Framfarir rannsókna á stjórnun á NF-KB boðleiðum með virkum þáttum hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði í meðhöndlun á slitgigt í hné

［Ágrip］ KOA er ahrörnunarsjúkdómurhefur aðallega áhrif á miðaldra og eldra fólk. Sjúkleg einkenni þess eru liðbrjóskskemmdir, myndun jaðarsteofýta og bólgur o.s.frv., sem venjulega koma fram í liðverkjum og takmörkuðum hreyfingum í klínískri framkvæmd. Á sama tíma getur KOA valdið liðskekkjum vegna takmarkaðrar hreyfingar, sem gerir það ómögulegt að ganga venjulega, sem veldur alvarlegum efnahagslegum byrði fyrir fjölskyldur sjúklinga. Fyrri rannsóknir hafa leitt í ljós að meingerð KOA er nátengd bólgu og umbrotum chondrocytes. Á undanförnum árum, með ítarlegum rannsóknum hér heima og erlendis, hefur komið í ljós að kjarnaumritunarþáttur-kB (NF-κB) merkjaleiðin tekur þátt í bólgu og umbrotum chondrocytes og getur bætt beinefnaskipti og beinsmábyggingu með því að stjórnar myndun bólgu og fjölgun chondrocytes, og gegnir mikilvægu hlutverki í forvörnum og meðferð KOA. Að auki hefur hefðbundin kínversk læknisfræði langa sögu um forvarnir og meðferð á KOA, framúrskarandi virkni, fáar aukaverkanir og hefur einkenni margra markmiða, víðtækra heimilda og hagkvæmni. Til þess að veita sanngjarnan fræðilegan grunn fyrir klínískar forvarnir og meðferð á KOA, fór þessi grein yfir nýjustu framfarir rannsókna við að stjórna NFκB merkjaleið heima og erlendis á undanförnum árum.

［Leitarorð］Hefðbundin kínversk lyf einliða; nf-kappa B merkjaleiðin;Slitgigt í hné (KOA); Mítógen virkjaður prótein kínasa (MAPK) boðleið; Fosfatidýlínósítól 3-kínasa (PI3K)/próteinkínasa B(Akt)/nf-kappa B boðleið;

JURTACISTANCHE TIL MEÐFERÐAR VIÐ SIGGIGT í hné

Stuðningsþjónusta Wecistanche

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Slitgigt í hné (KOA) er sjúkdómur sem er algengur hjá öldruðum. Nýgengi eykst með aldrinum[1]. Samkvæmt könnunum geta líkurnar á því að fólk yfir 60 þjáist af KOA náð 30%~50%[2]. Langtímaálag og lífmekanískar breytingar á hnélið munuauka eyðingu liðbrjósks[3]. Helstu meinafræðilegu breytingarnar erubólguviðbrögð í liðum, brjóskskemmdirog subperiosteal beina hyperplasia. Snemma klínísk einkenni eru verkur í hné, þroti og takmarkaðar hreyfingar. Á seint stigi getur vöðvarýrnun og aflögun á hné komið fram[4,5].

Á undanförnum árum, með þróun læknisfræði, hefur KOA verið með kerfisbundnari meðferð. Á fyrstu stigum eru bólgueyðandi lyf aðallega notuð til að létta einkenni[6]. Þetta leiðir til fjöllyfjaónæmis og aukaverkana. Þess vegna er brýnt að þróa öruggari og áhrifaríkari lyf með framúrskarandi virkni, færri aukaverkanir og auðveldara fyrir sjúklinga að samþykkja. Hefðbundin kínversk læknisfræði hefur einstaka kosti við meðferð KOA. Það notar eiginleika hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði til að aðgreina heilkenni og meðhöndla þau í samræmi við gerðir heilkennis (tegund raka og kuldateppu, raka- og hitateppugerð, qi og blóðstöðugleiki, lifrar- og nýrnaskortsgerð, qi og blóðslappleiki osfrv. .) [5]. Á undanförnum árum hafa mörg kínversk einkaleyfislyf (Hulisan hylki, Zhuanggu sameiginleg hylki, Xianling Gubao hylki, osfrv.) verið þróuð til meðferðar á KOA [7]. Hefðbundin kínversk læknisfræði hefur kosti og eiginleika langrar sögu og framúrskarandi virkni. Hefðbundin kínversk læknisfræði trúir því að lifrin geymir blóð, lifrin sé ábyrg fyrir því að stuðla að dreifingu blóðkjarna í líkamanum, lifrin sé í líkamanum til að binda sinar, nýrað sé ábyrgt fyrir beinaframleiðslu og lifur og nýru sama uppruna. Þess vegna stuðlar hefðbundin kínversk læknisfræði að endurnýjun chondrocytes með því að næra lifur og nýru, styrkja sinar og bein, efla blóðrásina og stjórna dreifingu blóðs í chondrocytes [8]. Á sama tíma örvar NF-KB boðleiðin myndun ýmissa bólgueyðandi frumuvaka (svo sem æxlisdrep- [TNF- ] og interleukin-6 [IL-6]), sem er náskylt til framvindu KOA [9]. NF-KB boðleiðin tekur þátt í lifun, frumudauða og bólgusvörun KOA chondrocytes í gegnum þessa þætti [10]. Þessi grein dregur stuttlega saman meðferð KOA með einliðum í kínverskum náttúrulyfjum með því að stjórna NFκB merkjaleiðinni með því að fara yfir nýjustu rannsóknarskýrslur heima og erlendis á undanförnum árum, í því skyni að leggja fræðilegan grunn fyrir klíníska meðferð á KOA.

1 NF-KB merkjaleið og KOA

Við meingerð KOA eru eyðilegging liðbrjósks og myndun bólgusvörunar helstu orsakir. Bólgueyðandi áhrif bólguþátta gegna mikilvægu hlutverki í KOA liðskemmdum. Bólguþættir geta flýtt fyrir hraða brjóskskemmda[11]. Bólgusvörun KOA stafar aðallega af bólgu í liðhimnu í liðum [12]. Þegar bólgan ágerist mun hún að lokum leiða til eyðingar liðbrjósks og auka hnéverkjaeinkenni sjúklingsins. Þegar bólguþættirnir dreifast til annarra liða munu þeir valda bólgusvörun liðvefsins í liðnum[13], sem veldur brjóskskemmdum og eykur slit á milli liða. Fyrri rannsóknir hafa leitt í ljós að fylkismetalópróteinasafjölskyldan (MMP) stjórnar þróun KOA og tekur þátt í niðurbroti utanfrumufylkisins (ECM). Nokkrir bólgutengdir þættir (IL-1, TNF- o.s.frv.) í liðvökvanum geta virkjað MMP-1 og MMP-3 til að taka þátt í niðurbroti ECM[14].

NF-KB prótein flókið tekur þátt í frumudreifingu frumufrumna, bólgusvörun og öðrum ferlum í KOA. Virkjun NF-KB boðleiðarinnar er nátengd framleiðslu ýmissa bólgusýtókína og miðla, svo sem TNF- og IL-1 [15]. Með því að hamla merkjaflutningi p65/NF-KB er hægt að minnka magn IL-6, IL-1 og TNF- og koma í veg fyrir og meðhöndla á áhrifaríkan hátt tilvik KOA. Á sama tíma getur hindrun á NF-KB, MAPK og NFATc1 boðleiðum veikt beinþynningarmyndun og beinaupptöku, þar með seinka framgangi KOA[16], og loks náð þeim tilgangi að efla beinmyndun, auka beinstyrk, bæta beinstyrk. örbyggingu beina og koma í veg fyrir og meðhöndla KOA.

1.1 NF-KB/MAPK (mítógenvirkjaður próteinkínasa) boðleið og KOA

NF-KB/MAPK merkjaleiðin gegnir afar mikilvægu hlutverki í meingerð KOA. NFκB er klassísk bólgutengd leið. Virkjun þess eykur losun bólgueyðandi cýtókína sem tengjast slitgigt [17]. Með því að lækka magn TNF-, IL-6 og IL-1 er hægt að minnka fosfórunarmagn NF-kBp65 í brjóskvef. NF-KB getur framkallað tjáningu prostaglandíns 2 (PGE2), nituroxíðsyntasa (INOS), nituroxíðs (NO) og sýklóoxýgenasa-2 (COX2) til að auka liðbrjóskskemmdir og kalla fram bólgusvörun[18] . Á sama tíma tekur virkjun p38MAPK einnig þátt í ferli frumfrumufrumuefna. Y et al.[19] komist að því að hindrun á virkni p38 MAPK getur veikt frumudauða frumufrumu af völdum natríumnítróprússíðs (SNP) örvunar. Með því að lækka p38/ERK MAPK, P38MAPK tengd prótein og p65/NF-KB boðleiðir er hægt að koma í veg fyrir bólgusvörun, koma í veg fyrir hrörnun brjósks að hluta og koma í veg fyrir framgang KOA[20]. Með því að stjórna MAPK og PI3K/Akt boðleiðunum er hægt að hamla NF-KB boðleiðinni og minnka próteinmagn IL-6, IL-1 og TNF- , sem er mjög mikilvægt. þýðingu fyrir forvarnir og meðferð KOA.

1.2 Fosfatidýlínósítól 3-kínasa (PI3K)/próteinkínasa B (AKT)/NF-KB merkjaleið og KOA

IκB-ζ er undirtegund NF-κB. IκB-ζ er nauðsynlegt fyrir tjáningu bólguþátta eins og IL-6 í chondrocytes[21]. AKT er niðurstreymismarkmið PI3K. Það gegnir lykilhlutverki í frumufjölgun og umritunarferlum og hefur stjórnandi áhrif á losun bólgueyðandi frumuefna í lífverum undir oxunarálagi [22]. Aukin AKT merkjaflutningur getur hamlað framleiðslu bólgu og er náskyld NF-kB. PI3K/Akt boðleiðin getur stuðlað að fosfórun NF-KB og aukið bólgusvörun [23]. Virkjun á PI3K/Akt/NF-KB boðleiðinni mun auka á tilvik brjóskbólgusvörunar [24]. Virkjað NF-κB p65 getur stuðlað að umritunartjáningu markgena eins og IL-10, IL-6 og TNF, sem leiðir til bólgu[25]. Með því að hindra tjáningu TLR4-PI3K-Akt-NF-κB merkjaleiðarinnar getur komið í veg fyrir að bólgusvörun komi fram[26]. Með því að hindra virkjun PI3K/AKT/NF-KB boðferilsins, veiktist tilvik bólgusvörunar af völdum IL-1 í chondrocytes á áhrifaríkan hátt, og kom í raun í veg fyrir tilvik KOA[27].

Til viðbótar við tvær helstu NF-KB tengdar merkjaleiðir sem nefnd eru hér að ofan, eru einnig miR-124/NF-kB merkjaleiðir[15], Nrf2/HO-1/NF-kB merkjaleiðir[ 11], NF-KB/virkjað prótein kínasa (AMPK) boðleiðir[28], Wnt/-catenin og NF-KB boðleiðir. Allar þessar leiðir geta stjórnað virkni liðfrumna, beinfrumna og frumufrumna í hnéliðnum og gegnt mikilvægu hlutverki í forvörnum og meðferð KOA[29].

Ofangreindar NF-κB tengdar boðleiðir gegna mikilvægu hlutverki í forvörnum og meðferð KOA með því að taka þátt í umbrotum chondrocytes, tjáningu bólguþátta og fylkispróteina.

Af ofangreindu má sjá að NF-kB tengda boðleiðin tekur þátt í umbrotum chondrocytes með því að stjórna bólguþáttum sem tengjast chondrocytes, og tekur síðan þátt í tilkomu og þróun KOA. Þess vegna, með því að nota NFkB-tengda merkjaleiðir sem skotmark getur það á áhrifaríkan hátt hamlað tjáningu bólguþátta, í raun snúið við meinafræðilegum breytingum eins og skemmdum á kondrocytum og er lykilmarkmiðið og leiðin til að koma í veg fyrir og meðhöndla KOA í framtíðinni. Það veitir einnig áreiðanlegan fræðilegan grunn fyrir þróun fleiri lyfja sem geta á áhrifaríkan hátt komið í veg fyrir og meðhöndlað KOA.

2. Virku innihaldsefnin í hefðbundinni kínverskri læknisfræði stjórna NF-kB tengdum boðleiðum og koma í veg fyrir og meðhöndla KOA á áhrifaríkan hátt.

2.1 NF-KB/MAPK merkjaleið

2 1.1 Díhýdróartemisínín

Ding o.fl. [16] Í tilraunaskyni kom í ljós að í KOA rottum gæti 5 μmól/L díhýdróartemisínín (DHA) hamlað marktækt magn NF-kB, p-p38, p-JNK og p-ERK1/2. Tjáning, ofangreindir þrír þættir (ERK, JNK og p38) eru próteinkínasar sem tengjast MAPK boðleiðinni og gegna mikilvægu hlutverki í beinefnaskiptum. Staðfest er að DHA getur hamlað virkjun T-frumu umfrymiskjarnaþáttar 1 (NFATc1), NF- κB og MAPK boðleiða til að hindra RANKL-framkallaða beinþynningu. Lækkaðu fosfórunarmagn ERK, JNK og p38, eykur brjóskvörn, dregur úr osteoclast framleiðslu og eykur beininnihald til að koma í veg fyrir KOA. Komið í veg fyrir KOA með því að auka brjóskvörn, draga úr framleiðslu beinþynningar og auka beinmassa.

2 1.2 Stevíól glýkósíð

Cai o.fl. [30] kom í ljós með tilraunum að stevíól glýkósíð (SVS) dró úr fosfórun IκB og p65, hamlaði IL-1 -örvuðum JNK, p38 og p-ERK með því að minnka tjáningu p-JNK, p-p38 og p -ERK í chondrocytes. ERK/MAPK merkjaleið. Að auki hamlar SVS einnig bólgu með því að minnka tjáningu bólgueyðandi þátta INOS, IL-6, TNF- og COX-2. Hvað varðar apoptosis, eykur SVS magn and-apoptotic gen Bcl2. Aukning, magn pro-apoptotic gen BAX minnkar, lækkar magn caspasa-3 og dregur úr frumudauða frumufrumu. Þetta bendir til þess að SVS komi í veg fyrir og meðhöndli KOA með því að miðla MAPK/NF-κB merkjaleiðinni.

2 1.3 rúpína

Wan o.fl. [31] kom í ljós með tilraunum að með tilliti til bólgu, þá minnkaði rúpín (RUT) mRNA tjáningu IL-6 og TNF- og hvað varðar brjóskefnaskipti, minnkaði RUT PI3K/Akt/NF-KB í músum chondrocytes. og fosfórunarmagn p38, ERK1/2 og JNK, sem dregur úr framleiðslu á niðurbrotsensímum (MMP3 og MMP13) og hindrar niðurbrot brjósks. Á sama tíma, hækkar það magn COLII, aggrecan og SOX9, sem er mikilvægt til að viðhalda stöðugleika brjósks utanfrumufylkis (ECM) gegnir einnig lykilhlutverki. Hvað varðar frumudauða, kemur RUT í veg fyrir frumufrumufrumumyndun með því að hækka BCL2 og minnka tjáningu BAX. RUT gegnir hlutverki við að koma í veg fyrir og meðhöndla KOA með bólgueyðandi og niðurbroti, stuðla að vefaukandi og andstæðingur frumudauða.

2 1.4 Quercetin

Qiao o.fl. [32] Í tilraunaskyni kom í ljós að quercetin (QCT) hamlaði bólgusvörun og niðurbrot ECM í chondrocytes með því að minnka prótein tjáningu NF-KB, jók glúkósaflutningsgetu í chondrocytes og stuðlaði að endurnýjun chondrocyte, sem staðfestir að QCT gegnir mikilvægu hlutverki. hlutverk í að koma í veg fyrir og meðhöndla KOA með því að hindra NF-KB boðleiðina.

2 1.5 Formononetin

Xu o.fl. [33] kom í ljós með tilraunum að með því að nota mismunandi skammta af formononetin til að rækta mjólkandi músfrumur í móður minni minnkaði MMP-13, TNF-, IL-6, p-ERK/ERK, p-JNK/JNK, p-Protein tjáning á p38/p38, p-IκB/IκB og p-p65/p65, sem gefur til kynna að formononetin hamli bólgu, snýr við brjóskskemmdum og viðheldur jafnvægi á umbrotum brjóskfylkis með því að stjórna MAPK/NF-KB boðleiðinni. Tilgangurinn að koma í veg fyrir og stjórna KOA.

2 1.6 Baicalin

Yang o.fl. [34] komst að því að baicalin (SCU) getur dregið úr mRNA-gildum MMP3, MMP9, MMP13, disintegrin metallopróteinasa (ADAMTS4) og ADAMTS5 í KOA músum og þar með dregið úr tapi á ATDC5ECM. Eftir SCU meðferð batnaði verulega hrörnun liðbrjósks og beinrúmmálshlutfall (BT/TV), trabecular þykkt (Tb.Th) og trabecular number (Tb/N) í eggjastokkatöku (OVX) hópnum batnaði, sem bætti bein umbrot og sneru niðurbroti ECM við. Á sama tíma stjórnaði SCU NF-κB/MAPK boðleiðinni með því að minnka tjáningu p-p38, p-JNK og pERK, p-IκB , p-p65 og p-IKK , og kom þannig í veg fyrir að KOA bólgu myndist.

2 1.7 Curcuminol

Yang o.fl. [35] komst að því að curcuminol getur dregið úr tjáningu MMP3, MMP13, ADAM metallopeptidasa og ADAMTS5 í músum til að koma í veg fyrir niðurbrot chondrocytes. Á sama tíma, eftir að hafa meðhöndlað ATDC5 frumur með mismunandi styrk curcuminols, kom í ljós að það minnkaði tjáningarstig p-P65, p-IKB, p-SAPK/JNK, TNF og IL-1 og þar með draga úr bólgusvörun KOA brjósks.

2 1.8 Caragana rót þykkni

Min o.fl. [17] staðfesti með tilraunum að hvað varðar umbrot chondrocyte, getur Caragana rót þykkni minnkað prótein tjáningu ERK, JNK, p38, NF-KB, fosfórunarstig IκB og virkni niðurbrotsensíma (MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-13) í OA rottum, eykur tjáningu aggrecans, kollagens af tegund II og SOX-9 og hindrar þar með niðurbrot chondrocyte og eykur ECM nýmyndun . Hvað varðar bólgu, minnkaði Caragana rótarútdráttur magn COX-2, PGE2, iNOS og NO til að hindra bólgu. Þetta sýnir að Caragana rót þykkni getur dregið úr niðurbroti brjósks og dregið úr framleiðslu bólgumiðla með því að stjórna NF-κB/MAPK leiðinni og þar með komið í veg fyrir og meðhöndlað tilvik KOA.

2 1.9 Indigo karmín

Wang o.fl. [36] staðfesti með tilraunum að notkun indigo karmíns í OA músum hamlaði virkjun NF-KB og MAPK merkjaferla, minnkaði tjáningu INOS og COX-2, hindraði framleiðslu MMP3 og MMP13 framkallað af IL{ {5}}, sneri á áhrifaríkan hátt við skaða á kondrocytum og hindraði bólgumyndun til að ná þeim tilgangi að koma í veg fyrir og meðhöndla KOA.

2 1.10 Theaflavín-3,3'-díkarboxýlat (TFDG)

Teng o.fl. [37] komst að því að theaflavin-3,3'-díkarboxýlat (TFDG) getur dregið úr próteintjáningu ERK, p38, JNK og NF-KB í OA rottufrumur. Að auki getur það hamlað tjáningu bólgumiðla eins og IL-1, PGE2, IL-6 og TNF-, dregið úr tjáningu fylkis niðurbrotsensíma (MMP13, MMP3 og ADAMTS5), og vernda ECM hluti chondrocytes, sem sannar að TFDG getur stjórnað NF-KB og MAPK boðleiðum til að koma í veg fyrir KOA.

2 1.11 Hyperoside

Sun o.fl. [38] staðfesti með tilraunum að eftir að hyperoside var borið á OA mýs, minnkaði tjáning INOS, COX2, MMP3 og MMP13 marktækt, sem dregur í raun úr lækkun á tjáningu kollagens II, aggrecans og SOX9 af völdum IL-1, og hindra hrörnun og niðurbrot brjósks. Auk þess hamlaði ofurósíð einnig fosfórun NF-kB p65 og IκB framkallað af IL-1, hamlaði merkjaflutningi NF-kB með því að auka próteintjáningu Nrf2 og HO-1 og minnkaði einnig. tjáning ERK og JNK, hamlaði chondrocyte bólgu og stuðlaði að myndun chondrocytes. Staðfest var að ofurósíð hamlaði bólgusvörun og niðurbroti blóðkorna með því að stjórna NF-KB og MAPK boðleiðum og gegndi þar með hlutverki í að koma í veg fyrir og meðhöndla KOA.

2 1.12 Schisandrin A

Han o.fl. [39] komst að því að eftir að schisandrín A var borið á OA mýs, hindraði það niðurbrot IκB og p38 og JNK fosfórýleringu til að hindra virkjun NF-KB og MAPK merkjaferla, og hindraði þar með tilkomu KOA vélbúnaðar. Að auki sneri það við skemmdum á chondrocyte með því að minnka magn MMP3 og COX-2.

2 1.13 Ginsenosíð-Rb1

Hossain o.fl. [40] komst að því að ginsenoside-Rb1 virkaði á OA kanínulíkön, kom í veg fyrir frumufrumumyndun með því að hindra framleiðslu á innanfrumu viðbragðs súrefnistegundum (ROS), og stjórnaði niður tjáningu MMPs og frumudauðamerkja TNF-, caspase3 og bax. NF-κB og P38MAPK merkjaleiðir voru hindraðar af ginsenoside-Rb1, sem gegndi hamlandi hlutverki í meingerð KOA.

Af ofangreindum niðurstöðum má sjá að NF-κB/MAPK merkjaleiðin gegnir mikilvægu hlutverki í tilkomu og þróun KOA. Á hinn bóginn koma margir kínverskir jurtaútdrættir í veg fyrir og meðhöndla KOA með því að stjórna NF-κB/MAPK boðleiðinni. Að auki hefur fundist virkni kínverskra jurtaútdrátta eins og díhýdróartemisíníns, stevíósíðs og ofurósíðs í forvörnum og meðferð KOA. Þetta þýðir að NF-κB/MAPK merkjaleiðin er markmið og leið fyrir fleiri og árangursríkari forvarnir og meðferð við KOA í framtíðinni.