Persónubundið framlag heilasjúkdóma til framsækinnar Parkinsonsheila hjá eldri fullorðnum

Ágrip

Bakgrunnur: Sjúkdómar í blönduðum heila eru algengasta orsök framsækinnar parkinsonsveiki hjá eldri fullorðnum. Við prófuðum þá tilgátu að áhrif einstakra meinafræði sem tengjast versnandi parkinsonsveiki séu mismunandi hjá eldri fullorðnum. Aðferðir: Gögn voru frá 1089 látnum sem höfðu gengist undir árlega klínískar prófanir og krufningu. Parkinsonsveiki var byggt á breyttum einkunnakvarða United Parkinsons sjúkdóms. Notuð voru línuleg blönduð áhrifalíkön til að rannsaka samsetningar 9 meinafræði sem tengjast versnandi parkinsonsveiki. Síðan áætluðum við einstaklingssértæk framlög hverrar meinafræði fyrir framsækið parkinsonsveiki. Niðurstöður: Meðal þátttakandi sýndi 3 meinafræði. Parkinsonsveiki (PD) og 4 heila- og æðasjúkdómar (smádrep, æðakölkun, slagæðakölkun og æðakölkun í heila [CAA]), en ekki Alzheimerssjúkdómur, TDP-43, hippocampus sclerosis og smáinfarcts, tengdust Parkinsonsveiki sjálfstætt. Þessar meinafræði voru 13 prósent af viðbótarfráviki framsækins parkinsonsheilsu. Þrjátíu og ein mismunandi samsetning þessara 5 meinafræði tengdist framsæknum parkinsonsveiki. Að meðaltali voru PD og CAA 66 prósent og 65 prósent af einstaklingssértækri framvindu parkinsonsheilsu, í sömu röð, á meðan stórdrep, æðakölkun og slagæðakölkun voru 41 prósent –48 prósent. Ályktun: Það er miklu meiri misleitni í fylgisjúkdómum og hlutfallslegum áhrifum einstakra heilasjúkdóma sem hafa áhrif á versnandi parkinsonsheilsu en áður hefur verið viðurkennt og þetta gæti að hluta skýrt svipgerða misleitni hans hjá eldri fullorðnum.

Áhrif Cistanche-Anti Parkinsons sjúkdóms

Smelltu hér til að skoða Cistanche vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Lykilorð: Öldrun, Heilasjúklingur, Vitsmunaleg hnignun, Parkinsonsveiki

Sjúkdómar í blönduðum heila sem safnast upp í eldri heila eru almennt tengdir framsæknum parkinsonsheilsu og meiri byrði þessara meinafræði liggur að baki hraðari framsæknum parkinsonsveiki (1-5). Hins vegar eru persónusértæk áhrif einstakra meinafræði á versnandi parkinsonsveiki óþekkt. Í nýlegri rannsókn notuðum við nýja greiningaraðferð til að mæla einstaklingssértæk áhrif einstakra meinafræði sem stuðla að vitrænni hnignun (6). Þessi síðarnefnda rannsókn einbeitti sér eingöngu að vitrænni hnignun og skoðaði ekki framsækið parkinsonsheilkenni (6). Þessi rannsókn prófaði þá tilgátu að einstaklingssértæk áhrif einstakra meinafræði sem tengjast tíðni framsækinna parkinsonsveiki séu mismunandi hjá eldri fullorðnum. Til að prófa þessa tilgátu notuðum við klínísk gögn og gögn eftir slátrun frá 1089 látnum sem höfðu tekið þátt í 3 samfélagsbundnum hóprannsóknum og samþykktu krufningu við dauða til að ákvarða einstaklingssértæk áhrif sérstakra meinafræði á tíðni versnandi parkinsonsheilsu í hver einstaklingur (7,8).

