Áhrif gagnhliða nýrnabrottnáms tímasetningar og blóðþurrðarástands á nýrnatrefjun eftir einhliða nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða Ⅲ

Umræða

Dýralíkön af IRI nýrna, sérstaklega uIRI líkanið með seinkaðri gagnhliða nýrnabrottnám, eru almennt notuð til að rannsaka AKI-CKD umskipti, en líkanaskilyrði eru mjög mismunandi eftir mismunandi rannsóknum [8,10,12,17]. Í rannsókninni okkar metum við áhrif tímasetningar gagnhliða nýrnabrottnáms eftir uIRI, kjarna líkamshita meðan á blóðþurrð stendur og tímalengd blóðþurrðar í nýrum á útkomu eftir AKI trefjavef. Niðurstöðurnar sýndu að lengra bil milli gagnhliða nýrnabrottnáms og uIRI, hærri blóðþurrðarhiti eða lengri blóðþurrðartími, olli alvarlegri nýrnaskaða og bandvefsmyndun þegar hinar tvær breyturnar voru lagfærðar.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ JURTABÚNAÐUR CISTANCHE FYRIR NÝRU

Við sáum fyrst áhrif tímabila á milli gagnhliða nýrnabrottnáms og uIRI á nýrnaskaða. Tímabilið milli hliðlægs nýrnabrottnáms og uIRI í fyrri skýrslum var mjög mismunandi. Í sumum tilfellum var nýrnatrefjun í blóðþurrðarnýru ekki áberandi 42 dögum eftir uIRI þegar gagnhliða nýrnabrottnám var gert 3 dögum eftir uIRI [21], og bandvefsáhrifin sást 56 dögum eftir uIRI þegar gagnhliða nýrnabrottnám var gert 7 dögum eftir uIRI [10]. Marktækar trefjabreytingar á blóðþurrðarnýra áttu sér stað 28 dögum eftir uIRI þegar gagnhliða nýrnabrottnám var gert 8 dögum eftir uIRI [12], á meðan sumir vísindamenn fundu þessa niðurstöðu aðeins 11 dögum eftir uIRI þegar gagnhliða nýra var fjarlægt 10 dögum eftir uIRI [8]. Þar að auki sáu sumir vísindamenn jafnvel nýrnatrefjun 98 dögum eftir uIRI þegar gagnhliða nýra var skorið 14 dögum eftir uIRI [15]. Hins vegar hafa fáir vísindamenn rannsakað áhrif mismunandi tímabila milli hliðlægs nýrnabrottnáms og uIRI á bandvefsmyndun í nýrum. Byggt á niðurstöðum sem greint er frá í fræðiritum og fortilraun okkar, völdum við 7 dögum, 10 dögum og 14 dögum eftir uIRI til að fjarlægja gagnhliða nýru í sömu röð, með fastri blóðþurrðartíðni og kjarna líkamshita blóðþurrðar meðan á uIRI stóð. Niðurstöðurnar sýndu að lifunartíðni minnkaði og hversu mikið nýrnaskaða, vefjameinafræðilegir nýrnaskemmdir og nýrnatrefjun versnaði með því að lengja bilið á milli tveggja aðgerða. Þetta benti til þess að tíminn á milli gagnhliða nýrnabrottnáms og uIRI hefði marktæk áhrif á niðurstöðu nýrna. Hvað núverandi niðurstöður okkar varðar, leiddi 3 daga munur á millibili til marktæks munar á alvarleika AKI framvindu til langvinnrar nýrnasjúkdóms. Bandvefsbólga í nýrum eftir AKI varð alvarlegri með síðari hliðlægri nýrnabrottnámi. Hugsanleg ástæða fyrir þessu er sú að nýrnastarfsemi eftir IRI er aðallega viðhaldið af jöfnunarvinnu hins gagnstæða ósnortna nýra, og blóðflæði slasaðra nýrna minnkar með tímanum og leiðir til bandvefsmyndunar [11,12]. Ef við fjarlægjum gagnhliða nýrun á þessum tímapunkti, yrði virkni hins slasaða nýrs ekki bætt. Því fyrr sem gagnhliða heila nýrað er fjarlægt, því betri verða bótaáhrifin fyrir áverka. Þvert á móti, þegar gagnhliða nýrnabrottnámið er framkvæmt síðar, verður nýrnatrefjun alvarlegri. Í samræmi við fyrri rannsókn [7] er líklegra að uIRI framkalli bandvefsmyndun í slasaða nýranu ef gagnhliða nýrað er varðveitt, en fjarlæging á ósnortnu nýra stuðlar að langtíma viðgerð á IRI nýra [21].

