Verndandi eiginleikar GLP-1 og tengdra peptíðhormóna í taugahrörnunarsjúkdómum 1. hluti

Sykursýki af tegund 2 og tilheyrandi ofnæmingu insúlínboða hefur verið skilgreind sem áhættuþáttur fyrir versnandi taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimerssjúkdóm, Parkinsonsveiki og fleiri.

Sykursýki er langvinnur sjúkdómur sem hefur slæm áhrif á líkamlega heilsu okkar. Hins vegar vita margir ekki að sykursýki getur einnig haft áhrif á minni okkar. Samkvæmt rannsóknum upplifir fólk með sykursýki oft einkenni minnistaps.

Hins vegar þýðir þetta ekki að sykursýki sé sökudólgur fyrir minnisleysi. Þvert á móti, ef við tökum viðeigandi fyrirbyggjandi ráðstafanir í tæka tíð, mun sykursýki ekki verða hindrun sem takmarkar minni. Til dæmis getur það hjálpað til við að hægja á minnisleysi að viðhalda góðu blóðsykri. Á sama tíma getum við einnig verndað heilastarfsemi okkar með því að hreyfa okkur og viðhalda heilbrigðum lífsstíl og matarvenjum.

Það er mikilvægt að muna að þótt við séum greind með sykursýki megum við ekki missa trúna og kjarkinn í lífinu. Við getum enn gert breytingar til að halda líkama okkar og heila heilbrigðum. Því skulum við takast á við sykursýki með jákvæðu hugarfari, taka stjórn á heilsunni og halda áfram að lifa heilbrigðu, hamingjusömu og innihaldsríku lífi. Það má sjá að við þurfum að bæta minni okkar og Cistanche getur bætt minnið verulega því Cistanche er hefðbundið kínverskt lyf með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche kemur frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl., sem geta stuðlað að heilsu heilans á margan hátt.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Glúkagonlíkt peptíð 1(GLP-1) er hormón sem hefur vaxtarþáttalíka og taugaverndandi eiginleika. Nokkrar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar þar sem prófað hefur verið GLP-1 viðtakaörva inniliggjandi sjúklinga með Alzheimerssjúkdóm, Parkinsonsveiki eða minnisskerðing af völdum sykursýki.

Rannsóknirnar sýndu skýrar framfarir í Alzheimerssjúkdómi, Parkinsonsveiki og sykursýkissjúklingum. Glúkósaháð insúlínótrópískt fjölpeptíð/magahemjandi peptíð (GIP) er „systur“ inkretínhormón GLP-1.

GIP hliðstæður hafa sýnt taugaverndandi áhrif í dýralíkönum af sjúkdómum og geta bætt áhrif GLP-1. Nýir tveir GLP-1/GIP viðtakaörvar hafa verið þróaðir sem geta farið inn í heilann á auknum hraða.

Bætt taugaverndandi áhrif þessara lyfja benda til þess að þau séu betri en einn GLP-1 viðtakaörvar og gætu veitt sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm og Parkinsonsveiki sjúkdómsbreytandi umönnun.

TENGLAR GREINAR: Þessi grein er hluti af þemahefti um GLP1 viðtakabindla (75 ára afmæli BJP).

LYKILORÐ

Alzheimer, heili, flogaveiki, inkretín, bólga, Parkinsonsveiki, heilablóðfall.

1|INNGANGUR

Sykursýki af tegund 2 er einn af áhættuþáttum fyrir taugahrörnunarsjúkdómum eins og Alzheimerssjúkdómi og Parkinsonsveiki.

Fjölmargar hóprannsóknir á sjúklingum hafa sýnt að fólk með sykursýki af tegund 2 er í mun meiri hættu á að fá Alzheimerssjúkdóm (Akimoto o.fl., 2020; An o.fl., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu o.fl. , 2015) eða Parkinsonsveiki (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan o.fl., 2017; Rhee o.fl., 2020; Sergi o.fl., 2019; Svenningsson o.fl., 2016) síðar í lífið.

