Hlutverk NLRs í reglugerð um interferónmerki af tegund I, vörn hýsils og þol gegn bólgu Part 2

2.6. NLRP11

Nýjasta viðbótin við listann yfir NLRP prótein með stjórnunaráhrif á IFN merki af tegund I er NLRP11. Gen þess er staðsett í genaklasa ásamt NLRP8 og NLRP13, og liggur andhliða við hlið þekkta eftirlitsstofnsins fyrir tegund I IFN svörun NLRP4. Þess vegna var getgátur um að NLRP11 gæti deilt hagnýtri líkt með NLRP4. Reyndar hefur NLRP11 nýlega verið auðkennt sem neikvæður eftirlitsaðili af tegund I IFN svörun. Sýnt hefur verið fram á að oftjáning NLRP11 hindrar SeV og poly(I:C) framkallað IFN-svörun í THP-1 frumum [170,171]. Qin o.fl. lagði til bindingu NLRP11 við MAVS-tengda merkisóminn og í kjölfarið óstöðugleika á millistykki próteininu TRAF6 sem stjórnunarbúnaði [171], hins vegar sýndum við að NLRP11 hindrar einnig TBK1-framkallað IFN svörun af tegund I, með rökum fyrir annar búnaður, sem virkar neðan við virkjun TRAF6 [170]. Við vitum enn lítið um lífeðlisfræðilegt hlutverk NLRP11 og samsvörun NLRP11 virðist vera fjarverandi í músum [209]. Mikil tjáning NLRP11 í B-frumum [170] gæti bent til hlutverks NLRP11 í B-frumu suðrænum veirusýkingum.

Týpa I interferón (IFN) svörunarstýringar (IRF) eru lykilflokkur frumuefna sem taka þátt í fjölbreyttum líffræðilegum ferlum, þar með talið ónæmissvörun. Sambandið milli IRF og ónæmis er náið.

IRF fjölskyldumeðlimir innihalda 10 prótein þar á meðal IRF1 til IRF10, sem gegna mikilvægu hlutverki í ónæmissvöruninni. IRF1, IRF3 og IRF7 gegna mikilvægu hlutverki í veirusýkingu, frumudauða, æxlismyndun og frumufjölgun. IRF3 og IRF7 geta virkjað umritun IFN af tegund I við veirusýkingu, stuðlað að útbreiðslu og sérhæfingu ónæmisfrumna og bætt viðnám líkamans gegn sýkla. Að auki gegna IRF1 og önnur IRF einnig mikilvægu hlutverki í virkjun og stjórnun T-frumna, ónæmisdeyfingu og sjálfsofnæmissjúkdóma.

Rannsóknir hafa sýnt að í fjarveru IRF fjölskyldumeðlima mun viðnám líkamans gegn sýkla verða fyrir áhrifum og vandamál eins og sýking og æxli munu auðveldlega koma upp. Að auki tengjast sum IRF einnig tilkomu og þróun sjálfsofnæmissjúkdóma. Þess vegna munu rannsóknir á tengslum milli IRF og ónæmis hjálpa til við að sýna fram á ónæmissvörunarkerfi lífvera og veita nýjar hugmyndir og aðferðir við sjúkdómsmeðferð. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta friðhelgi. Cistanche getur bætt ónæmi verulega. Cistanche hefur einnig vírusvarnar- og krabbameinsáhrif, sem geta styrkt getu ónæmiskerfisins til að berjast og bætt ónæmi líkamans.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

2.7. NLRP12

NLRP12 er annað reglubundið NLR prótein með margþætta virkni í bakteríum, sníkjudýrum og veirum ónæmissvörun. Það getur myndað inflammasome [210] sem er virkjað við sýkingu með bakteríum eins og Yersinia pestis [211] eða frumdýrum eins og Plasmodium [212]. Aftur á móti tengist minnkað NLRP12 gildi hærra magni IL-1 í fituríku mataræði líkani offitu [213], og Silveira o.fl. sá aukna framleiðslu á IL-1 og caspase-1 virkni í Brucella abortus sýktum músa BMDM frá Nlrp12−/− dýrum [214]. Fyrir utan hlutverk sitt í bólguboðum, hefur NLRP12 bólgueyðandi virkni á mismunandi leiðum. Það hindrar MAPK boð og stjórnar neikvætt kanónískum sem og ekki kanónískum NF-KB leið [214-217]. Hjá mönnum er mikilvægi NLRP12 sem bólgueyðandi eftirlitsstofnunar undirstrikað með athuguninni að sjaldgæfar stökkbreytingar í NLRP12 valda ættgengt kalt sjálfsbólguheilkenni (FCAS) [218].

Lagt hefur verið til að NLRP12 virki sem mergfrumustöð fyrir IFN-örvun af RNA-veirum. Til að bregðast við annaðhvort VSV sýkingu eða RIG-I örva 50ppp-dsRNA og stuttu poly(I: C), leiðir NLRP12 skortur í DCs úr mönnum og músum til aukinnar framleiðslu á IFN- og skyldum frumudrepum þess, þar á meðal TNF [173]. In vivo sýna Nlrp12-/- mýs aukið IFN og TNF svar af gerð I við VSV sýkingu, sem leiðir til lægri veiruálags og hraðari bata [173]. Á vélrænan hátt dregur NLRP12 RIG-I miðlaða ónæmismerki með því að stuðla að RNF125-miðluðu niðurbroti RIG-I. Það eykur enn frekar K63-tengda ubiquitination RIG-I með TRIM25 og kemur í veg fyrir virkjun þess [173]. Tjáning flestra NLR er uppstillt við örverusýkingu. Aftur á móti er tjáning NLRP12 niðurstýrð meðan á VSV sýkingu stendur og gerir þannig öflugt IFN svar [173]. Minnkuð tjáning við örveruáreiti var einnig sýnd fyrir hamlandi prótein NLRC3 [186].

