Endurskoðun erfðaprófa hjá nýrnasjúkdómssjúklingum: greiningarávöxtun einstakra núkleótíðafbrigða og afritafjöldaafbrigða metin milli og innan nýrnasvipgerðarhópa Ⅱ

4 | UMRÆÐA

Erfitt er að ákvarða sanna greiningarávöxtun út frá greinunum sem rannsakaðar voru vegna breytileika í eiginleikum sjúklings, hóps og prófunar. Því ætti að hugsa um greiningarávöxtun fyrir mismunandi svipgerðahópa út frá sviðum og ráðleggingar ættu ekki að byggjast á stakum rannsóknum. Í ljósi gífurlegs breytileika í lykilbreytum vildum við forðast oftúlkun og gerðum því ekki tölfræðilegar greiningar. Hins vegar mun hið yfirgripsmikla yfirlit sem kynnt er hjálpa til við að vega mögulega viðeigandi þætti með hugsanlegum gagnlegum upplýsingum fyrir klíníska framkvæmd. Þetta yfirlit gerir læknum kleift að dæma hvaða rannsóknir skipta mestu máli fyrir tiltekna sjúklinga/sjúklingahópa og meta fyrirfram líkur á að finna erfðafræðilega orsök fyrir sjúklinga sína.

MYND 3 Dreifingarmyndir og kassareitir sem sýna tengslin á milli greiningarávöxtunar og eiginleika hópa. (a) Dreifingarmyndir sýna sambandið milli greiningarávöxtunar og fjölda tilfella sem eru raðgreind innan ákveðinnar rannsóknar. Sagan lýsir fjölda rannsókna þar sem gögn voru til um þennan hópeiginleika. Litir gefa til kynna sjúkdómshópinn sem rannsóknirnar voru fengnar úr. Hver punktur táknar fyrir eina rannsókn hver fjöldi raðgreindra tilfella var í þeim hópi og hvaða greiningarávöxtun fékkst úr sömu rannsókn. (b) Boxplots sem tákna greiningarávöxtun í klínískum árgöngum á móti rannsóknarhópum. Neðri helmingurinn sýnir klíníska á móti rannsóknarhópum í mismunandi sjúkdómshópum. Sagan lýsir fjölda rannsókna þar sem gögn voru til um þennan hópeiginleika.

Það kom ekki á óvart að við komumst að því að greiningarávöxtun var hærri miðað við væntanleg einkenni sjúklings (td fjölskyldusögu, ástarsamband, einkenni utan nýrna og ungur upphafsaldur) innan rannsókna. Þegar við metum þessa sömu eiginleika samsetta við greiningarávöxtun milli mismunandi rannsókna (í stað þess að vera innan einnar rannsóknar), sást þetta mynstur ekki fyrir ættkvísl og ungan upphafsaldur. Þetta gæti skýrst af samsetningu annarra eiginleika sem hafa meiri áhrif á greiningarávöxtun. Einnig, innan fullorðinna hópsins, er mikill munur á alvarleika sjúkdómsins (td, ESKD við 20 ára aldur hefur hærri greiningarávöxtun en ESKD við 70 ára aldur) og líkur á að finna einhæfa orsök (þ.e. í dæmigerðri ADPKD búist er við mikilli greiningarávöxtun í hópi (Mynd 2e)). Við fundum vísbendingu um að ungur upphafsaldur tengist hærri greiningarávöxtun eingöngu byggð á CNV (mynd 2f). Þetta skýrist líklega af því að CNV greining á erfðamengi er oftar framkvæmd í þessum hópi (viðbótartafla 3).