Við fundum líka að kjarnalíkamshiti við blóðþurrð í nýrum hafði mikilvæg áhrif á nýrnaskaða. Það eru kalt og heitt nýru IRI. Að framkvæma IRI í nýrum við 32 C eða lægri er kallað kalt, sem er almennt notað í nýrnaígræðslurannsóknum [2]. Við notuðum hlýja blóðþurrðarlíkanið til að rannsaka AKI CKD umskipti og fortilraun okkar sýndi að engar augljósar trefjabreytingar áttu sér stað þegar við stjórnuðum kjarna líkamshita meðan á blóðþurrð stóð við 33 C, 34 C eða 35 C. Hins vegar þoldu flestar mýs ekki mikla blóðþurrð. hitastig og lést í aðgerð þegar það var hærra en 39 C. Fyrir vikið völdum við 36-38 C fyrir blóðþurrðarhita í rannsókninni okkar. Við sáum áhrif kjarna líkamshita við 36 C, 36,5 C, 37 C, 37,5 C og 38 C á nýrnaskaða með fastri blóðþurrðartíðni í 24 mínútur og fjarlægingu á gagnhliða nýra 14 dögum eftir uIRI. Niðurstöðurnar sýndu að hærri kjarnalíkamshiti við blóðþurrð í nýrum leiddi til lægri lifunartíðni, áberandi skerðingar á nýrnastarfsemi og alvarlegri bandvefsmyndun í nýrum. Svipað og í fyrri skýrslum [2], leiddi 1 C munur á kjarna líkamshita til tölfræðilega marktækra breytinga á nýrnastarfsemi og trefjafræðilegri niðurstöðu sem nefnd er hér að ofan. Við komumst að því að 0,5 C munur á kjarna líkamshita við blóðþurrð leiddi ekki til marktæks mun á alvarleika bandvefs. Í samræmi við þörfina á að stjórna líkamshitabreytingum innan við 0,5 C við blóðþurrð meðal hópanna, sem aðeins nokkrar rannsóknir sýndu [22]. Þessar niðurstöður gáfu sterkar vísbendingar um hitastýringarsviðið fyrir IRI líkan. Hópurinn okkar komst einnig að því áður að ef kjarnahitinn var of lágur meðan á blóðþurrð stóð, sýndu nýrun ekki marktæk birtingarmynd bandvefsmyndunar, jafnvel þótt blóðþurrðartíminn væri nógu langur (niðurstöður ekki sýndar), sem einnig benti til mikilvægis strangrar stjórnunar á blóðþurrðarhita. Hins vegar hafa fáar ritgerðir sem birtar hafa verið til þessa minnst á kjarnahita við blóðþurrð í nýrum, Skrypnyk o.fl. [12] festu mýs á vatnsbaðkerfi við 38 C án þess að nefna kjarna líkamshita meðan á blóðþurrð stendur. Colombaro o.fl. [14] og Li o.fl. [16] minntist ekki á blóðþurrðarhita í rannsóknum sínum, sem gefur til kynna að áhrif blóðþurrðarhita á líkanagerð hafi ekki verið nægjanlega lögð áhersla á.

Að lokum könnuðum við áhrif blóðþurrðarlengdar á framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms eftir AKI. Lengd blóðþurrðar sem lýst er í fyrri rannsóknum er á bilinu 15 mínútur [15] til 45 mínútur [10]. Þegar blóðþurrðartíminn var minni en 21 mín í fortilraun okkar fundust engar marktækar trefjabreytingar. Þegar blóðþurrðartíminn var lengri en 30 mínútur, dóu allar mýsnar á 24 klst. eftir gagnhliða nýrnabrottnám. Þess vegna, í rannsókn okkar, var blóðþurrðartíminn stilltur á 21-30 mín. Tímalengd blóðþurrðar var stilltur á 21 mín., 24. mín., 27. mín. og 30. mín., í sömu röð, með kjarnalíkamshita við 37 C og tíminn milli gagnhliða nýrnaskurðar og uIRI var 14 dagar. Eins og lýst er í niðurstöðunum dóu allar mýsnar í hópnum 27-mínútu og 30 mín innan 7 daga eftir hliðarnámsnám, sem gefur til kynna að meiðslin hafi verið alvarleg og farið yfir lifunarmörk músa. Sem betur fer hefur áhrif blóðþurrðartíma á nýrnaskaða nú komið fram í öðrum rannsóknum og niðurstöður okkar voru í samræmi við rannsókn Wei o.fl. [15]. Lengd blóðþurrðar í nýrum yfir 27 mínútur með ströngu eftirliti með kjarna líkamshita við 37 C meðan á blóðþurrð stendur leiddi til banvæns meiðsla og 21 mín og 24 mínútur voru viðeigandi blóðþurrðartímar. Varðandi blóðþurrðartímana og samsvarandi gráður þeirra á nýrnaskaða eru niðurstöður okkar greinilega frábrugðnar hlutum fyrri rannsókna. Í rannsókn Guan o.fl., var lengsti blóðþurrðartíminn 45 mínútur [10]. Samkvæmt Li o.fl., olli blóðþurrðartíminn 35 mínútur miðlungs til alvarlega áverka [16]. Hins vegar olli blóðþurrðartíminn 30 mín í flestum rannsóknum miðlungs til alvarlegum meiðslum [2,8,12,17,23]. Ástæðan fyrir ofangreindum mun getur verið vegna skorts á ströngu eftirliti með kjarna líkamshita meðan á blóðþurrð stendur. Hvað núverandi niðurstöður okkar varðar, þá gerði 3 mín munur á lengd blóðþurrðar verulegum mun á alvarleika AKI

Í stuttu máli sýndu niðurstöður okkar að þrátt fyrir að uIRI líkanið með seinkaðri gagnhliða nýrnabrottnám leiddi til skertrar nýrnastarfsemi, vefjameinafræðilegra breytinga og vefjafræðilegrar útkomu í flestum tilfellum, sem þýddi AKI-CKD umskipti, bilið milli gagnhliða nýrnabrottnáms og uIRI, kjarna líkamshita á meðan blóðþurrð og lengd blóðþurrðar höfðu marktæk áhrif á lifun, nýrnastarfsemi og bandvefsmyndun í nýrum, þ.e. alvarleika langvinnrar nýrnasjúkdóms. Því er mjög mikilvægt að stjórna tilraunaaðstæðum mjög vel fyrir stöðugleika og samkvæmni dýralíkans, sem er grundvöllur þess að ljúka síðari rannsóknum og ætti að skipta rannsakendum miklu máli. Rannsóknin okkar veitti einnig tilvísun fyrir aðra vísindamenn til að koma á fót AKI-CKD líkönum.

Lifunarhlutfallið í uIRI líkaninu okkar með seinkaðri gagnhliða nýrnabrottnám var nokkuð lægra en aðrar rannsóknir við sömu aðstæður [15]. Það er líklega vegna þess að munurinn er á rannsóknarstofuaðstæðum, tækni og skurðaðgerðarkunnáttu, tilraunaumhverfi með mismunandi hitastigi, hitastýringarbúnaði og örslagæðaklemmum, sem gætu haft áhrif á niðurstöðurnar. Þannig að stöðugt umhverfishitastig og þjálfaðir og hæfir rekstraraðilar eru einnig mikilvægir til að koma á stöðugu og áreiðanlegu blóðþurrðarlíkani af AKI.

Rannsóknin okkar hafði líka takmarkanir. Takmörkuð af miklu vinnuálagi, rannsökuðum við aðeins áhrif gagnhliða nýrnabrottnáms sem framkvæmd var á degi 7, degi 10 og 14. degi eftir uIRI og sáum ekki áhrif lúmskari tímabilsmun (td dag 8 og dag 9 eftir uIRI) þegar rannsaka áhrif tímapunkta gagnhliða nýrnabrottnáms eftir uIRI á nýrnaskaða. Tímalengd blóðþurrðar var aðeins stilltur á 21 mín., 24. mín., 27. mín. og 30. mín. þegar rannsökuð voru áhrif mismunandi blóðþurrðartíma á nýrnatrefjun, eins og lýst er í niðurstöðum okkar fyrir tilraunir og fyrri skýrslum. Ekki sáust áhrif minni munar á blóðþurrðartíma (td 22 mín., 23 mín.) á útkomu bandvefs. Þess vegna, miðað við þær niðurstöður sem nú liggja fyrir, getum við aðeins dregið þá ályktun að 3 daga munur á tímabili eða 3 mínútna munur á tímalengd hafi marktæk áhrif á nýrnaskaða, en frekari rannsókna er enn þörf til að ákvarða áhrif styttra tímabil. Hærri kjarnalíkamshiti við blóðþurrð eða lengri blóðþurrðartíðni olli hærri dánartíðni þegar aðrar aðstæður voru lagaðar. Fjöldi eftirlifandi músa var tiltölulega lítill þegar kjarnahiti var yfir 37 C eða þegar blóðþurrðartími var lengri en 24 mín, sem gæti haft áhrif á síðari gagnagreiningu. En niðurstöðurnar sem fengust voru samt tölfræðilega marktækar vegna lítillar munar innan hópanna, þannig að engum músum var bætt við.

Að lokum má segja að í uIRI líkaninu með seinkaðri hliðlægri nýrnabrottnámu, verður bandvefsmyndun í nýrum eftir AKI alvarlegri þar sem bilið milli gagnhliða nýrnabrottnáms og uIRI lengist, kjarnalíkamshiti hækkar meðan á blóðþurrð stendur og blóðþurrðartíminn eykst. Tilraunaskilyrði ætti að vera strangt stjórnað í framtíðarrannsóknum til að setja alhliða staðal fyrir AKI-CKD dýralíkanið.

Heimildir

[1] Mehta RL, Burdmann EA, Cerda J, et al. Viðurkenning og stjórnun bráða nýrnaskaða í International Society of Nephrology 0by25 Global Snapshot: fjölþjóðleg þversniðsrannsókn. Lancet.2016;387(10032):2017–2025.

[2] Le Clef N, Verhulst A, D'Haese PC, o.fl. Einhliða nýrnablóðþurrð-endurflæði sem öflugt líkan fyrir bráða til langvarandi nýrnaskaða hjá músum. PLoS One.2016; 11(3):e0152153.

[3] Rangaswamy D, Sud K. Bráð nýrnaskaða og sjúkdómur: langtíma afleiðingar og stjórnun. Nýrnalækningar (Carlton).2018;23(11):969–980. 

[4] Rodriguez E, Arias-Cabrales C, Bermejo S, o.fl. Áhrif endurtekinna bráðs nýrnaskaða á afkomu sjúklinga. Nýrnablóðþrýstingsres.2018;43(1):34–44. 

[5] Boor P, Sebekova K, Ostendorf T, o.fl. Meðferðarmarkmið við bandvefsmyndun í nýrum. Nephrol Dial ígræðsla.2007; 22(12):3391–3407. 

[6] Chawla LS, Eggers PW, Star RA, o.fl. Bráðir nýrnaskaðar og langvarandi nýrnasjúkdómur sem samtengd heilkenni. N Engl J Med.2014;371(1):58–66. 

[7] Fu Y, Tang C, Cai J, o.fl. Nagdýralíkön af AKI-CKD umskiptum. Am J Physiol Renal Physiol.2018;315(4): F1098–F1106. 

[8] Xiao L, Zhou D, Tan RJ, o.fl. Viðvarandi virkjun wnt/beta-catenin merkja knýr AKI til CKD framvindu. J Am Soc Nephrol.2016;27(6):1727–1740.

[9] Wei Q, Bhatt K, He HZ, o.fl. Markviss eyðing á Dicer úr nærliggjandi píplum verndar gegn nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða. J Am Soc Nephrol.2010; 21(5):756–761. 

[10] Guan Y, Nakano D, Zhang Y, o.fl. Múslíkan af bandvefsmyndun í nýrum til að vinna bug á tæknilegum breytileika í blóðþurrð/endurflæðisskaða meðal rekstraraðila. Sci Rep.2019;9(1):10435.