Sem einn af drifkraftunum á bak við þessa athugun hefur verið greint frá skertum insúlínboðum í heila fólks með Alzheimerssjúkdóm eða Parkinsonsveiki (Athauda & Foltynie, 2016; Cheong o.fl., 2020; Craft, 2005; Freiherr o.fl., 2013; Hölscher, 2011; Moroo o.fl., 1994; Steen o.fl., 2005;

Strax á áttunda áratugnum lýstu Hoyer og félagar skertri glúkósaefnaskiptum og orkuveltu sem lykileinkenni Alzheimerssjúkdóms, en það hafði verið hunsað þar sem niðurstaðan passaði ekki við amyloid tilgátuna sem var ráðandi í rannsóknum á Alzheimerssjúkdómi þar til nýlega (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer o.fl., 1988).

Mikilvægt er að insúlínmerkjaskerðing í heila hefur einnig verið lýst hjá fólki sem er ekki með sykursýki af tegund 2 (Craft, 2005; Steen o.fl., 2005;Talbot, 2014).

Mikilvægur drifkraftur insúlínónæmis í þessum tilfellum er líklega langvarandi bólgusvörun sem er alltaf til staðar í heila fólks með Alzheimerssjúkdóm (Akiyama o.fl., 2000; Clark & ​​Vissel, 2014), Parkinsonsveiki (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey & Goldberg, 2010), heilablóðfall (Endres o.fl., 2008), flogaveiki (Varvelet al., 2016), Huntington chorea (Ghasemi, Dargahi, o.fl., 2013) og fleiri.

Meðan á langvarandi bólgusvörun stendur mun microglia gefa frá sér bólgueyðandi frumudrep, sem lækka vaxtarþáttaboð (Clark o.fl., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

Í heilanum virkar insúlín sem vaxtarþáttur og er mikilvægt fyrir orkuefnaskipti, genatjáningu, frumuvöxt, frumuviðgerðir, taugamótavirkni, hömlun á frumudauða og öðrum lykilferlum sem halda taugafrumum heilbrigðum og virkum (Frolich o.fl., 1999; Ghasemi, Haeri, o.fl., 2013;Hölscher, 2014; Schubert o.fl., 2003;

Það er því auðvelt að sjá hvers vegna stöðug skerðing á insúlínboðum í heila mun auka hættuna á að fá taugahrörnunarsjúkdóma.

2|NOTKUN í nefi á insúlín bætir einkenni í Alzheimer-sjúkdómi

Til að prófa þá tilgátu að eðlileg insúlínboð í heila hafi jákvæð áhrif á heilann við Alzheimerssjúkdóm, gerðu Craft og félagar röð klínískra rannsókna þar sem sjúklingum var gefið insúlín með nefúða (Kellar & Craft, 2020).

Rökin á bak við þetta eru þau að ekki er hægt að gefa insulini.v. eða undir húð (sc) fyrir fólk sem er ekki með sykursýki, sem myndi draga úr útlægum glúkósagildum og valda blóðsykursfalli.

Til að forðast þetta er insúlínið borið á með nefúða og fer inn í heilann í gegnum nefþekju og nær lítið út í blóðrásina (Freiherr o.fl., 2013).

Ýmsar tilraunarannsóknir sýndu stöðugt að insúlín eða langverkandi insúlínhliðstæður bæta minni, skynsemi og upptöku glúkósa í heilanum eins og sýnt er með 18FDG-PET myndgreiningu, minnkað lífmerki Alzheimerssjúkdóms í miðtaugakerfinu og fleira (Freiherr o.fl., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

Til dæmis, í 4-mánaðarlangri samanburðarrannsókn með lyfleysu á 104 sjúklingum með vægan til miðlungs alvarlegan Alzheimer-sjúkdóm, bætti meðferð í nefi með 20 ae af insúlíni daglega minnið og báðir skammtar af insúlíni (20 og 40 ae) geymdir almennt vitsmuni eins og metið er af Alzheimers DiseaseAssessment Scale–Cognitive Subscale (ADAS-Cog) skori og virknihæfileikum eins og metið er af Alzheimers Disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) kvarðanum.

Lækkun á 18FDG-PET upptöku í heilaskönnun sem sást hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu með tímanum var ekki sýnileg hjá sjúklingum sem fengu lyf. Tveimur mánuðum eftir að lyfjameðferð var hætt voru endurbætur á minni enn til staðar (Craft o.fl., 2012).