SMELLTU HÉR TIL AÐ KYNNA AÐ KYNNAST JURTAFRAMLEIÐU CISTANCHE FYRIR NÝRU- OG KYNVERK

Þessi endurskoðun inniheldur yfirlit yfir CNV ávöxtun fyrir hverja svipgerð. CNV sem ekki eru tekin upp með reglulegri raðgreiningu er hægt að meta með því að nota sérstakt próf (td SNP-fylki) eða með CNV-kallatóli sem byggir á raðgreiningargögnum (Knoers o.fl., 2022). Mismunandi gerðir prófana sem voru notaðar í rannsóknunum sem voru meðfylgjandi voru mjög mismunandi, sem og fjöldi gena sem voru greindir (þ.e. ná yfir eitt gen, umbeðna fjölgena spjaldið eða exóm/erfðavísa og áhrifin sem þetta hefur á greiningarafraksturinn. [Viðbótartafla 3, aukamynd 3]). Við fundum hæsta framlag CNVs til greiningarávöxtunar í CAKUT, ciliopathies og tubulopathy. Hins vegar, í öllum svipgerðahópum þar sem CNV próf voru framkvæmd, áttu CNVs þátt í greiningarávöxtuninni og CNV greiningu ætti að hafa í huga þegar erfðapróf eru framkvæmd. Hátt framlag CNVs til greiningarávöxtunar hjá CAKUT sjúklingum staðfestir fyrri skýrslur (Knoers o.fl., 2022). CNVs voru ítarlega rannsökuð hjá CAKUT sjúklingum þar sem SNV afrakstur er tiltölulega lágur í þessum hópi. Enn á eftir að koma í ljós fyrir sumar aðrar svipgerðir hvort greiningarávöxtun byggt á CNVs sé vanmetin hingað til þar sem við komumst að því að í mörgum svipgerðahópum voru CNVs ekki rannsökuð (Mynd 1c).

Það kemur á óvart að meiri fjöldi gena sem prófuð var tengdist ekki alltaf hærri uppskeru. Fræðilega séð væri þetta alltaf raunin í sambærilegum árgöngum. Hins vegar eru árgangarnir sem við rannsökuðum mjög mismunandi. Annars vegar lýsum við árgöngum með mjög líklega einvalda orsök (eins og sjúklingar sem grunaðir eru um ADPKD) sem þarfnast aðeins fárra prófaðra gena til að leiða til mikillar greiningarávöxtunar. Á hinn bóginn finnum við lægri greiningarafrakstur og aukningu á fjölda prófaðra gena í árgöngum sem minna eru grunaðir um. Stærð árganga virtist ekki hafa fylgni við fjölda prófaðra gena (gögn ekki sýnd). Önnur skýring á þessari niðurstöðu er aukning á fjölda prófaðra gena hjá sjúklingum þar sem prófun á algengum þekktum sjúkdómsgenum leiddi ekki til erfðagreiningar. Þar sem mögulegt er að hlutfall þessara óleystu tilfella hafi annaðhvort erfðafræðilega greiningu í geni sem enn hefur ekki fundist, eða óeinvalda orsök sem skýrir sjúkdóm þeirra, má gera ráð fyrir lægri uppskeru í þessum hópi. Einnig voru sjúklingar með þekktar stökkbreytingar útilokaðar í sumum árgöngum, en ekki var greint frá heildarfjölda þessara sjúklinga með stökkbreytingu (Bekheirnia o.fl., 2017; Braun o.fl., 2016; Faure o.fl., 2016; Heidet o.fl., 2017; al., 2017; Kohl o.fl., 2014; Schueler o.fl., 2016; Vivante o.fl., 2017; Ziyadov o.fl., 2021). Að lokum, í sumum rannsóknum, voru erfðaprófanir á sérstökum þekktum genum ekki framkvæmdar (td þekkt CAKUT gen (Caruana o.fl., 2015; Sanna-Cherchi o.fl., 2012)). Til að þýða greiningarávöxtun sem greint hefur verið frá yfir í klíníska framkvæmd er mikilvægt að þekkja þessar upplýsingar. Það var utan gildissviðs þessarar endurskoðunar að greina hvort fyrir alla árganga spjaldsamsetningin innihélt öll þekkt orsakagen, þ.mt viðeigandi svipgerð gen, fyrir hverja svipgerð á þeim tíma sem þessi tiltekna rannsókn var gerð.

