Empagliflozin hjá fullorðnum með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD): Núverandi sönnunargögn og staðsetning í meðferð

Ágrip:Langvinn nýrnasjúkdómurviðmiðunarreglur og sjúkdómsbreytandi meðferð hefur tekið miklum breytingum á síðustu 5 árum. Lyfjaflokki SGLT2 hemla hefur verið kastað frá lyfjum til að meðhöndla blóðsykurshækkun tilhjarta- og æðasjúkdóma og nýrnasjúkdómaumbótameðferðir. Margar prófanir skoða hollurendapunktar hjarta- og æðakerfis og nýrnahafa skilað hagstæðum árangri. Þessi endurskoðun mun miða að empagliflozini og þeirri spennandi ferð sem það hefur farið á þessari leið. Rannsakað hefur verið fyrir empagliflozinblóðsykurshækkun, hjarta- og æðakerfi, ogendapunktar sem eru erfiðir í nýrum. Bæðisjúklingar með sykursýkiog án þess að hafa verið rannsakað nákvæmlega og sýnt óvæntar niðurstöður. Sýnt verður fram á helstu áhrifin fyrir sjúklinga sem nota empagliflozin. Það er mikil eftirvænting í framtíðarrannsóknum og leiðbeiningum til að bæta við vaxandi þekkingu á flokki SGLT2 hemla, sem og uppgötva möguleika nýrra sjúkdóma til að njóta góðs af empagliflozini.

Lykilorð: empagliflozin, SGLT2,langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta-og æðasjúkdómar, sykursýki, nýrnasjúkdóm á lokastigi

SMELLTU HÉR TIL AÐ VITA NÝJA JURTABÚNAÐUR OF CISTANCHE TIL MEÐFERÐAR Á CKD

Kynning

Ofsíuner drifkrafturinn sem leiðir nýrun til glomerulosclerosis og leiðir að lokum tillangvinnan nýrnasjúkdóm(CKD) og lokastignýrnasjúkdómur(ESKD). Það hefur því verið innsæi að minnkandi ofsíun er helsta hugmyndafræðin til að hægja á framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms.

Fyrir rúmum 2 áratugum urðum við fyrst vitni að tímamótarannsóknum sem tóku þátt í lyfjaflokki, renín-angíótensín-aldósterónhemlum (RAASi) sem tóku á þessari hugmyndafræði og ruddu brautina að því hvernig við höfum meðhöndlað sjúklinga með nýrnasjúkdóm af völdum sykursýki (DKD) , sem leið til að hægja á framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms. Frá þeim tíma hefur þetta rými verið dauðaþögn þar til nýlega kynntur nýr flokkur lækninga, natríum-glúkósa co-transporter 2 hemlar (SGLT2i). BandaríkinMatvæla- og lyfjaeftirlitið(FDA) samþykkti fyrsta SGLT2ii snemma árs 2013, fylgt eftir með skýrslu um skyldubundnar öryggisrannsóknir á hjarta- og æðasjúkdómum. Á heildina litið sýna rannsóknirnar sem greint hefur verið frá til þessa að SGLT2i eykur ekki áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Nokkrir þessara SGLT-2i hafa verið tengdir við klínískt þýðingarmikla lækkun á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum (MACE) og dauða í hjarta- og æðakerfi. Sýnt var fram á minnkun dánartíðni af öllum orsökum með empagliflozini og aðrar SGLT2i öryggisrannsóknir greindu frá lækkun á hjartabilun (CHF). Í þessum rannsóknum var áhrifamikil minnkun á hættu á hörðum nýrnaendapunktum (ESKD, þörf fyrir skilun eða tvöföldun kreatíníns í sermi [DSC] eða dauða), með hlutfallslegri áhættuminnkun á milli 40% og 24%.1,2 Þessar minnkun, ásamt áhrifum SGLT2i á hjartaárangur, eru mun meiri en þær sem fást með RAASi. Í fyrri rannsóknum á öryggi á ferilskránni voru nýraendapunktar annaðhvort afleiddir eða aðeins til rannsóknar. Nokkrar rannsóknir hafa verið birtar síðan þar sem skoðaðar eru sérstakar endapunktar nýrna.1,2 Þessi yfirferð mun draga fram lyfjafræði, öryggi og verkun, og helstu niðurstöður nýlegra SGLT2i rannsókna sérstaklega, Empagliflozin, og nýjustu þróunina.

Lyfjafræði natríum-glúkósa cotransporter (SGLT)

Nýrnahnoðrarnir sía venjulega um það bil 120–180 grömm af glúkósa úr plasma á hverjum degi en minna en 0,5 grömm skiljast út með þvagi. Vitað er að glúkósa síast frjálslega í glomerulus og frásogast síðan aftur í proximal convoluted tubule (PCT). Hámarks endurupptöku glúkósa nýrnageta (TmG) er reiknuð við 375 mg/mín og glúkósa er síaður við 125 mg/mín eða 180 mg/dag, hjá meðalmanni (miðað við eðlilegan áætlaðan gaukulsíunarhraða (eGFR)). Þar að auki kemur glúkósímagn fram þegar blóðsykur fer yfir 180 mg/dL hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 eða tegund 2 og þetta fyrirbæri þróast vegna þess að síað glúkósaálag fer yfir TmG sem leiðir til glúkósamigu.

Í nýrnalífeðlisfræði er ekki hægt að endurupptaka glúkósa í gegnum veggi PCT, svo það þarf aðstoð við flutning glúkósa með samflutningsefnum sem eru til staðar í PCT. Natríumglúkósasamflytjendur, SGLT1 og SGLT2 eru meðlimir SLC5 genafjölskyldunnar, sem er undirdeild natríumsamflutningsefna. SGLT1 er aðallega tjáð í smágirni og í minna mæli í nýrum, sérstaklega í heilaberki, en SGLT2 er til staðar í nýrnaberki.3 SGLT2 er til staðar í fyrsta og öðrum hluta (S1 og S2) PCT og er ábyrgur fyrir 90% af endurupptöku glúkósa. SGLT1 er að mestu til staðar í luminal himnu S3 hlutans.4 Þessi samflutningsefni í S1 hefur mikla afkastagetu/lága sækni en í S2 og S3 hefur hann hásækni og lággetu glúkósa/galaktósa samflutningsefni. SGLT próteinin taka þátt í Na/K ATPase dælunni sem staðsett er í basolateral himnunni sem leiðir til lækkunar á natríumþéttni innanfrumu sem framkallar natríum halla sem myndar halla niður á við til að flytja eina glúkósa sameind á móti upp á við glúkósa halla í apical himnu PCT. . Hlutföll natríums og glúkósa samflutnings inni í frumunni eru 1:1 og 2:1 fyrir SGLT2 og SGLT1, í sömu röð.5 Þetta er síðan flutt inn í blóðið með glúkósaflutningstækjum, GLUT1 og GLUT2 sem eru til staðar á basolateral himnu á PCT.

SGLT2i eru flokkur lyfja sem stuðla að útskilnaði glúkósa í nýrum með því að framkalla glúkósamigu, lækka bæði TmG og þröskuldinn fyrir endurupptöku glúkósa, og þó þau séu ekki fyrsta flokks lyf til meðferðar á sykursýki af tegund 2, eru þau orðin mikilvæg. þáttur í meðhöndlun sjúklinga með sykursýki, sem og sjúklinga með hjartabilun og langvinnan nýrnasjúkdóm, eins og lýst er hér að neðan

SGLT2 stuðlar að endurupptöku 90% síaðs glúkósa, hins vegar eykur SGLT2i aðeins glúkósamigu um u.þ.b. 50% af síuðum glúkósaálagi. Þetta fyrirbæri á sér stað vegna þess að SGLT1, sem er að mestu leyti staðsett í S2 og S3, starfar undir hámarksflutningsgetu sinni í ljósi þess að SGLT2 endursogaði þegar 90% af síaða glúkósanum.4 Þannig að þegar SGLT2 er hindrað, leiðir þetta af sér afhendingu á a mikið glúkósahleðslu til SGLT1 flutningstækisins sem á þeim tímapunkti er í fullri endurupptökugetu, sem getur útskýrt hvers vegna við sjáum minna en 50% af síuðum glúkósa í þvagi. Eins og er eru SGTL2i lyfjaflokkar ekki samþykktir til notkunar hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1. Ótti er við efnaskiptablóðsýringu og hugsanlega ketónblóðsýringu við útsetningu fyrir SGLT2i. Þessir sjúklingar hafa ekki verið teknir með í helstu rannsóknunum og ekki er hægt að framreikna gögnin yfir á þennan hóp.

Lyfjafræðileg einkenni empagliflozins

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 sinnum). Aðgengi þess er um 75% og frásogast hratt eftir inntöku. Empagliflozin hefur Tmax upp á 1,5 klst. og binst próteinum um 86% og helmingunartími þess (T1/2) er 13 klst. og skilst að mestu út með saur (40%) og nýrum (55%) .5.

Eftir að SGLT2i er hafin er venjulega lækkun á eGFR, áhrif sem ganga til baka með tímanum eða eftir að lyfinu er hætt. Nokkrar gerðir af ofsíun tengdri sykursýki hafa sýnt að aukin fjarlæg natriuresis til macula densa virkjar endurgjöf tubuloglomerular, líklega fyrir tilstilli adenósíntengdra aðferða, hins vegar hefur þetta verið deilt af öðrum niðurstöðum sem benda til þess að aðaláhrifin séu æðavíkkun eftir glomerular, frekar en æðasamdráttur með forglómerúlum.6 Þetta gæti útskýrt meðfylgjandi lækkandi öralbúmínmiguáhrif sem sjást með þessum lyfjaflokkum. Aðrar jákvæðar langtímaáhrif má útskýra með lækkun á þrýstingi í lungum.7

Hjá heilbrigðum einstaklingum hefur verið sýnt fram á að empagliflozin frásogast hratt eftir að það er gefið til inntöku. Aukning á útsetningu fyrir albúmíni í þvagi virðist vera í réttu hlutfalli við skammta á bilinu empagliflozin skammta (0,5–800 mg). Tilkynnt hefur verið um svipaðar niðurstöður með skömmtum á milli 1 og 100 mg hjá heilbrigðum japönskum sjúklingum.8 Þessar niðurstöður má útskýra þar sem japanskir ​​einstaklingar eru almennt þyngri. Einnig hefur verið tekið eftir því að þegar empagliflozin er gefið með fæðu er lítilsháttar seinkun frásogs, þó Cmax hafi verið lægra við mataraðstæður en þegar lyfið er gefið á föstu, virtust þessar niðurstöður vera ekki klínískt marktækar og lyfið má gefa með mat.

Greint hefur verið frá plasmaþéttni empagliflozins í stærri skömmtum eins og 100 mg, sem greinist í allt að 72 klst. Ennfremur mælir FDA og samkvæmt leiðbeiningum International Conference on Harmonization (ICH)9 að klínískar rannsóknir innleiði aðferðir og safna gögnum á einu svæði til að ákvarða hvort munur sé á þjóðernisþáttum á öðrum svæðum. Til dæmis er enginn munur á lyfjahvörfum milli Egypta og hvítra Þjóðverja og ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá þessum hópum10 þegar 25 mg af empagliflozini eru gefin.

Rannsóknir á háum blóðsykri fyrir Empagliflozin

Um miðjan 2010s fór SGLT2i þ.mt empagliflozin í klínískar rannsóknir sem blóðsykurslækkandi meðferð. Á þeim tíma voru sjúklingar með langt gengna nýrnasjúkdóm útilokaðir frá 1. stigs rannsóknum sem tengjast öryggi og þoli.11 Við höfum valið tímamótarannsóknir sem hjálpuðu til við að staðfesta réttmæti, öryggi og verkun empagliflozins. Í 2013 EMPA-REG MONO 3. stigs klínískri rannsókninni var slembiraðað fullorðnum með glýkósýlerað hemóglóbín (HbA1c) 7–10% án fyrri meðferðar á lyfleysu, sitagliptíni eða 10 eða 25 mg skammta af empagliflozini. Í samanburði við lyfleysu minnkaði empagliflozin A1c um 0,74 og 0,85% eftir skammti, sem var tölfræðilega marktækur munur sambærilegur við 0,73% mun sem sást með sitagliptíni. Sem aukaendapunktar verkunar komust rannsakendur að því að slagbilsþrýstingur lækkaði að meðaltali um 3,7 mmHg og líkamsþyngd minnkaði að meðaltali um 2,5 kg (í 25 mg skammtahópnum) sem var marktækt miðað við sitagliptín og lyfleysu.12 Niðurstaðan um lækkað þyngd var í samræmi í 2014 EMPA-REG MET rannsókninni, þar sem empagliflozini var bætt við metformin, með svipaðri þyngdarminnkun um 2,5 kg í 25 mg hópnum.13 Í þessari rannsókn var slagbilsþrýstingur sem könnunarniðurstaða lækkaður um að meðaltali 4,8 mmHg í 25 mg skammtahópnum.

Eftir EMPA-REG MONO og EMPA-REG MET sýndu viðbótarrannsóknir fram á virkni empagliflozins sem viðbótarmeðferðar við metformín og súlfónýlúrea (EMPA-REG METSU14) og pioglitazón (EMPA-REG PIO15), sem gerir SGLT2i vel þekkt val fyrir önnur og þriðju línu lyf fyrir sjúklinga með sykursýki. Athyglisvert er að viðbót empagliflozins við súlfónýlúrea jók tíðni tilkynntra blóðsykurslækkunartilvika, en tíðni blóðsykurslækkunar jókst ekki þegar það var notað með pioglitazóni. Báðar rannsóknirnar sýndu lækkaðan slagbilsþrýsting og líkamsþyngd hjá sjúklingum sem notuðu empagliflozin samanborið við súlfónýlúrea eða pioglitazón eitt sér.

Síðasta árangurssaga empagliflozins sem meðferðar við blóðsykurshækkun var 2015 birting EMPA-REG BASAL rannsóknarinnar.16 Þessi rannsókn tók þátt í sjúklingum með sykursýki sem ekki var stjórnað (HbA1c > 7%) þrátt fyrir grunninsúlín og í sumum sjúklingum, samhliða notkun metformíns eða súlfónýlúrea. Hjá sjúklingum sem tóku þátt eftir 18 vikur lækkaði HbA1c um 0,7% með því að bæta við empagliflozini 25 mg samanborið við 0,1% hjá lyfleysu. Þessi áhrif minnkuðu lítillega í viku 78, þar sem rannsakendum var leyft að auka grunninsúlín ef þörf krefur eftir viku 18, en marktæk framför í A1c sást samt. Eins og í fyrri rannsóknum sýndi viðbót empagliflozins marktæka lækkun á líkamsþyngd við annað hvort 10 eða 25 mg skammta, hins vegar sást tölfræðilega marktæk lækkun á slagbilsþrýstingi aðeins við 10 mg skammt.

Á heildina litið kom empagliflozin fram sem hæfilegur meðferðarkostur fyrir sjúklinga með sykursýki, annað hvort sem einlyfjameðferð, viðbótar insúlínmeðferð eða sem viðbót við insúlínmeðferð. Ráðleggingar American Diabetes Association voru víkkaðar árið 2020 til að tilgreina að sjúklingar með sykursýki af tegund 2 með æðakölkun hjarta- og æðasjúkdóma eða nýrnasjúkdóma ættu að hafa SGLT2i eða GLP-1 örva sem hluta af sykurlækkandi áætlun sinni. Það skal þó tekið fram að þessum tilmælum var bætt við sem svar við rannsóknum (rædd síðar) sem sýndu fram á bætta áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum og nýrum hjá þessum sjúklingahópi.

Flestar rannsóknir sýndu fram á aukna tíðni þvag- eða kynfærasýkinga við notkun empagliflozins, sem hefur verið mikil gagnrýni á SGLT2i. Það er mjög mikilvægt að hafa í huga að sjúklingar með eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Nýrnarannsóknir fyrir SGLT2i og Empagliflozin

Ávinningur nýrna af SGLT2i hefur áður verið uppgötvaður í öllum hjarta- og æðarannsóknum, sem aukaniðurstöður (EPMA REG, CANVAS18) og verður fjallað um það síðar í hjarta- og æðakafla þessa yfirlits. Fyrsta rannsóknin sem fjallaði um nýrnaniðurstöður sem aðalniðurstaða var CREDENCE rannsóknin á 2{{20}}19.1 CREDENCE slembiraðað 4401 sjúklingum með T2DM, langvinnan nýrnasjúkdóm (eGFR 30- minna en eða jafnt og 90 ml/mín/1,73 m2) og albúmínmigu (300–5000 mg/g), sem hafa verið stöðug á renín– angíótensínkerfisblokkun í 4 vikur eða lengur til að fá Canagliflozin 100 mg eða lyfleysu. Rannsókninni var hætt snemma eftir bráðabirgðagreiningu með miðgildi eftirfylgni 2,62 ár. Kanaglíflózín olli 30% hlutfallslegri áhættuminnkun á frumsamsettri niðurstöðu (ESKD, tvöföldun á kreatínínmagni í sermi eða dauða af nýrna- eða hjarta- og æðasjúkdómum). Kanaglíflózín hópurinn var einnig með 31% minni hættu á hjarta- og æðadauða, hjartadrepi eða heilablóðfalli (HR 0,80; 95% CI, 0,67 til 0,95; P=0,01) og sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar (HR 0,61; 95 % CI, 0,47 til 0,80; P < 0,001).

