi hvatbera og langvarandi sjúkdómur: Meðferð með náttúrulegum bætiefnum. samþ. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Vanstarfsemi hvatbera í Parkinsonsveiki. J. Alzheimer Dis. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA o.fl. Alu taugahrörnunartilgátan: Prímata-sértækur búnaður fyrir umritunarhávaða í taugafrumum, truflun á starfsemi hvatbera og birtingarmynd taugahrörnunarsjúkdóms. Alzheimer og heilabilun 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Vanstarfsemi hvatbera í Parkinsonsveiki. J. Neurochem. 139 (Viðauki 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD o.fl. Krufning á innflutnings- og samsetningarleið hvatbera fyrir Tom40 manna. J. Biol. Chem. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolin, G. o.fl. TOMM vélin er sameindarofi í PINK1 og PARK2/PARKIN háð hvatberaúthreinsun. Autophagy 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Vanmetið hlutverk translocasa ytri og innri hvatberahimnupróteina í sjúkdómum í mönnum. DNA frumu Biol. 38, 23–40 (2019).

9. Roses, AD o.fl. TOMM40 fjölbreytileiki með breytilegri lengd spáir fyrir um aldur síðbúna Alzheimerssjúkdóms. Pharmacogenomics J 10, 375-384 (2010).

10. Roses, A. Arfgerð breytileg fjöl-T endurtekin arfgerð í TOMM40 í Alzheimerssjúkdómi. Arch. Neurol 67, 536-541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Association With Alzheimer Disease: Tales of APOE and Linkage Disequilibrium. Arch. Neurol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te áhrif TOMM40 fjöl-T samsætanna á svipgerðir Alzheimerssjúkdóms HHS almenningsaðgangur. Alzheimersvitglöp 14, 692–698 (2018).

13. Roses, A. o.fl. TOMM40 og APOE: Kröfur um endurtekningarrannsóknir á tengslum við upphaf sjúkdómsaldurs og auðgun klínískrar rannsóknar. Alzheimer heilabilun. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. o.fl. TOMM40 intron 6 poly-T lengd, aldur við upphaf og taugameinafræði AD hjá einstaklingum með APOE ε3/ε3. Alzheimer. Heilabilun. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Meðferðarsjónarmið fyrir APOE og TOMM40 í Alzheimerssjúkdómi: skatt til Allen Roses MD. Sérfræðingur álit. Rannsaka. Drugs 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. o.fl. Líffræðilegur grundvöllur erfðafræðilegra tengsla TOMM40 við Alzheimerssjúkdóm sem kemur seint. Biochim. Lífeðlisfræði. Acta Mol. Grundvöllur Dis. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Erfðabreytileiki á einum stað og upphafsaldur Alzheimerssjúkdóms. Alzheimer. Heilabilun. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. o.fl. Einkenni fjöl-T afbrigðisins í TOMM40 geninu í fjölbreyttum stofnum. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. o.fl. Cis-stjórnandi áhrif Alzheimerssjúkdóms tengds fjöl-T staðsetningar á tjáningu TOMM40 og apólípóprótein E gena. Alzheimer. Heilabilun. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. o.fl. TOMM40 fjöl-T afbrigði breytir genatjáningu og tengist orðaforðagetu og hnignun á sjúkdómslausri öldrun. Neurobiol. Aldur 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. o.fl. TOM40 miðlar truflun á starfsemi hvatbera sem orsakast af -synuclein uppsöfnun í Parkinsonsveiki. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. o.fl. Sambands- og tjáningargreiningar með einkirnisfjölbreytni í TOMM40 við Alzheimerssjúkdóm. Arch. Neurol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM o.fl. Samfjölliða fjölbreytni í TOMM40 geninu stuðlar að vitrænni frammistöðu við öldrun. Alz helmers. Heilabilun. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. o.fl. APOE ε4-TOMM40 '523 haplotypes og hættan á Alzheimerssjúkdómi hjá eldri hvítum og Afríkubúum. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC o.fl. Áhrif TOMM40 poly-T lengdar á rúmmál grátt efnis og vitsmuni hjá miðaldra einstaklingum með APOE ε3/ε3 arfgerð. Alzheimer heilabilun. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC o.fl. Hippocampus þynning er tengd lengri TOMM40 poly-T afbrigðislengdum í fjarveru APOE ε4 afbrigðisins. Alzheimer heilabilun. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. o.fl. TOMM40 og APOE algeng erfðaafbrigði eru ekki áhættuþættir Parkinsonsveiki. Neurobiol. Aldur 34(2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Nucleotide endurtekningar sem erfðafræðilegir áhættuþættir í sænskum Parkinsons-sjúkdómshópi. mán. Óreglu. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AM o.fl. Einstök núkleótíð fjölbreytni sem tengist jafnvægi í meltingarvegi hafa áhrif á áhættu og aldur við upphaf Parkinsonssjúkdóms. Framan. Öldrun Neurosci. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ Nákvæmni klínískrar greiningar á sjálfvaknum Parkinsonsveiki: klínísk meinafræðileg rannsókn á 100 tilfellum. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181-184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Fljótleg og nákvæm skammlestrarstilling með Burrows-Wheeler umbreytingu. Lífupplýsingafræði 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT o.fl. Samþættur erfðafræðiskoðari. Nat. Líftækni. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL o.fl. Notkun staðbundinna erfðafræðilegra uppruna til að meta TOMM40–523′ og áhættu á Alzheimerssjúkdómi. Neurol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. o.fl. Sérhæfni, næmni og forspárgildi apólípópróteins-E arfgerðargreiningar fyrir einstakan Alzheimerssjúkdóm. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Te apólípóprótein E arfgerð með PCR-RFLP var gagnleg til að tengja greiningu á fjölskyldum Alzheimerssjúkdóms. Exp. Mol. Med. 29, 161–164 (1997).