Í stuttu máli má segja að ríkjandi hamlandi áhrif NLRP12 á IFN örvun af tegund I sé líklega miðlað af truflunum á RIG-I merkjasendingar. Þetta er í samræmi við hamlandi virkni NLRP12 á NOD2 sem virkar í samvirkni við MAVS og TBK1 [174] (sjá einnig kafla um NOD2 merki).

2.8. NLRP14

Virkni NLRP14 í meðfæddu ónæmi er ekki vel rannsökuð hingað til. NLRP14 er tjáð í eistum og eggjastokkum [219,220] og skortur þess veldur æxlunarbrestum hjá karl- og kvenmúsum [220]. Stökkbreytingar í NLRP14 geninu eru einnig tengdar ófrjósemi hjá körlum [219]. Á vélrænan hátt var sýnt fram á að NLRP14 verndar HSPA2, eistnasértækan HSP70 meðlim sem er mikilvægur fyrir aðgreiningu kímfrumna og sæðismyndun, fyrir niðurbroti sem miðlaði af próteasómi með því að ráða meðfylgjandi BAG2 [221].

Óviðeigandi skynjun á frumukjarnsýrum getur leitt til sjálfsnæmissvörunar. Hömlun á kjarnsýruskynjun er sérstaklega mikilvæg við frjóvgun þegar DNA sæðisfrumu er til staðar í umfrymi eggfrumunnar. Með því að vinna RNA raðgreiningargögn og velja frambjóðandi gen sem eru sérstaklega tjáð í kímfrumum og lækka eftir frjóvgun, Abe o.fl. greindi NLRP14 sem hugsanlegan kjarnsýruskynjunareftirlitsstofn [175]. Í eggfrumum leiðir inndæling siRNA sem miðar að NLRP14 til stöðvunar frjóvgunar og snemma fósturþroska [222]. Abe o.fl. gæti sýnt fram á að flutningur HEK293T frumna með NLRP14 dró verulega úr ISRE og NF-KB miðlaðri virkjun í tengslum við STING, TRIF, TBK1 og IRF3, en ekki IRF7 [175].
CRISPR/Cas9 framkallaði KO af NLRP14 í HEK293T frumum sem tjá stöðugt STING og siRNA rotnun í aðal berkjuþekjufrumum úr mönnum (HBEC) leiddi til aukinnar DNA og RNA skynjun sem og aukinnar seytingar á tegund I IFN og veirueyðandi ónæmi. Á vélrænan hátt miðar NLRP14 á TBK1 fyrir ubiquitination og niðurbrot. Þess vegna skerðir NLRP14 einnig RIG-I- og MAVS-framkallaða merkjasendingar. Í neikvæðri viðbragðslykkju miðla millistykkissameindirnar STING og MAVS próteasómal niðurbroti NLRP14, sem gæti verið mikilvægt til að endurheimta kjarnsýruskyn eftir frjóvgun [175].

Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að NLRP14 gegni mikilvægu hlutverki í sæðismyndun og neikvæðri stjórn á frumu-DNA skynjun í eggfrumum meðan á frjóvgun stendur, þó sú síðarnefnda sé byggð á einni rannsókn og bíður staðfestingar í öðrum kerfum.

3. Samverkandi áhrif NLR á IFN svörun af tegund I á kjarnsýru- og bakteríuskynjun

3.1. NOD1

NOD1 er stofnmeðlimur NLR fjölskyldunnar [108.223] og virkar sem frumuskynjari varðveitts bakteríufrumuveggsþáttar -D-glútamýl-mesó-díamínópímelínsýru (iE-DAP) sem finnast í Gram-neikvæðum og sumum Gram-jákvæðum bakteríum [ 106.110]. Það er víða tjáð í mismunandi frumugerðum [108] þar sem það er staðbundið við himnur, aðallega plasmahimnurnar [224-226]. Fyrir utan að skynja bakteríur, hefur NOD1 einnig verið lagt til sem skynjari fyrir litla GTPase virkni og F-aktín truflun, af völdum bakteríusýkinga [227-229]. NOD1 örvar NF-KB boð með virkjun á millistykki próteinviðtaka-víxlverkandi serín/þreónín-prótein kínasa 2 (RIPK2) [230] og er mikilvægt fyrir úthreinsun baktería einnig með því að trufla sjálfsát [226].

IFN- og fjöl(I:C) meðferð getur aukið tjáningu NOD1 í nokkrum frumugerðum, þar með talið fullorðnum taugaforfrumum úr músum, [123]. Þar af leiðandi er umritunarstig NOD1 framkallað af HCV [231], nóróveiru [232] og cýtómegalóveiru (HCMV) sýkingu í mönnum [124].