Lífefnafræðilegar greiningar á exósómum sem koma frá heilanum sýndu að hjá sjúklingum sem fengu 20 ae insúlín voru lífmerki um insúlínviðnám (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) betri og sýndu sterka jákvæða fylgni með ADAS-Cog breytingum (Mustapic o.fl., 2019).

Þessi niðurstaða er sönnun þess að það að sigrast á insúlínviðnámi í heilanum dregur örugglega úr framvindu sjúkdóms í Alzheimerssjúkdómi og að þetta sé raunhæft markmið fyrir rannsóknir.

3|INSÚlínMERKIÐ ER SKEMMT Í HEILUM PARKINSONS SJÚKKA Sjúklinga

Sykursýki af tegund 2 hefur einnig verið skilgreind sem áhættuþáttur fyrir Parkinsonsveiki. Stórfelld hópgreining á gagnagrunnum sjúklinga sýndi að tilvist sykursýki jók hættuna á Parkinsonsveiki, óháð fylgisjúkdómum eins og hjarta- og æðasjúkdómum, heila- og æðasjúkdómum og langvinnum nýrnasjúkdómum (Rhee o.fl., 2020).

Í safngreiningu á tiltækum rannsóknum kom í ljós að sykursýki af tegund 2 getur aukið framgang og líkur á að þróa hreyfi- og vitsmunaskerðingu (Chohan o.fl., 2021) (sjá einnig Cheong o.fl., 2020; Sergiet al., 2019).

Greining á exósómum úr heilanum sýndi skert insúlínboð og meðferð með exendíni-4bætti þetta (Athauda o.fl., 2019).

Mælingar á insúlínnæmingu í heilavef sýndu að í hálsi Parkinsonsveikiheila reyndust insúlínboð vera skert (Talbot, 2021).

Mikilvægt er að tilraunarannsókn sem prófaði áhrif insúlíns sem notað er í nef hjá sjúklingum með Parkinsonsveiki sýndi framfarir á alvarleika Parkinsonsveiki eins og mælt var með breyttum Hoehnand Yahr kvarðanum og Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS)-Motor (Part III) prófum (Novak o.fl., 2019).

4|ERU ÖLL LYF SEM ER NÆMNI FYRIR IVEINSÚLIN MERKI TAUGVARNAR?

Að meðhöndla Alzheimer-sjúklinga með insúlíni er ekki skynsamleg aðferð þar sem það getur aukið insúlínónæmi og að lokum flýtt fyrir framgangi Alzheimer-sjúkdóms.

Klínísk rannsókn með nasalinsúlíni sýndi versnun á framgangi sjúkdóms í undirhópi, sem bendir til þess að það sé þröskuldur eftir að insúlín bætir ekki lengur framgang sjúkdómsins (Claxton o.fl., 2015).

Að auki sýndu rannsóknir á hópum sjúklinga sem tóku mismunandi lyf til að meðhöndla sykursýki af tegund 2 að langvarandi notkun insúlíns eykur hættuna á að fá Alzheimerssjúkdóm (Bohlken o.fl., 2018). Þessi áhrif endurspegla athuganir sem gerðar eru hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem eru meðhöndlaðir með insúlíni. Langvarandi meðferð mun að lokum leiða til insúlínónæmis (Dailey, 2007).

Mismunandi lyf til að meðhöndla sykursýki af tegund 2 sem geta bætt insúlínnæmi eru á markaðnum. Metformin er mikið ávísað lyf sem hefur verið prófað með tilliti til möguleika þess til að draga úr hættu á að fá Alzheimerssjúkdóm.

Niðurstöður úr forklínískum rannsóknum eru blandaðar (Hölscher, 2020b) og II. stigs klínísk rannsókn sem prófaði metformín hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm sýndi engan bata (Luchsinger o.fl., 2016).

Annar mjög vinsæll og áhrifaríkur lyfjaflokkur er glúkagonlíkur peptíð 1 (GLP-1) viðtakaörvahópur sem nú er með nokkur mismunandi lyf á markaðnum til meðferðar á sykursýki af tegund 2 (Dhillon, 2018; Müller o.fl., 2019; Schmidt o.fl., 2014).

Virkjun GLP-1 viðtakans getur gert insúlínmerki ónæmi (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad o.fl., 2011; Zhou o.fl., 2019).

Að auki hafa GLP-1hliðstæður ekki áhrif á blóðsykursgildi hjá fólki með blóðsykursgildi (Wadden o.fl., 2013) og því er óhætt að gefa þeim sjúklingum sem ekki eru með sykursýki með langvarandi taugahrörnunarsjúkdóma.

5|GLÚKAGON-LEGT Prótein 1

GLP-1 er peptíðhormón sem inniheldur 30–31 amínósýrur. Það gegnir mikilvægu lífeðlisfræðilegu merkjahlutverki að stjórna efnaskiptum frumna og orkunýtingu (Baggio & Drucker, 2007). G-prótein-tengdi GLP-1 viðtakinn tilheyrir flokki B viðtakafjölskyldu.

Hinir viðtakarnir fyrir glúkagon, GLP-2 viðtakann og glúkósaháða insúlínótrópíska fjölpeptíð/magahemjandi fjölpeptíð (GIP) viðtakann tilheyra sama hópi.

Binding örva við viðtakann virkjar adenýlýlsýklasa, eykur IP3 gildi og virkjar tilheyrandi klassískan vaxtarþátt annars boðbera (sjá mynd 1) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007;Hölscher, 2020a). GLP-1 viðtakinn er tjáður á taugafrumum og finnst á flestum svæðum heilans, sem gefur til kynna að GLP-1 gegni lykilboðahlutverki (Cork o.fl., 2015; Darsalia o.fl., 2012, 2013; Under et al., 2003, 2020; Lee o.fl., 2009; , 2011).

Viðtakinn er venjulega ekki tjáður á háu stigi í glialfrumum, en viðtakaþéttleiki eykst eftir að bólguviðbrögð koma af stað í heilanum, sem gefur til kynna að hann gegni hlutverki í að stjórna bólgu (Chowen o.fl., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al. al., 2015). GLP-1 er tjáð í glial frumum og hefur bólgueyðandi eiginleika.

GLP-1 er talið vera bólgueyðandi cýtókín og dregur úr losun bólgueyðandi cýtókína (Iwai o.fl., 2006; Kappe o.fl., 2012).

Hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 minnkaði GLP-1 hermir exendín-4 (exenatíð) gildi hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) og kjarnaþáttar-KB(NF-κB) og mRNA tjáningu pro. -inflammatorycytokines TNF- og IL-1ß í einkjarna frumum í blóði (Chaudhuri o.fl., 2012).

MYND 1 GLP-1 og GIP-framkallaðar seinni boðfrumuboðaleiðir, sem stjórna orkunýtingu, mítógeningu, hvatvef, erfðatjáningu, sjálfsát, hömlun á frumudauða, mótun jónaganga, frumuvöxt og viðgerð og frumuviðbrögð við oxun. streita. Virkni tauga og taugamótavirkni auk bólguviðbragða af völdum microglia er undir áhrifum frá þessum ferlum.

Aðlöguð frá (Hölscher, 2018). Skammstafanir: GLP-1R, glúkagonlíkur peptíð 1 viðtaki; GIPR, glúkósaháður insúlínótrópísk fjölpeptíð/magahemjandi peptíðviðtaka; PKA, prótein kínasi A; PLC, fosfólípasa C; PI3K, fosfóínósíð 3 kínasi; PKB, prótein kínasi B; AC, adenýlatsýklasi;EPAC, skiptast á próteinum sem eru virkjuð beint af cAMP; MAPK, mítógenvirkjaður próteinkínasi; mTOR, spendýramarkmið rapamýsíns;ERK, utanfrumumerkjastýrður kínasi; CREB, cyclic AMP response element binding protein; P90RSK, ríbósómal S6 kínasi; PPAR, peroxisomeproliferator-virkjaður viðtakafjölskylda; MEK1/2, MAPK eða ERK kínasar; PGC-1, peroxisome proliferator-activated receptor coactivator 1- ;c-Raf, hraðhraðandi fibrosarcoma (Raf) frum-krabbameinsgeni serín/þreónín-prótein kínasa Mcl1, mergfrumuhvítblæðisprótein-1; Casp-9, caspasi 9; Casp-3, caspasi 3; Bax, Bik, Bcl2-samverka morðingi.

For more information:1950477648nn@gmail.com