36. Inzelberg, R. o.fl. Tengsl amantadíns og upphafs heilabilunar í Parkinsonsveiki. mán. Óreglu. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. o.fl. Hreyfi- og óhreyfanleg einkenni burðarbera p.A53T alfa-synúkleín stökkbreytingarinnar: lengdarrannsókn. mán. Óreglu. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Próteinkvilla, oxunarálag og truflun á hvatbera: krossspjall við Alzheimerssjúkdóm og Parkinsonsveiki. Drug Des. Devel. Ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, B. o.fl. Óeðlileg gangverki hvatbera og taugahrörnunarsjúkdómar. Biochim. Lífeðlisfræði. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Júní, G. o.fl. Alhliða leit að næmni fyrir Alzheimer-sjúkdóma á APOE svæðinu. Arch. Neurol. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB Stór rannsókn sýnir engin tengsl milli APOE og Par kinson sjúkdóms. Neurobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Hlutverk APOE samsæta í Parkinsonsveiki. Norska ParkWest rannsóknin. Acta Neurol. Scand. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC o.fl. Greining á KIFAP3 geninu í amyotrophic lateral sclerosis: fjölsetra lifunarrannsókn. Neurobiol. Aldur 35(2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. Virk greining á APOE staðbundnum erfðabreytileika felur í sér svæðisbundna aukningu í stjórnun á bæði TOMM40 og APOE. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. o.fl. Lífefnafræðilegar rannsóknir á Poly-T afbrigðum í TOMM40 geninu sem tengist Alzheimerssjúkdómnum. J. Alzheimer Dis. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK o.fl. TÓMORROW rannsóknin: Hönnun á klínískri rannsókn á Alzheimer-sjúkdómi með seinkun á upphafi. Alzheimersvitglöp 5, 661–670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1, Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1, Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. Perron Institute for Neurological and Translational Science, Nedlands, WA, Ástralíu.

2. Miðstöð tauga- og taugasjúkdóma, University of Western Australia, Nedlands, WA, Ástralíu.

3. Líffræðideild Háskólans í Vestur-Ástralíu, Crawley, WA, Ástralíu.

4. The Center for Molecular Medicine and Innovative Therapeutics, Murdoch University, Murdoch, WA, Ástralíu.

5. Institute for Health Research and School of Health Sciences, University of Notre Dame Australia, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Australia.