NOD1 er venjulega tengt við NF-KB virkjun í gegnum RIPK2, hins vegar getur það einnig virkjað IFN-genatjáningu, eins og sýnt er með genaskýrsluprófum með því að nota örvun með hitadrepaðri Legionella pneumophila [125]. In vivo, meðhöndlun á músum með NOD1 bindlinum FK156 leiðir til mikils magns IFN- í sermi, sem ekki var hægt að sjá hjá músum með Nod1-skort [126,127]. Meðan á Helicobacter pylori sýkingu stendur, stuðlar NOD1 að þekjuverkun IFNs af tegund I. Í þessu ferli getur NOD1 virkjun með iE-DAP leitt til samskipta RIPK2 við TRAF3, sem aftur virkjar bæði TBK1 og IKKε [126]. Í HT29 ristilfrumum leiðir örvun með iE-DAP til kjarnaflutnings á IRF7 og IRF9, en ekki IRF3. Tjáningu og kjarnaflutning á ISGF3 flókinu er hægt að framkalla með NOD1 [126,127]. Tri-DAP örvun á trefjafrumum úr forhúðu manna hefur verndandi áhrif gegn HCMV, en ekki HSV-1 sýkingu.

Tri-DAP formeðferð eykur IFN svörun og bælir HCMV afritun, á meðan niðurfelling NOD1 leiðir til minnkaðs IFN-svörunar [124]. NOD1 örvun IFN- er háð RIPK2, þar sem RIPK2 niðurfelling veitir ekki verndandi áhrif Tri-DAP framkallaðrar IFN-tjáningar meðan á HCMV sýkingu stendur. Á sama tíma nægir stökkbreyting á CARD NOD1 (E56K) til að sljófa seytingu IFN af gerð I með því að trufla samspilið við RIPK2 [124]. Athyglisvert var að hægt væri að sýna fram á flókna myndun milli NOD1 og dsRNA með samútfellingartilraunum [231]. Þó að NOD1 geti haft samskipti við MDA5 og TRAF3 í spendýrafrumum, getur fiskur NOD1 beint eða óbeint bundið veiru-RNA [233]. Hins vegar, þar sem frumuveggþættir baktería eru víða til staðar í yfirborðsvatni [234], er vel hugsanlegt að þessi áhrif gætu einnig reitt sig á PGN-miðlaða virkjun NOD1.

Samanlagt sýna þessi gögn að NOD1 er tengt við gerð I IFN svörun; Samt sem áður eru sameindaupplýsingar þessarar leiðar enn fimmtilegar. Sérstaklega á eftir að ákvarða hvaða frumugerðir geta framkallað NOD1-háð IFN-svörun af gerð I. Í THP1 frumum úr mönnum, til dæmis, tekst NOD1-bindillinn ekki að framkalla framleiðslu á IFN-örvuðu cýtókíninu IP10 [126]. Þar að auki, í eósínófílum leiðir virkjun annað hvort NOD1 eða NOD2 ekki til örvunar IFN- [128]. Niðurstöðurnar sem ræddar eru hér að ofan sýna að áhrif NOD1 á IFN svörun af tegund I koma af stað með PGN virkjun baktería, sem bendir til þess að NOD1 sé mikilvægur þáttur til að tengja saman bakteríu- og veiruþekkingu. Við veirusýkingu gæti örvun RIPK2-háðra NOD1 merkja verið lífeðlisfræðilega mikilvæg fyrir hærra dánartíðni og sjúkdóma sem tengjast afleiddri bakteríusýkingu [232].

3.2. NOD2

NLR fjölskyldumeðlimurinn NOD2, sem er náskyldur NOD1 [235] er frumuskynjari fyrir bakteríufrumuveggþáttinn muramyl dipeptide (MDP) [107,111]. Öfugt við hið víða tjáða NOD1, er tjáning NOD2 meira takmörkuð við sérstakar frumugerðir [236-238]. NOD2 virkjar NF-KB leiðina í gegnum RIPK2 [235,239] og getur framkallað útlendingaáfall með því að ráða sjálfsátapróteinið ATG16L1 við bakteríuáskorun [226]. Stökkbreytingar í LRR léni NOD2 eru sterklega tengdar Crohns sjúkdómi (CD) [111,236,240,241]. Ennfremur er NOD2 tengt Blau heilkenni [242] og ofnæmishúðbólgu [243]. Eins og fyrir NOD1, tegund I IFN-örvun með NOD2 krefst RIPK2 [129]. Þvert á klassíska hlutverki sínu sem bakteríunemi lýstu Sabbah og félagar annarri virkni fyrir NOD2 sem skynjara fyrir veiru ssRNA. Á vélrænan hátt gefur NOD2 merki um MAVS til að örva IRF3 virkjun og síðari seytingu á tegund I IFNs [130]. Virkjun NOD2-RIPK2 ássins með veiru RNA var einnig staðfest sjálfstætt [244]. Þar að auki stuðlar NOD2 að takmörkun HCMV með örvun interferóna af tegund I [131]. Fyrir utan virkjun með vírusum getur NOD2 einnig aukið IFN viðbrögð af tegund I við bakteríuáskorunum. Hér, að skynja niðurbrotsafurðir baktería með NOD2 leiðir til merkjafalls sem framkallar umritun IFNs af tegund I með IRF5 [129,132-134] í samvirkni við aðrar PRR merkjaleiðir [245].

Þó að MDP örvun ein og sér leiði ekki til NOD2-háðrar virkjunar á IFN-fréttaefnisgeni, minnkar umritun IFN- og ISG15 af völdum gin- og klaufaveiru með siRNA-miðlaðri niðurfellingu NOD2 [135], sem bendir til þess að samlegðaráhrif. Þetta hefur einnig verið skjalfest í ristli músa, þar sem NOD2 knýr IFN svörun af tegund I sem ýtir undir landnámsþol örvera. Þetta ferli er síðan stjórnað af NLRP12 sem miðar að NOD2 fyrir niðurbrot. [174]. Hins vegar virðist hlutverk NOD2 í framköllun IFN-viðbragða gagnvart bakteríusýkingum vera háð bakteríutegundunum, þar sem IFN-viðbrögð voru ekki skert í Nod2−/− músum eftir Streptococcus pneumoniae og L. monocytogenes áskorun [246,247].

Þó að tilkynnt hafi verið um gagnlegt hlutverk NOD2 við IAV sýkingu, kom þetta aðeins fram eftir viðbótaráskoranir með MDP [248]. Þetta rökstyður samverkandi áhrif MDP-framkallaðrar NOD2 merkja og veiruskynjunar. Í samræmi við það afnemur útsláttur MAVS þessi jákvæðu áhrif, sem gefur til kynna háð RIG-I merkjasendingum [248]. Niðurfelling á annaðhvort NOD2 eða MAVS afnemur einnig áhrif hvítótríen B4 meðferðar á IAV sýkingu í músum [249]. Hvort NOD2-örvuð virkjun RIPK2 er mismunandi á milli MDP-skynjunar eða bindingu veiru-ssRNA, á enn eftir að skýra.

Öfugt við fyrirhugað jákvætt hlutverk NOD2 í veiruvarnarvörn, var neikvæð víxlun milli RIG-I og NOD2 sett fram af Morosky o.fl. Þeir sýndu víxlverkun oftjáðs RIG-I og NOD2. Þó að RIG-I hamli NOD2-framkallaðri NF-KB virkjun, sáust skammtaháð neikvæð áhrif NOD2 á RIG-I-framkallaða IFN-hvatavirkni [136]. Þetta var einnig sýnt fyrir sebrafiska RIG-I og NOD2 [250]. Undirliggjandi fyrirkomulag þessarar gagnkvæmu neikvæðu reglugerðar er enn óljóst en getur verið háð tjáningu á einhverju frumugerðarsértæku aðlögunarpróteini. Reyndar var K63- polyubiquitination á TRAF6 neikvætt stjórnað af MDP-framkallaðri IRF4 tjáningu í frumum sem eru fengnar af einstofnum [251-253].

NOD2 hefur lengi verið hugsaður sem almennur bakteríunemi. Það hefur nýlega orðið ljóst að NOD2 stuðlar einnig að veiruskynjun. Það á eftir að staðfesta að fullu, hvort áhrif NOD2 í framköllun IFN svörunar séu bein eða óbein, með virkjun NF-KB leiðarinnar og samspili við RIG-I. Nýlegar framfarir benda hins vegar til þess að áhrifin séu frekar samverkandi og að minnsta kosti að hluta til af virkjun NOD2 af bakteríu PGN. Þetta sýnir vel hið nána samspil bakteríu- og veiruskynjunar og hefur mikilvæg áhrif á smitsjúkdóma og sjálfsbólgusjúkdóma.

3.3. NLRC4

NLRC4 getur einnig myndað bólgueyðandi, jafnvel þótt það sé óhefðbundið, þar sem það inniheldur ekki PYD. Skynjun bakteríuvirkjanna flagellins [254-256] og stangapróteins af seytingarkerfum af tegund 3 [112] af NLRC4 inflammasome er ekki framkvæmt af próteininu sjálfu. Þess í stað treystir það á NAIP fjölskyldu próteina. NAIP tjáning er stjórnað af IFN-stýrðum þáttum 8 (IRF8), sem er beint stjórnað af tegund I IFN merkjum [257,258]. Í samræmi við það lækkar tap á Irf8 tjáningu Nlrc4 og Nlrc4 bólgueyðandi virkni í BMDM músum [258]. Þess vegna er hægt að hafa áhrif á virkni NLRC4 inflammasome af tegund I IFNs, að vísu komust höfundar að því að Irf8 stjórnaði Naip tjáningu óháð IFN merkjum [258].

Í músum var Naip5 upphaflega auðkennt sem næmismerki fyrir Legionella pneumophila. Viðkvæmni fyrir legionella sýkingu er líkt eftir því að eyða Irf1 og Irf8, í sömu röð. Glæsilegar erfðafræðilegar rannsóknir leiddu í ljós sterka erfðafræðilega víxlverkun milli Irf8 og Nlrc4, sem bendir til þess að NLRC4 inflammasome sjálft gæti framkallað tegund I IFN svörun með Irf8 [150]. Í samræmi við ofangreinda virkni NOD1 og NOD2 við að tengja bakteríuskynjun við veirueyðandi svörun, í DCs, leiðir virkjun NLRC4 með bakteríuflagellíni og síðari seytingu IL-22 og IL-1 í betri stjórn af rótaveirusýkingu [259].