Með þessum skýru nýrnaávinningi Canagliflozins á albúmínúrískum langvinnri nýrnasjúkdómssjúklingum með T2DM, var önnur nýrnarannsókn með dapagliflozini birt í 2020. DAPA-CKD slembiraðaði 4304 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm (eGFR 25–75 ml/mín/1,73m2), með eða án sykursýki, albúmínmigu (200 til 5{{ 49}}00 mg/g), sem hafa verið stöðugir á renín-angíótensínkerfisblokkun í 4 vikur eða lengur til að fá dapagliflozin 10 mg eða lyfleysu.2 Enn og aftur, rannsókninni var hætt fyrr vegna verkunar. Dapagliflozin hópurinn var með 44% hlutfallslega áhættuminnkun á frumsamsetningu af viðvarandi lækkun á áætluðum GFR um að minnsta kosti 50%, ESKD, eða dauða af nýrna- eða hjarta- og æðasjúkdómum (HR 0,56, 95% CI, 0,45 til 0,68; P < 0,001). Ávinningur af dapagliflozini í hjarta- og æðakerfi, eða SGLT2i flokki, var greinilega áberandi með 29% hlutfallslegri áhættuminnkun á samsettri dauða af völdum hjarta- og æðasjúkdóma eða sjúkrahúsvist vegna hjartabilunar. Áhrif dapagliflozins voru furðu svipuð hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm með eða án sykursýki. Helstu rannsóknir með mismunandi SGLT2i má sjá á mynd 1. Önnur raunheimsrannsókn sem skoðaði nýrnaárangur með SGLT2i notkun var CVD-REAL 3.19 Þessi athugunarrannsókn sýndi að notkun SGLT2i tengdist minni eGFR lækkun (munur á halla fyrir SGLT2i vs. önnur glúkósalækkandi lyf 1,53 ml/mín./1,73 m2 á ári, 95% CI 1,34–1,72, p < 0,0001) og lægri tíðni meiriháttar nýrnatilvika (áhættuhlutfall 0,49, 95% CI 0,35–0,67; p <01) . Þessar niðurstöður voru sömuleiðis í samræmi í undirhópum og mismunandi svæðum um allan heim.

Empagliflozin-sértæk nýrnarannsókn var nýlega birt (EMPA-NYRNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/mín/ 1,73m2) með albúmíni í þvagi: kreatínínhlutfall Stærra en eða jafnt og 200 mg/g (eða prótein: kreatínínhlutfall Stærra en eða jafnt og 3 {{30}}0 mg/g). Meðalaldur var 63,8 ár, 54% höfðu enga sögu um DM og meðal eGFR var 37,5 ml/mín/1,73 m2. Með miðgildi 2,0 ára eftirfylgni kom fram versnun nýrnasjúkdóms eða dauðsfall af hjarta- og æðasjúkdómum hjá 432 af 3304 sjúklingum (13,1%) í empagliflozin hópnum og hjá 558 af 3305 sjúklingum (16,9%) í lyfleysuhópnum (hætta). hlutfall, 0,72; 95% öryggisbil [CI], 0,64 til 0,82; P < 0,001). Niðurstöðurnar voru einnig í samræmi meðal sjúklinga með og án sykursýki. Þessar upplýsingar voru sambærilegar við fyrri ávinning af erfiðum niðurstöðum af kanaglíflózíni og dapagliflozíni rannsóknum. Þessi gögn voru kynnt á nýrnavikufundi American Society of Nephrology 2022 með miklum látum og spennu.

Mynd 1 Valdar klínískar rannsóknir á SGLT2 hemlum við hjarta- og æðasjúkdóma. *Mikilvægur fyrir CV dauða eða HHF en ekki fyrir MACE. Með leyfi Jefferson Triozzi. Fáanlegt frá: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Skammstafanir: ASCVD, æðakölkun hjarta- og æðasjúkdóma; T2DM, sykursýki af tegund 2; Langvinn nýrnasjúkdómur, langvarandi nýrnasjúkdómur; eGFR, áætlað gaukulsíunarhraði; CV, hjarta- og æðakerfi; MI, hjartadrep; SCr, kreatínín í sermi; ESKD, end state kidney disease; HF, hjartabilun; GDMT, leiðbeiningarstýrð læknismeðferð; MACE, meiriháttar aukaverkanir á hjarta; HHF, sjúkrahúsvist vegna hjartabilunar.

SGLT2 hemlar eru að verða og ættu að vera fyrsta meðferðarúrræði, ásamt RAAS blokkum, til að meðhöndla sjúklinga með langvinna lungnateppu miðað við ávinning þeirra fyrir hjarta og nýru. Öryggi þeirra heldur áfram að vera staðfest með fleiri stórum slembiröðuðum rannsóknum. Nánar tiltekið, vandamálið um aflimun og beinbrot sem áður sáust í CANVAS rannsókninni, er nú í samræmi við lyfleysu í DAPA-CKD og EMPA-KIDNEY rannsókninni. Sveppasýkingar og þvagfærasýkingar eru enn vandamál, en betri skimun og eftirlit með raunverulegri notkunarreynslu ætti að gera þessi vandamál sjaldnar.

Stuðningsþjónusta:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop