Reglugerð um hvatberajafnvægi og Nrf2 í nýrnasjúkdómum: tímasetning er mikilvæg

1. Inngangur

Litróf nýrnasjúkdóma felur í sér bráða nýrnaskaða (AKI) og langvinna nýrnasjúkdóm (CKD), sem geta haft margvíslegar orsakir. AKI er definiður sem skert nýrnastarfsemi sem þróast á mjög stuttum tíma og einkennist af hraðri aukningu á kreatínínstyrk í blóðrásinni, lítilli þvagframleiðslu og skerðingu áfluid jafnvægi. Vegna skorts á sérstakrific meðferð, það tengist lélegum horfum og háum dánartíðni til skamms tíma, og það eykur einnig hættuna á langvinnri langvinnri nýrnastarfsemi og dauða til lengri tíma litið [1]. CKD er definiður sem nýrnasjúkdómur þar sem nýrnastarfsemi er óeðlileg eða skemmd er á nýrnavef á tímabili>3 mánuði og þróast yfir í lokastig nýrnasjúkdóms (ESRD) og dauða [2]. Til að þróa meira effefri meðferð, er nauðsynlegt að skilja meingerð þessara sjúkdóma nánar.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ JURTABÚNAÐUR AF CISTANCHE FYRIR NÝRU

Nýrnastarfsemi er mjög háð því að mikið af hvatberum sé til staðar, sem miðla hröðum efnaskiptum, sem felur í sér mikla súrefnisnotkun. Þess vegna gegnir hvatberaskaðar verulegu hlutverki í meingerð nýrnasjúkdóms [3]. Hvatberaskemmdirnar eiga sér stað í kjölfar óeðlilegrar stjórnun á hvatberajafnvægi, sem krefst samræmdrar stjórnun margra andstæðra ferla, þar á meðal minnkunar-oxunar (redox) viðbrögð, sundrun og samruna hvatbera, og hvatbera og lífmyndun hvatbera. Þessir ferlar geta verið gagnlegir eða skaðlegir á tilteknum stigum sjúkdóms, allt eftir staðbundnu umhverfi. Til dæmis, á fyrstu stigum AKI, gegnir stjórnun á gangverki hvatbera afgerandi hlutverki í viðgerð á skemmdum [4], en uppstjórnun á lífmyndun hvatbera getur valdið frekari skaða [5]. Ennfremur getur lífmyndun hvatbera auðveldað viðgerð og komið í veg fyrir framgang AKI til CKD á seinna stigi AKI [6] en getur verið skaðlegt í CKD vegna þess að það stuðlar að nýrnatrefjun [7].

Sem andstreymis eftirlitsaðili hvatberajafnvægis, hefur kjarnaþættir 2-tengdur þáttur 2 (Nrf2) stjórnunarhlutverk í nýrnasjúkdómum. Kelch-eins ECH-tengt prótein 1 (Keap1) er ábyrgt fyrir neikvæðri stjórnun Nrf2. Við lífeðlisfræðilegar aðstæður virkar það sem aðlögunarprótein fyrir Cullin3 í Cullin-RING E3 ubiquitin ligasa fléttum, sem miðlar bindingu Cullin3 við markprótein þess Nrf2, sem leiðir til þess síðarnefnda að það sýkist alls staðar og í kjölfarið niðurbroti próteasóma. Hins vegar, við streituskilyrði, er Keap1 sértækt oxað af oxandi/rafsæknum örvandi efnum, sem stuðlar að breytingum á sköpulagi og losun Nrf2, sem leiðir til tjáningar andoxunargena með bindingu Nrf2 við andoxunarvirka þætti (ARE) [8] ( mynd 1). Fyrri tilraunarannsóknir hafa sýnt að Nrf2 óvirkjun er nauðsynleg fyrir framgang nýrnasjúkdóms, en erfðafræðileg eða lyfjafræðileg virkjun þess dregur úr nýrnaskemmdum og kemur í veg fyrir nokkrar skaðlegar afleiðingar. Hins vegar var notkun Nrf2 virkjarans bardoxólónmetýls til að meðhöndla nýrnakvilla af völdum sykursýki tengd alvarlegum fylgikvillum hjartabilunar og vökvasöfnunar í klínískri rannsókn, sem leiddi til ótímabærrar stöðvunar þess, og bendir til þess að Nrf2 virkjun við nýrnasjúkdóm gæti haft skaðleg áhrif. áhrif [9]. Ennfremur hafa nokkrar rannsóknir á AKI gefið til kynna að virkjun Nrf2 sé gagnlegri þegar hún á sér stað snemma í sjúkdómsferlinu. Þannig að þrátt fyrir að virkni og öryggi aðferða sem miða að því að virkjun Nrf2 snemma sé óljós, hefur uppgötvunin að áhrif Nrf2 ráðast af tímasetningu virkjunarinnar stýrt síðari rannsóknum og þróun meðferðaraðferða.

Í þessari endurskoðun stefnum við að því að skýra tvöföld áhrif og raunverulegt gildi Nrf2 virkjunar í nýrnasjúkdómum með því að draga saman jákvæð og skaðleg áhrif Nrf2 virkjunar í nýrnasjúkdómum, í samræmi við áhrif þess á hvatbera jafnvægi og tímasetningu. Vegna þess að blóðþurrð/endurflæði af völdum, blóðsýkingartengd og lyfjaafvöldum AKI, auk sykursýkistengdrar nýrnasjúkdóms, eru algengar birtingarmyndir nýrnasjúkdóma sem venjulega tengjast slæmum horfum og hugsanlegum verndandi áhrifum Nrf2 fyrir þessa sjúkdóma. hafa verið rannsökuð ítarlega í forklínískum rannsóknum eða klínískum rannsóknum, leggjum við áherslu á þessar tilteknu tegundir nýrnaskaða.

2.2. Hvatbera Dynamics.

Hvatberar í lifandi frumum hafa venjulega langa pípulaga formgerð, með samtengingum sem búa til greinótt net sem er í mjög kraftmiklu ástandi klofnunar og samruna [14]. Mjög breytileg hvatberanet eru talin miðla aðlögun líkamans að umhverfisáreitum, sem hjálpa til við að samræma orkuþörf til að bregðast við truflunum á orkuöflun. Samræmd stjórnun á sundrun og samruna hvatbera, einnig þekkt sem gangverki hvatbera, er grundvallarbúnaður til að viðhalda fullkomnu og heilbrigðu neti hvatbera. Hvatberaklofin er ferlið þar sem hvatberar klofna í tvennt, og þetta er aðallega miðlað af dínamíntengt próteini 1 (Drp1) [15] (Mynd 2(b)). Við eðlilegar aðstæður hjálpar hvatberaklofnun til að stuðla að losun skemmdra eða aldraðra hvatbera frá hvatberanetinu og losuðu óeðlilegu hvatberarnir eru fjarlægðir úr umfryminu með hvatbera, sem tryggir að hvatberanetið haldist heilbrigt [16] (Mynd 2(b) )). Hins vegar er hvatberaklofin einnig leið til að fjölga hvatberum og víkka út dreifingu þeirra í stað [17]. Hið gagnstæða ferli hvatberasamruna er samruni tveggja hvatbera til að mynda einn hvatbera, sem felur í sér mítófusín- (Mfn1/2-) miðlaða ytri himnusamruna og sjónrýrnun 1- (OPA1- ) miðlað innri himnusamruna [15] (Mynd 2(b)). Hvatberasamruni er nauðsynlegur til að viðhalda eðlilegri pípulaga formgerð hvatbera, sem er uppbyggingin sem tengist bestu orkuframleiðslu [18]. Að auki geta örlítið skemmdir hvatberar sem hafa skaðlegar stökkbreytingar í hvatbera DNA (mtDNA) endurheimt lífeðlisfræðilega virkni sína með samruna (Mynd 2(b)).

2.3. Mitophagy.

Hvatbera er innanfrumuferlið þar sem skemmdir eða umfram hvatberar brotna niður og hreinsast, en grunnlínustig hvatbera er til staðar sem hjálpar til við að viðhalda frumujafnvægi við lífeðlisfræðilegar aðstæður. Hins vegar, samdráttur í starfsemi hvatbera með aldri leiðir til uppsöfnunar skemmdra hvatbera, sem flýtir fyrir öldrunarferlinu [19]. Að auki geta meinafræðilegar aðstæður falið í sér stöðuga örvun, sem veldur truflun á starfsemi hvatvefs, sem flýtir fyrir frumudauða [20]. Frá uppgötvun hennar hefur hvatvefur verið rannsakað ítarlega og miklar framfarir hafa orðið í þekkingu okkar á sameindaháttum sem taka þátt. Í stuttu máli byrjar ferlið við hvatbera með aðskilnaði skemmdra hvatbera frá hvatberanetinu og fylgt eftir með því að hjúpa slasaða frumulíffæri með einangruðum himnum (einnig þekkt sem phagophores) og flutning þeirra til lýsósóma til niðurbrots. Samkvæmt aðferðunum þar sem phagophore binst skemmdum hvatberum, er hægt að stjórna hvatbera á tvo vegu: með ubiquitin, sem felur í sér fosfatasa og tensín homolog-meðgað kínasa 1 (PINK1) og E3 ubiquitin ligasa Parkin, eða í gegnum viðtaka -miðlaða stjórnun, sem felur í sér ytri hvatberahimnu (OMM) prótein eins og BCL2 víxlverkandi prótein 3 (BNIP3), BNIP3-eins (BNIP3L/NIX) og FUN14 lén sem inniheldur 1 (FUNDC1) [21] (Mynd 2 (c)). Það er náið samband á milli gangverki hvatbera og hvatbera. Aðskilnaður skemmdra hvatbera frá hvatberanetinu í einangraða íhluti er talinn vera forsenda þess að kveikja á hvatbera [22]. Aftur á móti stjórnar hvatbera gangverki hvatbera með niðurbroti próteasóma á samrunapróteini Mfn2 og hvatbera rho GTPase 1 (Miro) af Parkin [23].

2.4. Lífmyndun hvatbera.

Þrátt fyrir að hvatbera hafi jákvæð áhrif hvað varðar fjarlægingu skemmdra hvatbera og stuðla að lifun frumna, getur það einnig valdið fækkun hvatbera, sem leiðir til skerðingar á starfsemi hvatbera. Til að viðhalda hvatberunum í stöðugu ástandi mynda lífverur nýjar hvatbera til að koma í stað týndra líffæra með lífmyndun hvatbera. Jafnvægi milli hvatbera og lífmyndunar hvatbera (veltu hvatbera) er nauðsynlegt til að hámarka umbrot hvatbera og ójafnvægi í meinafræðilegu ástandi flýtir fyrir framgangi sjúkdóms og takmarkar viðgerðir á skemmdum [24].

Líffæramyndun hvatbera er myndun nýrra líffærafrumna úr núverandi hvatberum með skiptingu og fjölgun [25]. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alfa (PGC-1 )/nuclear respiratory factor 1 (Nrf1)/umritunarþáttur A hvatbera (TFAM) er klassísk stjórnunarferill lífmyndunar hvatbera, en uppgötvun ARE í Nrf1 pro moter gaf í skyn að Nrf2 er andstreymis umritunarstýrikerfi Nrf1 [26]. Að auki eykur PGC-1 umritunarvirkni Nrf2 með beinni víxlverkun við Nrf2 [27], en Nrf2 eykur PGC-1 tjáningu með því að bindast ARE á PGC-1 geninu [28] . Í stuttu máli eykur Nrf2 lífmyndun hvatbera með jákvæðu endurgjöfarkerfi sem tekur til þessara stjórnunarþátta (Mynd 2 (c)).

3. Vanstjórnun á hvatbera homeostasis í nýrnasjúkdómum

3.1. Oxunarálag í nýrnasjúkdómum.

Nýrun einkennast af mikilli súrefnisneyslu og hröðum umbrotum og verða því fyrir verulegu oxunarálagi og alvarlegum oxunarskemmdum þegar það er undir streitu eða í sjúkdómum. Oxi dative streita er meinalífeðlisfræðilegt ástand sem einkennist af myndun á miklu magni af ROS og oxandi aukaafurðum, sem stafar af aukinni virkni oxidasa og skorts á andoxunarefnum, sem leiðir til oxunarskemmda á stórsameindum og uppstýringu annarra eyðileggjandi efna. ferli, svo sem hvatberaskaða, bólgu, frumudauða og bandvefsmyndun. Vanstarfsemi hvatbera er helsta orsök oxunarálags í nýrnasjúkdómum [29]. Að auki eru algengir fylgisjúkdómar nýrnasjúkdóma, svo sem sykursýki, blóðfituhækkun, háþrýstingur og öldrun, einnig mikilvægir hvatar oxunarálags. Hinn hái styrkur H2O2 sem er til staðar í bráðum eða langvinnum nýrnaskaða gegnir lykilhlutverki í að efla nýrnaskaða með aukningu á NADPH oxidasa (NOX)4 tjáningu og minnkun á katalasavirkni [30-33].

NOX4, sem áður hefur verið lýst sem „Renox,“ er oxíðasinn sem er mest ábyrgur fyrir oxunarlosun í nýrnasjúkdómum [32]. Meng o.fl. [34] notaði in vitro og in vivo líkön af cisplatín völdum AKI til að skýra hlutverk NOX4 meðan á AKI stendur og sýndi að NOX4 prótein og mRNA stigum er uppstýrt af cisplatíni. Ennfremur dró hömlun á NOX4 tjáningu með NOX4 shRNA eða apocyníni (NOX hemli) úr forrituðum frumudauða og nýrnabólgu, á meðan oftjáning NOX4 hafði þveröfug áhrif. Þar að auki dró andoxunarefnið N-asetýl-L-sýstein úr NOX4 oftjáningu af völdum frumuskaða. Þannig gegnir NOX4 mikilvægu hlutverki við að efla AKI framkallað af cisplatíni. Á sama hátt hafa skaðleg áhrif NOX4 virkjunar og endurverndaráhrif NOX4 úthreinsunar verið sýnd í nýrnablóðþurrð/endurflæðisskaða [35] og nýrnakvilla vegna sykursýki [36].

Það er vel þekkt að virkni gallar í innrænu andoxunarkerfi gegna mikilvægu hlutverki í oxunarálagi og oxunarskemmdum, en Kasuno o.fl. [37] hafa gefið vísbendingar um viðbótarhlutverk andoxunarensíma í nýrnasjúkdómum. Þessi hópur sýndi að thioredoxin 1 (TRX1), marktækt redox-stýrandi prótein, er seytt af frumum sem eru undir oxunarálagi og að utanfrumu TRX1 hefur bólgueyðandi og apoptotic hlutverk í blóðrásinni. Að auki er styrkur TRX1 í þvagi hjá sjúklingum með AKI verulega hærri en hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm eða eðlilegt fólk, og þar af leiðandi hefur verið stungið upp á notkun TRX1 í þvagi sem greiningarmerki fyrir AKI. Að lokum, aukning á oxunarálagi í bólgu og bandvefsmyndun gegnir mikilvægu hlutverki í þróun nýrnaskaða.

Umritunarþátturinn kjarnaþáttur-kappa B (NF-KB), sem er lykilstjórnandi bólgusvörunar, er virkjaður af ROS og bólguáverka af völdum NF-KB versnar aftur á móti oxunarálagi. Þannig versna oxunarálag og bólga hvort annað, sem veldur versnun á nýrnaskemmdum [38]. Umbreytandi vaxtarþáttur 1 (TGF- 1) er lykilþáttur sem hefur svipuð áhrif og NF- κB með því að versna bandvefsmyndun með því að mynda afturboðslykkju með ROS: ROS hækkar TGF- 1, og TGF- 1 eykur aftur á móti oxunarálagi með því að virkja NOX4 [39]. Nýlega, Lu o.fl. hafa farið yfir hlutverk þvagefnaeitursins indoxýlsúlfats í redoxójafnvægi sem eykur tíðni sjúklegra fylgikvilla, hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm [40].

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÁÐU NÁTTÚRLEGT LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE FYRIR NÝRU