3.4. NLRP6

NLRP6 myndar inflammasome sem tekur þátt í að skynja Gram-jákvæða bakteríusýkla og vírusa. Við virkjun getur það stýrt meðfæddu og aðlagandi ónæmi með því að kveikja á IL-1 og IL-18 framleiðslu [260]. Hvað varðar tengingu við tegund I IFN svörun, var sýnt fram á að NLRP6 tjáningu getur verið uppstýrt með IFN merkjum framkallað af lipoteichoic sýru frá L. monocytogenes sem virkar einnig sem virkja NLRP6 inflammasome [167].

Wang o.fl. sýndi að NLRP6 stuðlar að stjórn á sýkingu heila- og hjartabólguveiru (EMCV) og nóróveirusýkingu [168]. Virknilega hefur NLRP6 samskipti við RNA-helikasann Dhx15 til að mynda skynjara fyrir veiru dsRNA sem síðan ræður MAVS til að framkalla veirueyðandi tegund I og III IFN svörun [168]. Það verður áhugavert að útskýra hvort Dhx15 hafi sérhæfni fyrir tiltekin veiru-RNA. Aftur á móti leiðir LPS örvun í tímabundið aukna tegund I IFN umritun í NLRP6 knock-out músum [261].

Sem stendur er þörf á meiri vinnu til að skýra lífeðlisfræðilegt hlutverk NLRP6 í IFN svörun af tegund I. Myndun á flóknu NLR með DEAD-box helicase sem skynjara fyrir ríbónsýrur gæti hins vegar verið algengt þema þar sem Nlrp9b notar einnig DEAD-box próteinið Dhx9 sem skynjara fyrir tvíþátta RNA [169], og sýnt hefur verið fram á að skynjun á veiru- og bakteríu-RNA með DHX33 eykur NLRP3 bólgumyndun [262] (sjá hér að neðan).

3.5. NLRP9

NLRP9 er mjög tjáð í æxlunarkerfinu [205], þar sem það getur myndað bólga [263,264]. Þó að aðeins eitt NLRP9 gen sé til staðar í mönnum eru tvítekningar á þessu geni, sem leiðir til þriggja paraloga (Nlrp9a, Nlrp9b og Nlrp9c) í nagdýrum [209]. Mús Nlrp9b próteinið er tjáð í þekjufrumum í þörmum og stuðlar að takmörkun á rótaveirusýkingu með því að framkalla pyroptotic frumudauða. Þetta er miðlað af flóknu myndun með Dhx9, RNA-helikasi sem þekkir stutt dsRNA og miðlar bólgumyndun með nýliðun ASC [169]. Hins vegar er þessari aðgerð ekki deilt af öðrum Nlrp9 paralogum í músum. Það á því eftir að koma í ljós hvernig NLRP9 manna stuðlar að IFN svörun af tegund I.

4. Tegund I IFN mótar gæði NLR viðbragða við sýkingu

NLRP3

NLRP3 er eitt best einkennandi NLR próteinið. Það er frumubundið, bólgumyndandi NLR [265,266]. Samsetning NLRP3 inflammasome fer fram við perinuclear centrosome, örpípla-skipuleggjandi miðstöð (MTOC) frumunnar [267]. Áður en NLRP3 inflammasome er sett saman, þarf grunnskref. Þetta grunnskref er talið virka með mismunandi aðferðum. NLRP3 tjáning er uppstýrð á NF-KB háðan hátt með TLR merkjasendingum og breytingum eftir þýðingu þar sem einnig var greint frá að deubiquitination og fosfórýlering gegndi hlutverki í grunnskrefinu [268-270].

Fyrir utan klassíska frumun NLRP3 tjáningar með NF-KB háðum aðferðum, var lagt til að tjáning NLRP3 væri einnig stjórnað af tegund I IFNs. Reyndar, niðurfelling á IFN-seytingu dregur úr NLRP3 umritun og virkni [160], á meðan sjúkdómsvaldaður tegund I IFN kallar fram virkjun á bólguferli sem ekki er kanónískt með uppstjórnun á caspasa-11 [161,162]. Þvert á móti, aðrar rannsóknir greina frá hömlun á NLRP3 bólgusómi við IFN merki af tegund I. Nlrp3 inflammasome gæti verið hindrað af tegund I IFNs á tvo vegu. Í fyrsta lagi, in vitro, leiðir IFN-meðferð til minnkunar á virkjun kaspasa-1 og minnkaðrar styrks bæði pro-IL-1 og IL-1. Bæði tegund I og tegund II IFNs örva tjáningu IFN gamma-framkallanlegs próteins 16 (IFI16), sem er neikvæður eftirlitsaðili NLRP3 inflammasome [271]. Í öðru lagi leiðir IFN- til aukinnar seytingar IL-10, sem aftur dregur úr magni pro-IL-1 [272]. Í músum var greint frá því að hömlun á Nlrp3-bundnu bólgusómi með IFN- er háð NO, hugsanlega miðlað með þíólnítrósýleringu á NLRP3 [273].

Hvað varðar virkni í veirueyðandi svörun, verndar Nlrp3 mýs gegn sumum RNA vírusum (IAV og manna rhinovirus) með stjórnun á caspasa -1 [274–276]. Virkjun NLRP3 með veirupore-myndandi próteinum (viroporins) eins og IVA M2 próteininu eða coronavirus viroporin 3a hefur verið lagt til sem virkjunarkerfi [275,277,278]. NLRP3 gæti frekar virkað sem skynjari dsRNA [276]. Í þessum ferlum hefur MAVS verið bendlað við alls staðar nálægð ASC sem leiðir til aukinnar NLRP3 bólguvirkni með nýliðun þess til hvatbera [279,280].