MYND 4 Dreifingarreitir og kassarit sem sýna tengslin milli greiningarávöxtunar og prófeiginleika. (a) Dreifingarmyndir sem sýna sambandið á milli greiningarávöxtunar og fjölda gena sem eru raðgreindir í tiltekinni rannsókn. Sagan lýsir fjölda rannsókna þar sem gögn um þennan sérstaka prófeiginleika voru tiltæk. Ekki voru allar rannsóknir teknar með þar sem í sumum rannsóknum var fjöldi gena sem raðaðir voru mismunandi innan rannsóknarinnar. Litir gefa til kynna sjúkdómshópinn sem rannsóknin var fengin frá. Hver punktur táknar fyrir eina rannsókn hver fjöldi raðgreindra tilfella var í þeim hópi og hvaða greiningarávöxtun fékkst úr sömu rannsókn. (b) Bökutöflur sem sýna fjölda rannsókna sem gerðu annaðhvort stakt núkleótíðafbrigði (SNV) eða afritafjöldaafbrigði (CNV) próf eða bæði. (c) Boxplots sem tákna greiningarávöxtun í tengslum við gerð afbrigða sem voru prófuð. Í hægra spjaldinu er þessu skipt í mismunandi sjúkdómshópa.

Við komumst að því að greiningarávöxtunin minnkaði í stærri árgöngum. Þetta gæti skýrst af því að smærri árgangar eru skýrari skilgreindir og hafa því meiri grun um einhæfa orsök. Til viðbótar við hlutdrægni í vali innan rannsóknar gæti birtingarhlutdrægni einnig skýrt þessa niðurstöðu. Stærri árgangarnir gefa líklega áreiðanlegra mat á raunverulegri greiningarávöxtun í tiltölulega óvöldumnýrnasjúkdómuríbúa. Við viljum benda á að birtur árgangur með háa greiningarávöxtun er ekki endilega „betri“ árgangurinn til að nota við klíníska ákvarðanatöku. Þegar ströng takmörkuð viðmið eru beitt er líklega sleppt erfðagreiningum. Þegar birtir árgangar eru túlkaðir fyrir klíníska iðkun ber einnig að taka tillit til þess að það er mikill staðbundinn munur á klínískri svipgerð og greiningu, sérstaklega þegar litið er á alþjóðlegt sjónarhorn. Til dæmis gæti sjúklingur með óþekktan langvinnan nýrnasjúkdóm á einni stöð verið mjög frábrugðin sjúklingi með óþekktan langvinnan nýrnasjúkdóm á annarri stöð.

Okkur lék forvitni á að komast að því hvort við myndum finna meiri afrakstur í rannsóknarárgöngum eða greiningarárgöngum, þó skilin á þessu tvennu hafi ekki alltaf verið skýrt lýst. Gera má ráð fyrir að hlutdrægni í vali sé meiri í rannsóknarárgöngum sem leiðir af sér hærri afrakstur. Hins vegar er rannsóknahópum oft safnað saman á mörgum árum og svipgerð er ekki alltaf rétt. Við túlkun á ritum um rannsóknarárganga ætti að hafa í huga að aðgangur að klínískum upplýsingum og afbrigðatúlkun, þar á meðal tækifæri til aðgreiningar afbrigða, gæti verið frábrugðin klínískri greiningu og líklega minna einstaklingsmiðuð. Klínískir árgangar gætu verið áreiðanlegri til að fá greiningarávöxtun sem er hægt að alhæfa yfir í greiningarumhverfi. Hins vegar gætu læknar einnig saknað tilfella sem ætti að bjóða upp á erfðapróf. Jafnframt geta upplýsingar um upprunaþýðið sem árgangur var fenginn úr vantað í klínískum árgöngum, sérstaklega þegar klíníski árgangurinn lýsir greiningarafrakstri í erfðastöð. Við komumst að því að greiningarávöxtun milli þessara tveggja tegunda árganga var ekki mjög mismunandi. Fyrir rannsóknir úr annarri hvorri hóptegundinni er enn óþekkt hvort um er að ræða offramboð eða vantákn á erfðafræðilegum tilfellum. Framkvæma rannsókn sem prófar í raun alltnýrnasjúklingarí klínísku umhverfi myndi svara þessari spurningu