Aðferð

Þátttakendur komu úr 3 áframhaldandi samfélagsbundnum langtímarannsóknum á fjölbreyttum þátttakendum, Religious Orders Study (ROS), Rush Memory and Aging Project (MAP) og Minority Aging Research Study (MARS) (7,8). Þátttakendur voru skráðir án þekktrar heilabilunar og samþykktu árlegt klínískt mat og sjálfkrafa. ROS og MAP þátttakendur voru aðallega hvítir Bandaríkjamenn og MARS þátttakendur voru allir Afríku Bandaríkjamenn. Mikilvægt er að allar 3 rannsóknirnar deila stórum sameiginlegum kjarna rafhlöðuprófunar og samræmdrar klínískra prófana og krufningar á heila sem auðveldar sameinaða greiningu eins og við höfum gert í fyrri rannsóknum (1). Gögnin sem notuð eru í þessari rannsókn koma frá nokkrum yfirstandandi hóprannsóknum. Flestir einstaklingar (1024/1087, 94 prósent) í þessari rannsókn voru með í fyrri útgáfu sem einbeitti sér eingöngu að vitrænni hnignun (6). Öfugt við þessa fyrri rannsókn greindi núverandi rannsókn viðbótargögn til að ákvarða einstaklingssértæk framlag heilasjúklinga til framsækinnar parkinsonsveiki, bætti við gögnum frá fleiri eldri minnihlutahópum og inniheldur vísitölur um meinafræði Parkinsonsveiki (PD). Þegar þessar greiningar voru gerðar höfðu 4084 eldri fullorðnir verið ráðnir í þessar rannsóknir. Þar af dóu 1430 og gengust undir krufningu á heila og höfðu 2 eða fleiri gild mat á parkinsonsheilsu fyrir dauða til að greina tíðni versnandi parkinsonsheilsu. Parkinsonsveiki er ólíkur hópur sjúkdóma sem hafa áhrif á eldra fólk. Þar sem framvinda parkinsonsheilsu er mismunandi hjá eldri fullorðnum með og án klínískrar greiningar á PS og meinafræðilegur grundvöllur þeirra er mismunandi, eins og gert var í fyrri rannsóknum á parkinsonsveiki, útilokuðum við 52 fullorðna með klíníska greiningu á PD (1). Af þeim 1378 tilfellum sem eftir voru voru 1089 með fullkomin gögn fyrir allar 9 vísbendingar heilasjúkdóma sem greindar voru í þessari rannsókn (MAP, n=587; ROS, n=483 og MARS, n=19) . Klínískir eiginleikar þeirra og eftir slátrun eru teknir saman í töflu 1.

Mat á Parkinsonsveiki

Ávinningur af cistanche tubulosa-Anti Parkinsons sjúkdómi

Meðan á árlegri prófun stóð, mátu hjúkrunarfræðingar göngulag, stífni, hægsláttur og skjálfti frá Parkinsonsveiki árlega með því að nota 26 atriði úr breyttum einkunnakvarða United Parkinsons sjúkdóms (UPDRS). Þessar mælingar hafa mikinn áreiðanleika milli metenda og skammtímastöðugleika meðal hjúkrunarfræðinga og eru bornar saman við sérfræðing í hreyfiröskunum (9–11).

Tafla 1. Klínískar og meinafræðilegar mælingar á greiningarhópi (N=1089)

Alþjóðlegt Parkinsons-stig

Stöðugur mælikvarði á Parkinsonsveiki er gagnlegur til að kanna tengsl vísitölu eftir slátrun við framvindu Parkinsonsheilkennis. Einkunn fyrir hvert af 4 Parkinsons-merkjunum var byggt á summu stiga fyrir hvert atriði þess sem metið var með UPDRS. Einkunn fyrir 4 Parkinsons einkennin voru meðaltal til að gefa samfellt heildar Parkinsonseinkenni eins og áður hefur verið lýst (1).

Klínískur Parkinsonsflokkur

Afdráttarlaus mælikvarði á parkinsonsheild er nauðsynlegur til að meta tilvik parkinsonsheilsu. Áður staðfestur Parkinsonismi flokkur var smíðaður út frá fjölda þeirra 4 Parkinsons einkenna sem eru til staðar með UPDRS mati. Parkinsonsveiki var til staðar ef 2 eða fleiri atriði þess voru metin sem væg eða alvarlegri frávik. Klínísk parkinsonsveiki var til staðar ef að minnsta kosti 2 af 4 einkennum parkinsons voru til staðar (11).

Klínísk greining á PD

Klínísk greining á PD var byggð á tiltækum sjúkraskrám og sjálfsgreindri sögu eins og áður hefur verið greint frá (1).

Kínversk jurt cistanche-Anti Parkinsons sjúkdómur

Lýðfræðilegar fylgibreytur

Fæðingardegi og kyni var safnað með þátttakendaviðtali. Aldur í árum var reiknaður út frá sjálfsgreindum fæðingardegi og dánardegi. Mat á heilasjúkdómum. Heilaflutningur, vefjaskurður og varðveisla og samræmd heildar- og smásjárskoðun með magngreiningu á vísitölum eftir slátrun fylgdu stöðluðu samskiptareglum. Fyrir þessar greiningar deildum við hverja 9 meinafræði sem voru mældir (12). Hrörnunarsjúkdómar Parkinsonsveiki Meinafræði Nigra taugafrumnatap var metið í köflum frá substantia nigra með því að nota hálfmagnlegan kvarða (0–3). Meinafræði Lewy-líkamssjúkdóms var metin á sjö heilasvæðum með því að nota einstofna fosfórýlerað mótefni (Zymed; 1:50) gegn -synúkleíni og var meðhöndlað sem til staðar eða fjarverandi í þessum greiningum. PD meinafræði er skilgreind sem miðlungs til alvarlegt tap í taugafrumum og tilvist Lewy-líkama eins og áður hefur verið birt (1). Alzheimer meinafræði Meinafræði Alzheimerssjúkdóms (þ.e. taugaskellur, dreifður veggskjöldur og taugatrefjaflækjur) var sýndur með breyttum Bielschowsky silfurlitun á hlutum frá 5 heilasvæðum og greining á meinafræðilegu AD var ákvörðuð í samræmi við breyttar ráðleggingar National Institute on Aging (NIA)-Reagan viðmið (þ.e. millistig eða miklar líkur) (13). Transactive Response DNA-Binding Protein 43 Nærvera transactive Response DNA-binding protein 43 (TDP-43) umfrymisinnihalds var ákvarðað með því að nota mótefni gegn fosfórýleruðu TDP-43 (pS409/410; 1:100); TDP-43 dreifing var flokkuð í 3 stig (1. stig, staðbundið í amygdala; stig 2, framlenging til hippocampus eða entorhinal cortex; stig 3, framlenging á nýberki) og TDP-43 var talið vera til staðar ef jákvætt fyrir stig 2 eða 3 (14).

Hippocampal sclerosis

Tilvist hippocampus sclerosis var metin einhliða í kransæðaskurði og flokkuð sem fjarverandi eða til staðar miðað við alvarlegt tap á taugafrumum og gliosis í CA1 og/eða subiculum (15).

Meinafræði heila- og æðasjúkdóma

Stórsópísk heiladrep

Við skoðuðum 1-cm plötur og sýnileg heiladrep með berum augum voru staðfest með smásjá, eins og áður hefur verið greint frá. Meðhöndlað var með stórdrep sem til staðar eða fjarverandi fyrir þessar greiningar. Örinfarctar Langvinnir örinfarcts voru auðkenndir með smásjá með því að nota H&E liti á 9 heilasvæðum eins og áður hefur verið lýst. Örinfarcts voru meðhöndluð sem til staðar eða fjarverandi fyrir þessar greiningar. Æðakölkun Miðlungsmikil-alvarleg æðakölkun í heila var metin við grófa skoðun á fremri, mið- og aftari heilaslagæðum og nærlægum greinum þeirra við hring Willis. Arteriolosclerosis Við metum æðar í fremri basal ganglia með H&E lituðum hluta til að ákvarða miðlungs alvarlega heilaæðakölkun (16). Heilakvilli í heila Ónæmisvefjaefnafræði var notuð til að greina í meðallagi alvarlega útfellingu amyloids í heilahimnu- og þekjuæðum á 5 nýbarkasvæðum (17).

Tölfræðigreiningar

Greint er frá tíðni hvers og eins aldurstengdra taugasjúkdóma. Eins og við höfum gert í fyrri útgáfum notuðum við kvaðratrótarbreytinguna fyrir alheimsstig Parkinsons. Með því að nota árlegt hnattrænt parkinsonsstig sem samfellda lengdarniðurstöðu, notuðum við línuleg blönduð líkön til að kanna tengsl taugameinafræðilegra vísbendinga við versnandi parkinsonsheilsu í mörg ár fyrir dauða. Þessar gerðir stjórnuðu fyrir aldri og kyni. Aðallíkanið var tilgreint sem hér segir, sem gaf til kynna parkinsonseinkunn fyrir þátttakanda I á tíma j með yij og nærveru taugameinafræðilegs stuðul k fyrir þátttakanda I með Xik, þar sem i=1 … N, j=1 … mi, og k=1 … K. Stigið yij var metið með 0 plús K k=1 Xik k plús 0tij plús K k =1 Xik ktij plús i0 plús i1tij. Hugtakið tij vísar til tíma í ár fyrir dauða. Leiðrétt meðaltíðni versnandi parkinsonsheilsu var metin af 0 og tengsl kth taugasjúkdóma við versnandi parkinsonsveiki voru metin af k. Sérstaklega gerði líkanforskriftin okkur kleift að kanna hlutfallsleg áhrif sérstakra taugasjúkdóma á Parkinsonsveiki á meðan tekið var tillit til samsetningar hvers og eins taugasjúkdóma (þ.e. á einstaklingsbundnu stigi). Nánar tiltekið, fyrir þátttakanda I, var heildarframvinda parkinsonsheilsu á öllu rannsóknartímabilinu í tengslum við sértæka samsetningu þátttakanda á K taugasjúkdómum metin með K k=1 Xik ktimi; síðan var hlutfall versnandi parkinsonsheilsu vegna ákveðinnar meinafræði k reiknað út sem Xik k/ K k=1 Xik k. Dreifing einstaklingssértækra hlutfalla af framvindu parkinsonsveiki sem hver taugameinafræði greinir frá var skoðuð myndrænt og samantektartölfræði notuð til að mæla hlutfallsleg áhrif hverrar taugameinafræði á parkinsonsveiki. Tölfræðilegar greiningar voru gerðar með SAS/STAT hugbúnaði, útgáfu 9.4 fyrir Linux (SAS Institute Inc, Cary, NC). Módelunum var stjórnað með tilliti til aldurs og kyns. Tölfræðileg marktækni var ákvörðuð við stigið 0,05.

Superman jurtir cistanche-Anti Parkinsons sjúkdómur

Niðurstöður

Klínísk og Postmortem einkenni greiningarhópsins

Það voru 1089 fullorðnir með í þessum greiningum og klínískir eiginleikar þeirra nálægt dauða eru teknir saman í töflu 1. Í meira en 8,5 ára eftirfylgni (meðaltal 8,7, SD=4,82 ár) , meira en 50 prósent sýndu vísbendingar um parkinsonsheilsu við síðasta klíníska mat þeirra sem var að meðaltali 1,6 árum fyrir dauða. Við greindum PD meinafræði og hinar 8 meinafræðin mæld til að telja hversu margar meinafræði sáust hjá hverjum einstaklingi. Alzheimerssjúkdómur var algengasta meinafræðin, þar sem 65 prósent allra þátttakenda sýndu vísbendingar um meinafræðilegt AD byggt á NIA Reagan forsendum. Heilaæðasjúkdómar og TDP-43 höfðu hvor um sig áhrif á um 1/3 þátttakenda. Hippocampal sclerosis og PD voru sjaldgæfar sem höfðu áhrif á 10 prósent eða færri þátttakenda (tafla 1). Fyrir utan AD var tilvist hrörnunarsjúkdóma sjaldgæfari en heilaæðasjúkdómur (CVD) (tafla 1). Einn eða fleiri meinafræði sást hjá næstum öllum einstaklingum (91,9 prósent). Alzheimerssjúkdómurinn einn kom fram í aðeins 9 prósentum tilfella. Um 79 prósent voru með 2 eða fleiri, 55 prósent 3 eða fleiri, 28 prósent með 4 eða fleiri og 11 prósent með 5 eða fleiri meinafræði. Meðal einstaklingur var með 3 meinafræði (miðgildi 3; Q1–Q3, 2,0).

Samtök heilasjúkdóma með framsæknum parkinsonsveiki

Við skoðuðum hraða framvindu Parkinsonsheilsu með því að nota línulegt blönduð áhrifalíkan sem innihélt hugtök fyrir tíma, aldur og kyn og samspil þeirra við tímann. Parkinsonsveiki jókst að meðaltali um 0.13/ári (áætlað=0.127, SE 0.005, p < .001), sem jafngildir því að meðal parkinsonsveiki einstaklings hafi minnkað um u.þ.b. 9 prósent af SD/ári. Hlutfall framsækinna parkinsonsheila var ekki mismunandi eftir kyni eða kynþætti (niðurstöður ekki sýndar). Við bættum svo við hugtökum fyrir 9 heilasjúkdóma og samspil þeirra við tímann. Parkinsonsveiki, smádrep, æðakölkun, slagæðakölkun og amyloid ofæðakvilla í heila voru óháð tengd tíðni versnandi parkinsonsheilsu, en ekki AD, TDP-43, hippocampal sclerosis og smáinfarct (tafla 2, Parkinsonsheilkenni 1). Tengsl meinafræðinnar við tíðni versnandi parkinsonsheilsu voru ekki mismunandi eftir kyni eða kynþætti (niðurstöður ekki sýndar). Við endurtókum líkanið með blönduðum áhrifum, þar á meðal hugtök fyrir 5 meinafræðina sem tengdust óháð framsæknum parkinsonsveiki (tafla 2, Parkinsonsveiki 2). Við áætluðum bata í líkaninu, þ.e. viðbótarprósentu af dreifni framsækinnar parkinsonsheilsu sem skýrist af eftir að hafa bætt við hugtökum fyrir lýðfræðilegar fylgibreytur og vísitölur fyrir 5 meinafræðina miðað við viðmiðunarlíkan án fylgibreyta. Heildarlíkanið sýndi verulegan bata í líkaninu þannig að dreifingin jókst um 21 prósent. Nánar tiltekið voru vísitölur um meinafræði í heila 13 prósent, PD meinafræði 2 prósent og CVD meinafræði 11 prósent.

Einstaklingar-sérstakt framlag meinafræði til framsækinnar Parkinsonsheilsu

Persónubundið framlag hverrar meinafræði var byggt á styrkleika tengsla hennar við framsækið parkinsonsheilkenni (tafla 2, Parkinsonsveiki 2) sem og mismunandi samsetningum þessara meinafræði sem mæld voru hjá hverjum einstaklingi. Þar sem heilasjúkdómar koma oft fram samhliða, sáum við 31 einstaka samsetningu meinafræði óháð tengdum versnandi parkinsonsveiki í þessum hópi (Mynd 1). Einn eða fleiri sjúkdóma í hjarta- og æðasjúkdómum voru algengustu meinafræðin sem tengjast versnandi parkinsonsveiki (n=830, 76,2 prósent). Meinafræði Parkinsonsveiki var sjaldgæf (n=88, 8,1 prósent). Meinafræði Parkinsonsveiki var eini meinafræðin hjá 14 einstaklingum (1,3 prósent ), en kom oftar fram ásamt einum eða fleiri hjartasjúkdómum (n=74, 6,8 prósent). Fyrir hvern einstakling ákváðum við hlutfall framsækinnar parkinsonsheilsu sem stafaði af hverri 5 meinafræði sem tengist versnandi parkinsonsheilsu. Þessar upplýsingar eru teknar saman í töflu 3 og sýndar fyrir hverja meinafræði á mynd 2. Þó PD meinafræði hafi verið sjaldgæf, þegar þau voru til staðar, stóð hún fyrir meira en 60 prósent af versnandi parkinsonsveiki. Amyloid ofæðakvilla í heila, sem var 4 sinnum tíðari en PD, hafði svipuð áhrif á versnandi parkinsonsveiki. Hins vegar, eins og sjá má af bilinu fyrir hvern þessara meinafræði (tafla 3; mynd 2), var raunverulegt framlag hverrar meinafræði mjög mismunandi vegna margra samsetninga blandaðra meinafræði (Mynd 1).

Cistanche reynsla-Anti Parkinsons sjúkdómur

Umræða

Núverandi rannsókn prófaði þá tilgátu að einstaklingssértæk áhrif einstakra heilasjúkdóma sem tengjast versnandi parkinsonsveiki séu mismunandi hjá eldri fullorðnum (6). Persónubundin áhrif einstakrar heilasjúkdóms eru háð styrkleika tengsla hennar við versnandi parkinsonsheilsu og hlutfallslegra áhrifa hennar hjá einstaklingi sem eru mismunandi eftir fjölda samsjúklegra meinafræði sem eru til staðar. Í fyrsta lagi ákváðum við styrk tengsla heilasjúkdóma óháð tengdum framsæknum parkinsonsveiki. Meinafræði Parkinsonssjúkdóms og nokkrar vísbendingar um meinafræði í hjarta- og æðasjúkdómum voru óháð tengd við versnandi parkinsonsveiki og voru 13 prósent til viðbótar af dreifni hans. Aðrar vísbendingar um meinafræði í heila, þar á meðal AD, TDP-43, hippocampal sclerosis og smáinfarcts, voru ekki tengdar framsæknum parkinsonsveiki. Heilasjúkdómar koma oft fram samhliða og við sáum 31 einstaka samsetningu af 5 meinafræði óháð tengdum versnandi parkinsonsveiki. Þar af leiðandi voru einstaklingssértæk áhrif hvers og eins 5 meinafræðinnar mjög mismunandi meðal mismunandi eldri fullorðinna vegna fjölda samhliða samsetninga af blönduðum meinafræði sem áttu sér stað. Þessar niðurstöður benda til þess að það sé miklu meiri misleitni í samsjúkdómum og hlutfallslegum áhrifum einstakra heilasjúkdóma sem tengjast versnandi parkinsonsveiki en áður hefur verið viðurkennt og þetta gæti að hluta til skýrt svipgerða misleitni hans hjá eldri fullorðnum. Sjúkdómar í heila- og æðasjúkdómum, einir sér eða í samsetningu, voru algengustu meinafræðin sem tengdust framsæknum parkinsonsheilsu hjá meira en 75 prósentum einstaklinga. Á hinn bóginn var PD meinagerð sjaldgæf (8 prósent) og fannst venjulega ásamt hjartasjúkdómum (6,7 prósent). Þannig að meirihluti einstaklinga með CVD meinafræði hafði engar vísbendingar um PD meinafræði. Þó PD meinafræði hafi verið sjaldgæf, hjá einstaklingum sem hún var til staðar hjá voru áhrif hennar meira en 60 prósent af versnandi parkinsonsveiki. Samt, eins og sýnt er á mynd 2, var hlutfall áhrifa PD meinafræðinnar á einstakan þátttakanda mjög mismunandi. Þessi breytileiki í áhrifum PD og hinna CVD meinafræðinnar stafar af miklum fjölda samsetninga samhliða meinafræði sem tengjast versnandi parkinsonsheilsu sem sýndar eru á mynd 1. Þessar niðurstöður sýna mikla breytileika í einstaklingssértækum áhrifum einstakra meinafræði sem tengjast versnandi parkinsonsveiki. meðal eldri fullorðinna gæti að hluta skýrt klínískt misleitni parkinsonsheilkennis. Þessar upplýsingar benda til meiri misleitni í samsjúklegum heilasjúkdómum sem safnast fyrir í eldri heila og afleiðingum þeirra áhrifa á versnandi parkinsonsheilsu en fyrri rannsóknir hafa gefið til kynna (1). Ennfremur benda þessar upplýsingar til þess að líkur séu á því að meinafræði í hjarta- og æðasjúkdómum hafi mun meiri áhrif á framgang parkinsonsveiki hjá eldri fullorðnum án klínískrar greiningar á PD en meinafræði PD. Þessar gögn eftir slátrun geta haft mikilvægar afleiðingar fyrir öldrunarrannsóknir þar sem þær undirstrika að parkinsonheilmi hjá eldri fullorðnum er ólíkur sjúkdómur og benda til þess að parkinsonsveiki hjá eldri fullorðnum sem undanfari uppsöfnunar PD meinafræði sé sjaldgæft. Þar að auki, þar sem engin núverandi meðferð er til við PD meinafræði og þar sem parkinsonsheill er oftast tengdur uppsöfnun sjúkdóma í hjarta- og æðasjúkdómum, getur parkinsonheila hjá eldri fullorðnum verið móttækileg fyrir árásargjarnri meðferð á áhættuþáttum og sjúkdómum í æðum. Þetta undirstrikar þörfina fyrir CVD áhættustig sem getur lagskipt einstaklinga sem eru í hættu á að fá sértæka CVD meinafræði, það er smáinfarct á móti smáæðasjúkdómum, og samhliða þörf fyrir markvissa meðferð með aukinni sérhæfni fyrir hina fjölbreyttu CVD meinafræði sem safnast upp í eldri heila. Nánari skoðun á niðurstöðum okkar vekur athygli á annarri mikilvægri niðurstöðu um breytileika hreyfiskerðingar seint á lífsleiðinni sem skýrist af vísbendingum um meinafræði í heila. Eins og greint var frá fyrir aðrar hreyfisvipgerðir, voru vísitölur heilasjúkdóma í þessari rannsókn minnihluta (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

Tafla 2. Samtök heilasýkinga með árlegri tíðni framsækinnar parkinsonsveiki og vitrænni hnignun

Mynd 1. Samsetningar algengra heilasjúkdóma sem eru óháðar tengdar framsæknum parkinsonsveiki. Þessi mynd sýnir byrði blandaðra meinafræði sem óháð eru tengd framsæknum parkinsonsheila í öldrunarheila. Súluritið í neðra vinstra horninu sýnir tíðni einstakra heilasjúkdómavísitalna sem safnað var í þessari rannsókn. Tengdir svartir punktar á x-ás gefa til kynna sérstaka samsetningu heilasjúkdóma hjá 5 eða fleiri einstaklingum. Vefrit á aðalspjaldinu sýna tíðni meinafræðivísitalna í heila fyrir einstaklinga með og án parkinsonsveiki nálægt dauða (parkinsonheilmi til staðar [blár] á móti parkinsonsveiki fjarverandi [svartur]), raðað eftir tíðni þeirra. Hæð hverrar stiku samsvarar fjölda einstaklinga með hverri samsetningu. PD=PD meinafræði; CAA=amyloid æðakvilla í heila. Eins og sýnt er á myndinni, koma sjúkdómafræðivísitölur í heila oft fram. Sjúkdómar í heila- og æðasjúkdómum, einir sér eða í samsetningu, voru algengustu meinafræðin sem tengdust versnandi parkinsonsveiki. Það var sjaldgæft að PD meinagerð kom fram ein sér og fannst hún oftast ásamt einum eða fleiri heilaæðasjúkdómum.

Tafla 3. Persónubundið framlag einstakra heilasjúkdóma til hlutfalls framsækinnar Parkinsonsveiki og vitrænnar hnignun

Mynd 2. Persónubundin hlutföll framsækinnar parkinsonsheilsu sem tengjast sérstökum heilasjúkdómum. Vísitarit sem sýnir tíðni (x-ás) og einstaklingssértækt hlutfall versnandi parkinsonsheilsu (x-ás) sem hver og einn af 5 meinafræði tengdum framsæknum parkinsonsveiki skýrir. PD=PD meinafræði; CAA=amyloid æðakvilla í heila.

Heimildir

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, o.fl. Framsækin parkinsonsveiki hjá eldri fullorðnum tengist álagi blandaðra heilasjúkdóma. Taugalækningar. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.0000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L, o.fl. Fjölbreytt áhrif aldurstengdra taugasjúkdóma á feril vitsmunalegrar hnignunar seint á ævinni. Heili. 2017;140:804–812. doi: 10.1093/brain/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Tímabundið ferli taugahrörnunaráhrifa á vitsmuni á gamals aldri. Taugasálfræði. 2016;30:591–599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S, o.fl. APOE og heila amyloid angiopathy hjá eldri einstaklingum sem búa í samfélaginu. Neurobiol öldrun. 2015;36:2946– 2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L, o.fl. Mikið af vitsmunalegri hnignun seint á lífsleiðinni er ekki vegna algengra taugahrörnunarsjúkdóma. Ann Neurol. 2013;74:478–489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Persónubundið framlag taugasjúkdóma til vitræna taps á elli. Ann Neurol. 2018;83:74–83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Trúarreglur rannsókn og flýti minni og öldrunarverkefni. J Alzheimer Dis. 2018;64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. Öldrunarrannsóknir minnihlutahópa: Áframhaldandi viðleitni til að fá heilagjöf hjá Afríku-Ameríkumönnum án heilabilunar. Curr Alzheimer Res. 2012;9:734– 745. doi: 10.2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. Stærð parkinsons einkenna við öldrun og Alzheimerssjúkdóm. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:M191–M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Metraeiginleikar einkunna hjúkrunarfræðinga á Parkinsons-einkennum með breyttum Sameinaðum Parkinsonssjúkdómsmatskvarða. Taugalækningar. 1997;49:1580–1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonsveiki hjá eldri fullorðnum og tengsl þess við skaðleg heilsufar og taugameinafræði. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:549–556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Yfirlit og niðurstöður úr Rush Memory and Aging Project. Curr Alzheimer Res. 2012;9:646–663. Doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Tengsl taugameinafræði við vitsmuni hjá einstaklingum án vitrænnar skerðingar. Ann Neurol. 2012;72:599–609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. TDP-43 meinafræði og minnisskerðing hjá öldungum án meinafræðilegrar greiningar á AD eða FTLD. Taugalækningar. 2017;88:653–660. doi: 10.1212/ wnl.0000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW, o.fl. Hippocampal sclerosis og TDP-43 meinafræði í öldrun og Alzheimerssjúkdómi. Ann Neurol. 2015;77:942–952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Meinafræði heila- og æðasjúkdóma og einkenni Parkinsons í ellinni. Heilablóðfall. 2011;42:3183–3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Heila amyloid angiopathy meinafræði og vitsmunaleg svið hjá eldri einstaklingum. Ann Neurol. 2011;69:320–327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L, o.fl. Meinafræði heilans tengist heildar daglegri hreyfingu hjá eldri fullorðnum. Taugalækningar. 2018;90:e1911–e1919. doi: 10.1212/WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, o.fl. Meinafræði í heila eftir slátrun tengist minnkandi öndunarstarfsemi hjá eldri fullorðnum sem búa í samfélaginu. Front Aging Neurosci. 2015;7:197. doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Meinafræði í heila stuðlar að samtímis breytingum á líkamlegri veikleika og vitsmuni á gamals aldri. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1536–1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, o.fl. Mænuæðakölkun er algeng hjá eldri fullorðnum og tengist parkinsonsveiki. Heilablóðfall. 2017;48:2792–2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE, o.fl. Lewy mænusjúkdómur hjá eldri fullorðnum án sjúkdómsgreiningar á Parkinsonsveiki. Brain Pathol. 2018;28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA, o.fl. Vitsmunir geta tengt IGFBP5 stig í heilaberki við hreyfivirkni hjá eldri fullorðnum. PLoS One. 2019;14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C, o.fl. Markviss proteomics heilans afhjúpa margar leiðir til Alzheimers heilabilunar. Ann Neurol. 2018;84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE, o.fl. Sameindakerfi öldrunar heilans veitir innsýn í meinafræði og vitsmunalega hnignun Alzheimerssjúkdóms. Nat Neurosci. 2018;21:811–819. doi: 10.1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, o.fl. Líkamleg virkni, algengar heilasjúkdómar og skynsemi hjá eldri fullorðnum sem búa í samfélaginu. Taugalækningar. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.