5. NLR-miðlaðir sjúkdómar ganga til liðs við stækkandi litróf interferonopacy

Almenna hugtakið „týpu I interferonopathy“ hefur verið hugmyndafræðilegt byggt á klínískum vísbendingum um líffræðilega líkindi milli veikindahegðunar nokkurra sjálfsbólgusjúkdóma með uppbyggjandi uppstýringu á tegund I IFN framleiðslu, þar á meðal Aicardi-Goutières heilkenni [281,282]. Misbrestur á að framkalla eða viðhalda tegund I IFN svörun gegn annaðhvort sýkingum eða vefjaskaða fer í hendur við aukna sjúkdómsvaldandi áhrif og veikindi smitsjúkdóma og sjálfsbólgusjúkdóma [283,284]. Þetta endurspeglast af þeirri staðreynd að margar vírusar hafa þróað undanskotsaðferðir sem miða að veirueyðandi IFN svörun. IFNs af tegund I hafa ratað inn á heilsugæslustöðina og eru notuð sem lyf til að berjast gegn veirusýkingu.

Til meðhöndlunar á lifrarbólgu B og lifrarbólgu C veirusýkingum var IFN- notað í tengslum við veirulyfjameðferð og þau eru prófuð með tilraunum fyrir aðra veirusjúkdóma [285,286]. Framfarir í lyfjaþróun og meðferðaráætlunum fyrir veirulifrarbólgu hafa hins vegar leitt til þess að notkun IFN hefur verið skipt út fyrir sértækari veirueyðandi meðferðir með færri aukaverkunum [287]. Þrátt fyrir smá framlag frá aðlögunarónæmi hefur komið í ljós að svið interferónókvilla er víðtækara en áður var talið. Tilkoma exome raðgreiningar leiddi í ljós að stökkbreytingar í genum sem kóða fyrir nokkra þætti í veirueyðandi IFN-svöruninni geta einnig valdið interferonopathy. Rannsóknin á sameindadrifum þessa sjúkdóms hjálpaði til við að bera kennsl á frumukjarnsýruskynjunarkerfið. Ofskotssvörun IFN af gerð I er mjög skaðleg fyrir hýsilinn og getur annað hvort aukið sjúkdómsbyrðina eftir veirusýkingu eða jafnvel leitt til minnkaðs þols vefjarins fyrir skaða af völdum veira [288,289].

Það er því mikilvægt að tegund I IFN svörun sé nákvæmlega stjórnað og hægt er að lækka þær á viðeigandi tíma. Hvort IFN svörun af tegund I muni vera gagnleg eða skaðleg í mörgum tilfellum fer eftir tímasetningu og styrkleika, sem og réttri stjórn og minnkun á viðeigandi tíma. Þar að auki, vegna virkni þeirra á aðlagandi ónæmiskerfið, eru beta IFNs notuð til að meðhöndla sjálfsofnæmissjúkdóminn MS (MS) [290].

Nokkur af ofangreindum NLR próteinum hafa verið auðkennd sem þættir sem annað hvort taka þátt í eða reka slíka meinafræði. Eins og lýst er ítarlega hér að ofan, hafa neikvæð stjórnunaráhrif IFN- á NLRP3 bólgueyðandi myndun og virkjun verið sýnd í nokkrum rannsóknum. Þar af leiðandi var bent á þátttöku NLRP3 bólgusóms í IFN-meðferð MS sjúklinga [272,291]. Hjá frumeinfrumum manna minnkar bæði NLRP3-framkallað IL-1 seyting og caspasa-1 virkjun [272].

Í músinni var sýnt fram á að tilraunalíkan sjálfsofnæmisheilabólgu (EAE), sem sýnir MS, vélbúnaðinn á bak við árangursríka IFN-meðferð, er veitt með IFN-viðtakamiðluðum örvun Socs1, sem dregur enn frekar úr virkjun Rac1 og dregur úr framleiðslu á róttækum súrefnistegundir (ROS). Þetta er aftur talið leiða til hömlunar á NLRP3 inflammasome. Þessi hópur greindi einnig frá því að IFN-meðferð væri ekki árangursrík þegar EAE er framkallað á NLRP3-óháðan hátt [292]. Tenging NLR við sjálfsbólgusjúkdóma er einnig tilfellið fyrir vanstjórnun á NLRC4 bólgum í átfrumnavirkjunarheilkenni, sjúkdóm sem einkennist af mjög afbrigðilegu magni IL-18 og IFN- [293]. Þannig á NLR-miðluð stjórn á IFN svörun af tegund I einnig við um aðlögunararm ónæmiskerfisins. Stökkbreytingar á NLRP12 eru tengdar FCAS, sem einkennist af hléum hita og sermisbólgu [218]. Nlrp12-/- mýs eru mjög næmar fyrir ristilbólgu og ristilbólgutengdum ristilkrabbameini [215,294], en þær eru ónæmar fyrir salmonellosis [216]. Normand o.fl. leiddi í ljós nýja virkni NLRP12 sem einfrumustöðvunarstöðva fyrir NOD2 merkjasendingar [174].

Þeir gætu sýnt fram á að NLRP12 hefur samskipti við NOD2 og stuðlar að K48-tengdri fjölubiquitination og niðurbroti NOD2 sem svar við MDP. Þetta leiðir til síðari hömlunar á kanónísku NF-KB leiðinni og bælir virkni JAK/STAT boðleiðarinnar. FCAS sem veldur NLRP12 stökkbreytingunni R284X nær ekki að hindra NOD2-háð NF-KB og TBK1 virkjun. Nlrp12−/− mýs sýndu marktæka oftjáningu á ISGs í heilahimnunni, þar með talið IFN framkallað prótein 44 (IFI44), IFN framkallað prótein með tetratríkópeptíð endurteknum 2 (IFIT2), apólípóprótein L9 sem og 20 -50 -oligoadenylate synthetasa 2 (OAS2) ) og táknuð með aukinni virkjun á STAT1 í blindhimnu, sem gæti haft áhrif á þrávirkni sumra garnaveirra, svo sem landlægra nóróveira [174].

Ennfremur er sjaldgæft erfðafræðilegt afbrigði af NLRP14-kóða geninu sem gefur minni bælingu á TBK1 virkni til staðar með um 1,7 prósenta tíðni um allan heim [175]. Ólífeðlisfræðilega hátt magn IFN af tegund I truflar myndun sáðpípla sem leiðir til taps á kímfrumum [295] og inndæling IFN- í kviðarhol leiðir til minnkaðrar sæðismyndunar [296]. Í samræmi við þessar athuganir mældist mikið magn af IFN- hjá ófrjóum körlum [297], sem vísar til ofangreindrar virkni NLR til að stjórna IFN svörun í æxlunarfærum.

6. Ályktanir

Virk og vel jafnvægi IFN svörun af gerð I er grundvallaratriði í mörgum ónæmisfræðilegum ferlum. Ef ekki er annaðhvort að framkalla, viðhalda eða stjórna tegund I IFN svörun á réttan hátt leiðir það til skertrar eftirlits með sýkingu og ónæmissjúkdómafræði í ystu endum, og truflanir á tegund I IFN svörun tengjast óreglulegu ónæmisjafnvægi í meðfædda og aðlögunararminum.

Meðlimir NLR fjölskyldu próteina komu nýlega fram sem eftirlitsaðilar IFN viðbragða af tegund I og geta á neikvæðan og jákvæðan hátt stuðlað að útkomu merkja (Mynd 2, Tafla 1). Þar að auki geta sumir NLR virkað sem beinir eða óbeinir skynjarar vírusa eða geta framkallað IFN merki af tegund I í átt að smitandi áskorunum. Flókin myndun með DEAD-box helicases kemur þar með fram sem almennur gangur fyrir óbeina skynjun á veiru kjarnsýrum, sem dæmi um Nlrp9b og NLRP6. Það á eftir að koma í ljós hvort og hvaða DEAD-box helicases geta einnig gert grein fyrir skynjun á veiru RNA með annað hvort NOD2, NLRC4 eða NLRP12.

Dæmin sem rædd eru að ofan sýna að fyrrnefnd NLR stuðlar í grundvallaratriðum að því að tengja saman bakteríuskynjun og veirueyðandi ónæmi. Þetta þarf ekki aðeins að skoða í samhengi við bakteríusýkingu heldur á einnig við um þol gegn veiruhluta örverunnar. Hlutverk IFNs af tegund I sem neikvæðir eftirlitsaðilar IL-1 framleiðslu, sem miðlað er af NLR-innihaldandi bólgueyðandi efni, er að verða sífellt augljósari [272,291,298,299]. Ennfremur er vitað að interferón af tegund I geta framkallað bólgueyðandi cýtókín (eins og IL-10) ​​og getur þar með bælt tjáningu bólgueyðandi cýtókína og kemókína sem og sýklalyfja peptíða og stuðlað með því að gæði bakteríudrepandi viðbragða [300]. Hlutverk NLR í þessu samhengi er aðeins að koma fram og verður fróðlegt að fjalla nánar um það í framtíðinni.

Sameindaupplýsingarnar um virkni flestra NLR í neikvæðri stjórnun IFN svörunar af gerð I eru ekki að fullu skilgreindar ennþá. Hins vegar, frá núverandi framförum, koma að minnsta kosti tvær almennar aðferðir NLR aðgerðir í tegund I IFN merkja fram (i) Hindrun á samspili merkjamillistykki (eins og TRAF og MAVS) með líkamlegri samskiptum við NLR og (ii) virkjun E 3-ligasa frá NLR sem leiðir til niðurbrots próteasóma á lykilþáttum IFN merkja (eins og TBK1). Fyrir þessa hnignun gæti autophagy verið önnur miðlæg flugránsmiðstöð [301], sem ætti að taka á í framtíðarvinnu.

Framtíðarrannsóknir munu hjálpa til við að öðlast meiri þekkingu á undirliggjandi aðferðum hvernig NLRs virka í tegund I IFN svörun og mun leiða til betri skilnings á hlutverki NLR í smitsjúkdómum og sjálfsbólgusjúkdómum. Til lengri tíma litið mun þetta hjálpa til við að skilgreina ný markmið fyrir betri meðferðaríhlutun. Fyrir hið síðarnefnda virðist tengslin á milli bakteríuvirkjunar á NLR og veirueyðandi svörun vera vænleg leið þegar hugað er að markíhlutun í þörmum örveru.

Framlög höfunda:

Hugmyndafræði, IK, NM, MC og TAK; skrif — frumdrög, IK, TW, NM; skrif – yfirferð og klipping, IK, NM, MC og TAK Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun:

Ioannis Kienes viðurkennir stuðning frá Landesgraduiertenförderung í Baden-Württemberg.

Hagsmunaárekstrar:

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Negishi, H.; Taniguchi, T.; Yanai, H. The Interferon (Ifn) Class of Cytokines and the Ifn Regulatory Factor (Irf) Transcription Factor Family. Cold Spring Harb. Sjónarhorn. Biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Conklin, DC; Grant, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, Bandaríkin, 2003.

3. Diaz, OM; Bohlander, S.; Allen, G. Nomenclature of the Human Interferon Genesa. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179–180. [CrossRef] [PubMed]

4. Fleur, L.; Davíð, W.; Nardelli, B.; Tsareva, T.; Mather, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; Taylor, K.; Buergin, M.; Chinchilla, D.; o.fl. Interferon-K, nýtt tegund I interferón tjáð í keratínfrumum úr mönnum. J. Biol. Chem. 2001, 276, 39765–39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G.; Baurin, VV; Lewis-Antes, A.; Shen, M.; Shah, NK; Langer, JA; Sheikh, F.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas miðlar veirueyðandi vernd í gegnum sérstakan flokk Ii cýtókínviðtakasamstæðu. Nat. Immunol. 2003, 4, 69–77. [Krossvísun]

6. Prokunina-Olsson, L.; Muchmore, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mamma, A.; Kohaar, I.; o.fl. Afbrigði framan við Ifnl3 (Il28b) Að búa til nýtt interferóngen Ifnl4 er tengt skertri úthreinsun lifrarbólgu C veiru. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [Krossvísun]

7. Uzé, G.; Lutfalla, G.; Gresser, I. Erfðafræðileg flutningur á hagnýtum manna interferón alfaviðtaka í músafrumur: klónun og tjáning cDNA þess. Cell 1990, 60, 225-234. [Krossvísun]

8. Novick, D.; Cohen, B.; Rubinstein, M. Mannlegi interferón alfa/beta viðtakinn: Einkenni og sameindaklónun. Cell 1994, 77, 391–400. [Krossvísun]

9. Domanski, P.; Witte, M.; Kellum, M.; Rubinstein, M.; Hackett, R.; Pitha, P.; Colamonici, OR Klónun og tjáning á langri mynd af beta undireiningu interferón alfa beta viðtakans sem þarf til að senda. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21606–21611. [Krossvísun]

10. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Ligand-Induced Association of the Type I Interferon Receptor Components. Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 4208–4214. [Krossvísun]

11. Müller, M.; Briscoe, J.; Laxton, C.; Guschin, D.; Ziemiecki, A.; Silvennoinen, O.; Harpur, AG; Barbieri, G.; Witthuhn, BA; Schindler, C.; o.fl. Prótein týrósín kínasa Jak1 bætir við galla í interferón-alfa/beta og -gamma merkjaflutningi. Náttúra 1993, 366, 129–135. [Krossvísun]

12. Velazquez, L.; Fellous, M.; Stark, GR; Pellegrini, S. A Prótein týrósín kínasa í interferón alfa/beta merkjaleiðinni. Cell 1992, 70, 313-322. [Krossvísun]

13. Domanski, P.; Fiskur, E.; Nadeau, OW; Witte, M.; Platanias, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; Pitha, P.; Colamonici, EÐA svæði í Beta undireiningu interferón alfa viðtakans sem er frábrugðið reit 1 hefur samskipti við Jak1 og er nægjanlegt til að virkja Jak-Stat leiðina og framkalla veirueyðandi ástand. J. Biol. Chem. 1997, 272, 26388–26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Yan, H.; Krishnan, K.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Krolewski, JJ Fosfórýleraður interferón-alfaviðtaki 1 undireining (Ifnar1) virkar sem tengikví fyrir dulda mynd 113 Kda Stat2 próteinsins. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Schindler, C.; Shuai, K.; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Interferon-háð týrósínfosfórun á duldum frumuumritunarþáttum. Vísindi 1992, 257, 809–813. [CrossRef] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Stark, GR Jak-Stat leiðir og umritunarvirkjun sem svar við Ifns og öðrum utanfrumuboðapróteinum. Vísindi 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu, XY Umritunarstuðull með Sh2 og Sh3 lénum er virkjuð beint af interferón alfa-völdum frumuplasma prótein týrósínkínasa(S). Cell 1992, 70, 323-335. [Krossvísun]

18. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Prótein af umritunarþætti Isgf-3: Eitt gen kóðar 91-og 84-Kda Isgf-3 próteinin sem virkjast af interferoni alfa. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 1992, 89, 7836–7839. [Krossvísun]

19. Ehret, BG; Reichenbach, P.; Schindler, U.; Horvath, CM; Fritz, S.; Nabholz, M.; Bucher, P. DNA bindandi sérhæfni mismunandi stat próteina. Samanburður á sérhæfni í glasi við náttúrulega markstaði. J. Biol. Chem. 2001, 276, 6675–6688. [Krossvísun]

20. Decker, T.; Lewis, DJ; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Cytoplasmic Activation of Gaf, Ifn-Gamma-Regulated DNA-Binding Factor. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [Krossvísun]

For more information:1950477648nn@gmail.com