MYND 5 Efstu 50% greiningarávöxtunar skýrist af takmörkuðum fjölda gena og/eða afbrigðisfjölda (CNV). (a) Bökurit sýna fjölda gena sem bera ábyrgð á efstu 50% uppskerunnar. Sagan til vinstri lýsir fyrir hvern flokk í kökuritinu fjölda rannsókna sem auðkenndar eru með þessum fjölda gena. Á milli sviga til hægri er fjöldi rannsókna sem greindu frá efstu 50% orsakagenanna og aðskilin með "j" fjölda gena sem bera ábyrgð á efstu 50% fyrir þá tilteknu svipgerð. (b) Genin sem mynduðu þessi 50% í hverri rannsókn fyrir hvern svipgerðahóp eru sýnd hér nema gen hafi aðeins verið ábyrg fyrir einu jákvætt tilviki og/eða mörgum genum sem sköpuðu lokaprósenturnar. * Afbrigði í samhliða endurtekningarsvæðinu með stórum breytilegum fjölda í MUC1 missir venjulega af samhliða röðun

Til að fá lágmarks greiningarávöxtun fyrir tiltekið greiningarsvið framreiknaðum við greiningarafraksturinn yfir í stærri hópinn sem prófaði (klíníski) hópurinn var fenginn úr. Áhugavert dæmi um þetta eru rannsóknir Snoek o.fl. og Schrezenmeier o.fl., sem báðir tilkynna um 21% greiningarávöxtun í anýrnaígræðsla(biðlista) árgangur (Schrezenmeier o.fl., 2021; Snoek o.fl., 2022).

5|Áhrif erfðagreiningar

Erfðafræðileg greining getur haft greiningar-, forspár- og meðferðaráhrif. Rannsóknirnar sem við völdum til endurskoðunar undirstrika þetta (tafla 3). Margar rannsóknir greindu frá sameindaerfðafræðilegri greiningu sem leiddi til leiðréttingar á klínískri greiningu. Þó að prósentur séu mismunandi á milli þessara mismunandi rannsókna, leggja allar áherslu á mögulega mikilvægi þess að koma á réttri greiningu með erfðafræðilegum prófunum. Meðferðaráhrifin eru mismunandi frá tilvísun og mati á áður óþekktum einkennum utan nýrna til að breyta meðferðaráætlunum. Skýrt dæmi um lækningalegar afleiðingar erfðarannsókna er SRNS; flestar erfðafræðilegar tegundir SRNS bregðast ekki við ónæmisbælandi lyfjum og því er hægt að hlífa þeim við hugsanlegum eiturverkunum þessara óvirku lyfja. Skýrt dæmi um forspáráhrif er afar lítil endurkoma sjúkdóms í mörgum erfðafræðilegum nýrnasjúkdómum sem koma á eftirnýrnaígræðslaöfugt viðnýrnasjúkdómaaf óerfðafræðilegri orsök.

Mikilvægt er að greina erfðafræðilega orsök getur skipt sköpum fyrir sjúkling og/eða foreldra sjúklings með tilliti til erfðafræðilegrar ráðgjafar; það upplýsir um hættu á endurkomu og getur stutt ákvarðanatöku sjúklinga og foreldra varðandi æxlunarmöguleika eins og erfðagreiningu fyrir fæðingu og fyrir ígræðslu. Að auki er hægt að ráðleggja fjölskyldumeðlimum um sjúkdómsáhættu, foreinkennafræðilegar prófanir og skimunarmöguleika fyrir aukaeinkennum hjá fyrstu gráðu fjölskyldumeðlimum á meðan þeir gera ekki erfðafræðilegar prófanir. Erfðafræðileg greining getur líka skipt miklu máli fyrir lífiðnýrnagjöfaf fjölskyldumeðlimum. Hvaða áhrif erfðafræðileg greining hefur, þar á meðal meðferðaráhrif, fer eftir svipgerðinni, en einnig af einstaklingsbundnum aðstæðum sjúklings og fjölskyldu, og staðbundnu/svæða aðgengi að meðferðar- og fjölskylduskipulagsmöguleikum.

MYND 6 Samantekt á helstu niðurstöðum úr ritrýni (n=115 greinar). Vinstra megin á myndinni eru tekin saman þau einkenni sem hafa áhrif á afrakstur greiningar og áhrif erfðagreiningar. Hægra megin á þessari mynd eru yfirlit yfir aukaskilaboðin sem taka heim. *Áætlað af höfundum þessarar umfjöllunar að þetta sé vegna strangt takmarkaðra svipgerðarviðmiða.

6|ATHUGIÐ FYRIR ERFARNARPRÓFUM

Mikilvægt er að hafa í huga að sú tegund prófs sem valin er fyrir erfðarannsókn á sjúklingi getur haft mikil áhrif á möguleika á að finna erfðafræðilega orsök. Tækniframfarir í erfðaprófunaraðferðum hafa gert (MPS-undirstaða) CNV próf og exome-byggða raðgreiningu mögulega og kostirnir hafa verið viðurkenndir í gegnum árin (viðbótarmynd 2). Samsetning genapanels, fjöldi prófaðra gena og CNV greining geta haft áhrif á líkurnar á að finna erfðafræðilega orsök. Að auki, í tilfellum sem grunur leikur á um ADTKD, er mikilvægt að íhuga MUC1 próf eða viðbótar PKD1 próf í ADPKD tilfellum sem grunur leikur á eftir MPS-undirstaða multigen panel eða exome próf. Í aðeins 6 rannsóknum (þar á meðal 3/4 ADTKD hópum) voru gerðar viðbótarprófanir til að greina innsetningu cýtósíns í breytilegu talna endurtekningarsvæði MUC1 sem venjulega missir af MPS (viðbótartafla 3) (Kirby o.fl., 2013). Nítján rannsóknir greindu frá viðbótarprófum til að ná nægilegri þekju á allar PKD1 exons, sem er krefjandi vegna tilvistar sex gervigena (PKD1P1-6) með 97,7% raðauðkenni. Fimmtán þessara rannsókna beindust að svipgerðum ciliopathy og fjórar innihéldu blandaða nýrnasjúkdóma. Ein rannsókn greindi frá útilokun ADPKD sjúklinga vegna þess að PKD1 er ekki vel fangað af WES (Lata o.fl., 2018). Læknar sem óska ​​eftir erfðarannsóknum þurfa að vera meðvitaðir um hvaða sjúkdómsvaldandi afbrigði í hvaða genum er hægt að greina með hvaða erfðaprófi og hvenær ætti að biðja um viðbótar erfðapróf (Knoers o.fl., 2022; Köttgen o.fl., 2022).

Stundum virðast læknar sem enn hafa ekki sérfræðiþekkingu á (nephron) erfðafræði gera ráð fyrir að "framkvæma WES" muni ná yfir hvaða sjúkdómsvaldandi afbrigði sem er. Einn þáttur þessarar röngu forsendu er CNV uppgötvun. Þó að WES-undirstaða CNV greining sé framundan er þetta ekki alltaf innifalið. Því er gott að íhuga hvort þörf sé á viðbótar CNV prófun fyrir tiltekinn sjúkling. Í rannsóknunum sem teknar voru með í þessari yfirferð voru mörg mismunandi verkfæri notuð, þar sem greint var frá mismun á ávöxtun á hvert verkfæri (Moreno-Cabrera o.fl., 2020; Yao o.fl., 2017). Sumar rannsóknir náðu til CNVs í öllum genum, á meðan aðrar beindust eingöngu að genum innan genahóps (viðbótarmynd 3). Einnig voru gerðar aðskildar prófanir (td MLPA sem nær yfir eitt gena eða SNP fylki um allt erfðamengi) til að greina CNV. Aðrir þættir þessarar röngu forsendu eru breytileiki í genaþekju, svæði sem erfitt er að raða (td endurtekningarsvæði, gerviefni) og afbrigði sem ekki eru kóðaðar.

Áður fyrr voru genaspjöld alltaf byggð á auðgun, sem þýðir að aðeins genasafnið sem var valið fyrir raðgreiningu var raðgreint og greind. Í dag nota greiningarstofur oft genaplötur sem byggjast á exómum (viðbótarmynd 2b). Með þessari nálgun er allt exómið raðgreint, en aðeins þau gen sem áhuga hafa á tilteknu genaspjaldi eru greind. Kosturinn við WES og notkun á genaplötum sem byggir á exómi er skilvirka aðferðin þar sem gögn eru fengin, þar á meðal möguleiki á að greina viðbótargen án þess að þurfa að endurraða DNA sjúklingsins (Knoers o.fl., 2022). WES gerir einnig mögulegt að endurgreina eða bera kennsl á svipbrigði. Rannsóknirnar sem teknar eru í þessari yfirliti sýna þetta. Warejko o.fl. greind svipbrigði hjá 4% sjúklinga í SRNS hópi (Warejko o.fl., 2018). Einnig í NS árgangi Landini o.fl., leyfði öfug svipgerð sjúklinga greiningu á svipmyndum í 28% tilvika (Landini o.fl., 2020). Szab o o.fl. fann svipbrigði hjá 22% sjúklinga með ARPKD (Szab o o.fl., 2018). Í árgangi með ýmsar svipgerðir, Riedhammer o.fl. komst að því að 19% greindra tilfella voru svipgerð (Riedhammer o.fl., 2020). Svipmyndir og staðbundinn munur á klínískri svipgerð eru rök fyrir breiðari samsetningu genahópa. Víðtækar erfðafræðilegar prófanir hafa einnig verulegar áskoranir, þar á meðal meiri líkur á tilfallandi niðurstöðum og erfiðleika við túlkun á afbrigðum af óþekktri þýðingu (VUS) (Bertier, Hétu, & Joly, 2016). Þetta ætti að taka með í reikninginn þegar þú velur upphaflega smærra genaspjald eða breitt fjölgena spjald eða exome-breitt greining. Einnig ættu ráðgjafar að vera ánægðir með og vera færir um að leiðbeina þessum niðurstöðum og hvenær á að vísa til klínísks erfðafræðings. Framboð mismunandi erfðaprófa, erfðafræðileg umönnun og samkomulag um hvaða próf er hægt að óska ​​eftir af erfðafræðingum er mismunandi eftir löndum.

Í öllum svipgerðunum sem lýst er í þessari umfjöllun er aðeins takmarkaður fjöldi gena ábyrgur fyrir efstu 50% staðfestra greininga, sem undirstrikar mikilvægi kjarnagena fyrir svipgerðir (Martin o.fl., 2019). Jafnvel þó að aðeins takmarkaður fjöldi gena sé ábyrgur fyrir efstu 50% af erfðagreiningum, rannsókn Groopman o.fl. komst að því að 39/66 greindir einfrumusjúkdómar greindust aðeins hjá einum sjúklingi (Groopman o.fl., 2019). Í þessari sömu rannsókn voru fjögur gen ábyrg fyrir 54% staðfestra greininga. Rao o.fl. greint frá því að 15 gen væru 61% af erfðafræðilegum greiningum, en alls greindust 106 aðgreindir einvalda sjúkdómar í hópi 1.001 barnasjúklinga með klínískan grun um erfðafræðilegan nýrnasjúkdóm (Rao o.fl., 2019). Þess vegna mælum við með að íhuga greiningu á heildarsetti þekktranýrnasjúkdómurgenum eftir fyrstu neikvæða niðurstöðu sem byggir á exómi, einnig í ljósi möguleika á svipmyndum. Við mælum með að byrja ekki á þessu stóra safni gena til að forðast óþarfa afbrigði af óþekktri þýðingu og tilfallandi niðurstöður. Þessi tilmæli eru aftur háð framboði og kostnaði við endurgreiningu á hverju landi. Þó að þessi endurskoðun beinist fyrst og fremst að greiningarávöxtun yfir og innannýrna svipgerðahópar, frekari erfðaprófanir í huganýrnasjúklingarer að finna í nýútgefnum ráðleggingum (Knoers o.fl., 2022; Köttgen o.fl., 2022).

7|STYRKUR OG TAKMARKANIR

Kerfisbundin nálgun okkar við val og útdrátt gagna leiddi til umfangsmesta yfirlits yfir greiningarávöxtun í nýrnamyndun hingað til. Í ljósi áskorana við að bera saman mismunandi rannsóknir, tókum við aðeins saman og sýndum gögnin en gerðum ekki tölfræðilega meta-greiningu. Ein mikilvæg breyta var afbrigðisflokkun sem var ekki eins í öllum rannsóknum. Í 59/115 greinum voru aðeins viðmið American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) notuð og í 4/115 voru ACMG viðmið notuð ásamt öðrum síunarskrefum (viðbótartafla 3). Sumar rannsóknir sem notuðu aðrar afbrigðisflokkanir en ACMG viðmiðin notuðu sömu afbrigðislýsingar (þ.e. sjúkdómsvaldandi og líklega sjúkdómsvaldandi afbrigði) eins og sýnt er í snúningstöflunni í viðbótartöflu 3. Við komumst að því að síðast birtar greinar notuðu ACMG viðmið (viðbótarefni). mynd 2d). Benson o.fl. varpar ljósi á áhrifin sem mismunandi flokkunarviðmið geta haft á tilkynnta ávöxtun með því að tilkynna greiningarávöxtun upp á 68% með því að nota ACMG viðmið og 81% afrakstur með því að nota Mayo Clinic sjúkdómsvaldandi leiðbeiningar. Ennfremur var ekki alltaf greint frá því hvort bæði líkleg sjúkdómsvaldandi og sjúkdómsvaldandi afbrigði væru tekin með. Í sumum tilfellum var VUS innifalið í greiningarávöxtun sem greint var frá og ekki var hægt að draga þær frá, sem gæti gefið óréttmæta háa ávöxtun. Þar sem WES-undirstaða pallborð og ACMG viðmið eru notuð oftar, gæti samanburður á framtíðarrannsóknum verið auðveldari. Við völdum að hafa rannsóknir sem birtar hafa verið á síðustu 10 árum, en jafnvel með þessa takmörkun, gerum við ráð fyrir að greiningarávöxtunin hafi líklega verið hærri í nýrri greinum vegna fjölgunar þekktra nýrnasjúkdómsgena og nýrra aðferða. Þó að gögnin okkar styðji ekki greinilega þessa hugmynd (gögn ekki sýnd), er þetta líklega útskýrt af öðrum þáttum sem duldu þessi áhrif. Framtíðarskýrslur um greiningarávöxtun myndu einnig njóta góðs af því að tilkynna þýðið sem rannsóknarþýðið var ættað frá. Ekki var alltaf greint frá þessu í greinunum sem fylgja með í þessari yfirferð, sem gerir túlkun á lágmarksgreiningarafköstum í þessum (klínísku) árgöngum krefjandi

8|HVAÐ ER NÆST?

Þrátt fyrir að þessi endurskoðun gefi víðtæka yfirsýn yfir greiningarávöxtun sem greint hefur verið frá, eru enn eyður í þekkingu varðandi raunverulegt algengiarfgengur nýrnasjúkdómurí almennum langvinnum sjúkdómum. Til að fá mat á þessu þyrfti að setja upp rannsókn þar sem allir nýrnasjúkdómssjúklingar sem sjást í mismunandi klínískum aðstæðum fengju erfðapróf. Þar sem þetta gæti ekki verið framkvæmanlegt, viljum við að þetta sé að minnsta kosti ákall um aðgerðir til að greina ítarlega frá þýðinu sem greint er frá í greiningarrannsóknum, til að greina frá sjúklingnum, hópnum og prófeiginleikum sem nefnd eru í þessari endurskoðun og að nota staðlaðar afbrigðisflokkunarreglur. Einnig ætti ekki að missa af tækifærum fyrir aðgreiningu afbrigða (af óþekktri þýðingu) og CNV greiningu. Annað tækifæri til að greina fleiri sjúklinga er WGS sem gerir það mögulegt að raðgreina allt erfðamengið. Til að ákvarða hið sanna greiningarávöxtun er enn langur vegur framundan þar sem líklega eru enn margar erfðafræðilegar orsakir sem eru kóðaðar og ekki kóðaðar.nýrnasjúkdómursem þarf að uppgötva.

9|NIÐURSTAÐA

Þessi endurskoðun gefur yfirlit yfir greiningarávöxtun erfðaprófa þvert á og innansvipgerð nýrnasjúkdóma. Mikilvægustu niðurstöðurnar og lykilskilaboðin til að taka með sér heim eru teknar saman á mynd 6. Við staðfestum að einkenni sjúklings (td fjölskyldusaga, skyldleika, einkenni utan nýrna og ungur upphafsaldur) geta haft jákvæð áhrif á greiningarávöxtunina. Ennfremur leggjum við áherslu á áhrif tiltekins erfðaprófs sem óskað er eftir, þar á meðal getu þess til að sýna CNVs. Við sýnum einnig mikilvægi þess að huga að því hvers konar árgangi rannsóknin var gerð, til að túlka tilkynnt ávöxtun. Við sýnum að erfðafræðileg greining getur haft sjúkdómsgreiningar-, meðferðar- og forspáráhrif. Með hliðsjón af endurflokkun á grundvelli erfðafræðilegra niðurstaðna og möguleika á að koma í veg fyrir þörf fyrir greinandi nýrnavefsýni í mörgum tilfellum, má íhuga erfðafræði fyrstu nálgun í klínískri starfsemi til að staðfesta greiningu sjúklings. Vega þarf fjölda gena til að skoða, hvort og hvernig eigi að framkvæma CNV greiningu og í ADTKD/ADPKD viðbótarprófum til að ná yfir MUC1 og PKD1 þegar óskað er eftir erfðaprófi. Auðvitað er mikilvægt að hafa í huga að aðstæður sjúklinga og fjölskyldu geta einnig haft áhrif á ákvörðun um að gera erfðapróf og einnig hvaða erfðapróf er valið. Að auki getur framboð á erfðaprófum í mismunandi löndum haft áhrif á aðgengi erfðaprófa. Þessi úttekt gefur læknum leiðbeiningar um að meta fyrirfram líkur á að finna erfðafræðilega orsök nýrnasjúkdóms hjá sjúklingum sínum.

HÖFUNDARFRAMLAG

Rozemarijn Snoek, Laura R. Claus og Albertien M. van Eerde settu upp hönnunina fyrir endurskoðunina. Níu VAM Knoers veittu skipulagslega endurgjöf um hönnun náms og framvindu. Rozemarijn Snoek dró gögn úr undirmengi greina til að skilgreina áhugaverðar breytur. Laura R. Claus dró út, mat og greindi gögnin og samdi ritgerðina. Albertien M. van Eerde og Nine VAM Knoers mátu ritgerðina á gagnrýninn hátt. Allir höfundar samþykktu lokaútgáfu handritsins. ÞAKKIR Höfundarnir þakka og þakka Rieko Haring og Richard van Kemenade sem stóðu að bókmenntagagnagrunnsleitum og skimuðu greinar með tilliti til hæfis sem hluti af BA-ritgerð sinni. Þetta verk var stutt af HollendingumNýrnastofnun(18OKG19 til AM v. E.). Höfundar þessarar útgáfu eru aðilar að European Reference Network for Rare Kidney Diseases (ERKNet). Hagsmunaárekstrar Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

YFIRLÝSING UM TILtæka gagna Gagnamiðlun á ekki við um þessa grein þar sem engin ný gögn voru búin til eða greind í þessari rannsókn.

HEIMILDIR

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer, D. (2019). HNF1B stökkbreytingar tengjast Gitelman‐eins og tubulopathy sem þróast á barnsaldri.Nýra alþjóðlegar skýrslur, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Markviss exome raðgreining veitti alhliða erfðagreiningu á meðfæddum frávikum í nýrum og þvagfærum.Tímarit af Klínísk Læknisfræði, 9. Al Alawi, I., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Riyami, M., Al Kalbani, N., Al Ghaithi, B.,… Sayer, JA (2019).

Sameindaerfðafræðileg greining á Ómanska sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm.Nýra alþjóðlegar skýrslur, 4, 1751–1759. Al Alawi, I., Molinari, E., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Mawali, A., & Sayer, JA (2020). Klínísk og erfðafræðileg einkenni autosomal víkjandi fjölblöðrunýrnasjúkdóms í Óman.BMC nýrnalækningar, 21, 1–11. Al‐Hamed, MH, Al‐Hvíldardagur% 2c E.% 2c Ál‐Mojalli, H., Al‐Harbi, N., Faqeih, E., Al Shaya, H.,… Meyer, BF (2013)Sameindaerfðafræðileg greining á nýrnaheilkenni barna í hópi Sádi-Arabískra fjölskyldna. Journal of Human Genetics, 58, 480–489. Al-Hamed, MH, Kurdi, W., Alsahan, N., Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). Erfðafræðilegt litróf sádi-arabískra sjúklinga með blöðruhálskirtilssjúkdóm fyrir fæðingu og svipgerða ciliopathy með því að nota markvissa nýrnagena. Journal of Medical Genetics, 53, 338–347.

Stuðningsþjónusta:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop