Prjónprótein: sameind margra mynda og andlita Part 2

5. Prjónprótein og blóðþurrðarslag

Í fyrri hlutanum tókum við eftir því að útsláttardýr eru viðkvæmari fyrir oxunarálagi. Rannsóknir styðja þá hugmynd að PrPC virki sem andoxunarefni með því að stjórna glútaþíón redúktasavirkni [117,118] og með því að stjórna súperoxíð dismutasa (SOD) með jónabindingu [119-123].

Oxunarálag er fyrirbæri þar sem líkaminn framleiðir of mikið af sindurefnum og öðrum virkum oxunarefnum við lífeðlisfræðilegar og sjúklegar aðstæður, sem fer yfir úthreinsunargetuna og veldur þannig skemmdum á frumum og vefjum. Margar rannsóknir hafa sýnt að oxunarálag er nátengt mörgum sjúkdómum eins og Alzheimerssjúkdómi, Parkinsonsveiki, Alzheimerssjúkdómi o.fl.

Hins vegar hafa nýlegar rannsóknir bent á að hóflegt magn af oxunarálagi getur hjálpað til við að bæta minni. Sumir vísindamenn telja að hóflegt magn af oxunarálagi geti örvað taugafrumur til að framleiða fleiri andoxunarefni og þar með bætt hæfni þeirra til að þola oxunarálag, verndað taugafrumur frá truflunum frá röngum merkjum og þannig bætt nám og minni.

Auk þess hafa rannsóknir sýnt að hóflegt magn af oxunarálagi getur einnig stuðlað að myndun og styrkingu taugamóta, sem er einnig lykilatriði í minni. Vísindamenn hafa komist að því að nokkrar gagnlegar oxunarálagssameindir geta örvað myndun taugamóta og stuðlað að styrkingu taugamóta og þar með bætt nám og minnisvirkni.

Þess vegna, til að bæta minni, ættum við ekki að standast oxunarálag óhóflega. Hóflegt magn af oxunarálagi er gagnlegt fyrir mannslíkamann og hægt er að efla það og takast á við það með því að hreyfa sig og neyta matvæla sem er rík af andoxunarefnum. Á sama tíma þurfum við líka að huga að því að stjórna oxunarálagi og tryggja að það sé innan hóflegra marka til að ná sem bestum heilsu- og minnisbætandi áhrifum. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega því Cistanche er hefðbundið kínverskt lækningaefni með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Áhrif Cistanche koma frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margan hátt.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

PrP-knockout mýs sýndu minni vörn gegn ROS en prion-sýktar mýs sýndu aukið magn oxunarálags, líklega sem afleiðing af PrPC tapi á virkni [124-126].

Við oxunarálag eykst magn PrP mRNA, sem gefur til kynna að oxunarálag stjórnar PrPC tjáningu [127]. Blóðþurrð heilablóðfall er ástand þar sem tap á blóðflæði í heilasvæði veldur súrefnisskorti og heilaskaða [128].

PrP-knockout dýralíkön sem þjást af blóðþurrð sýndu mikla blóðþurrðarskemmdir og minni líkur á endurnýjun en möguleikinn á PrPC nýmyndun leiddi til oftjáningar PrPC og minnkaðs blóðþurrðarskemmda [127].

Rannsóknir á heilablóðþurrð hafa gefið til kynna að oftjáning PrPC geti minnkað sársstærðina samanborið við villigerðar mýs, sem lýsir PrPC til verndarhlutverks í blóðþurrðarskemmdum [129-135].

Eftir blóðþurrðarmóður er PrPC tengt taugaverndar- og endurnýjunarferlum með því að hafa samskipti við ýmis frumu- og himnuboðsprótein.

PrPC hefur meðal annars verið tengt uppstjórnun á utanfrumu merkjastýrðum kínasa (ERK1/2) [133,136,137], virkjun á fosfatidýlinositól 3-kínasa/prótein kínasa B/Akt (PI3K/Akt) ferli [138– 142], mótun á N-metýlD-aspartat (NMDA) viðtaka-miðluðum eiturverkunum [143], virkjun á cAMP-háða prótein kínasa A (PKA) ferli [144-146] og samspil við streituvaldandi prótein 1(STI1) [ 146], allt sem leiðir til lifun taugafruma, útvöxt taugafruma og taugavörn.

PrPC er viðtaki Fyn kínasa, meðlimur Src fjölskyldu týrósín kínasa (SFKs) [146]. Með Fyn kínasa virkjun miðlar PrPC eiturverkun af völdum óligómer í innri hrörnunarsjúkdómum [147-150] og stuðlar að útvexti taugafruma með fosfórun á GluN2A léni taugafrumuviðloðunarsameindarinnar (NCAM) [151].

Fyn kínasi og aðrir meðlimir SFK fjölskyldunnar taka þátt í blóðþurrðarskemmdum [152-155]. Hömlun SFKs í alþjóðlegu blóðþurrðarlíkani og hömlun á Fyn-miðlaðri fosfórun GluN2A í líkani af HII nýbura leiddu til aukinnar taugafrumnalifunar [ 156–158] en oftjáning Fyns í líkani HII nýbura leiddi til aukins heilaskaða [159].

Hömlun SFKs í múslíkani af blóðþurrð leiddi einnig til minnkaðs blóðþurrðarrúmmáls og bættrar heilastarfsemi eftir ögrun [155].

Þar sem þessi áhrif sáust ekki í Fyn-knockout músum, grunar okkur að bindlar aðrir en Fyn kínasa geti einnig haft áhrif á bata á blóðþurrðarmóður [155]. PrPC brot sýndu einnig að þeir tækju þátt í heilablóðþurrð.

Sýnt var fram á að brot N1 og N2 virka verndandi undir frumuálagi [160-162] og móta kyrrstöðu taugastofnfrumna í taugamyndun fullorðinna við heilablóðfall [163] á meðan PrPC brotC1 og C2 tóku þátt í að stjórna p53-háð frumuddrun og frumulifun [164]. Í ljós kom að brot C1 var auðgað í litlum EVs (EVs) þar sem það virkaði á svipaðan hátt og veiru yfirborðsprótein [165,166].

Vegna þessa getur það haft áhrif á upplýsingaskipti milli frumna á milli sEVs og markfrumna þeirra auk þess að stuðla að upptöku þeirra [63].Brenna o.fl. rannsakað líkindin á milli frumuupptöku sEVs úr heila frá PrP-knockout músum og villigerðar músum eftir heilablóðfall [128].

Þeir sýndu að sEVslacking PrP var tekið upp marktækt hraðar með meiri skilvirkni og var auðveldara að flokka í leysisóm en sEVs sem innihéldu PrP og brot C1 [128].

FragmentN1 reyndist einnig taka þátt í að stjórna víxlverkunum milli microglia og annarra heilafrumna. Nýleg in vitro rannsókn á blönduðum taugafrumum og samræktunarkerfi fyrir örverur sýndi að brot N1 örvaði breytingu á frumuformi og efnaskiptum og framkallaði Cxcl10 seytingu [167].

Ennfremur var sýnt fram á að brot N1 hefði áhrif á microglia til að breyta himnusamsetningu í hærra GM1 innihald á víxlverkunarstöðum við nærliggjandi frumur í samrækt en þó aðeins við beina snertingu við frumu til frumu [167].

Brot N1 var einnig lagt til að vernda taugafrumur gegn staurosporin-völdum Caspase-3 virkjun í blóðþurrðarlíkani af sjónhimnu rottu [60]. Þessar niðurstöður eru studdar af in vitro rannsóknum þar sem tjáning PrPC var verndandi gegn staurosporíni eða anísómýsín völdum apoptosis [144,146]. Brot N1 tengist einnig taugavörn í taugahrörnunarsjúkdómum, sem fjallað er nánar um í næsta kafla.

Í nærveru akkeraðs PrPC getur raðbrigða PrP (recPrP) framkallað ERK1/2 og Akt boð á mesenchymal stofnfrumum sem geta stutt aðgreiningu taugafruma [168], stuðlað að útvexti taugafruma og auðveldað axonal vaxtarkeiluleiðsögn [169].

Nýlega var greint frá því að recPrP stuðlar að útvexti taugafruma og flutning Schwann frumna í gegnum ERK1/2 leiðina [170].

Virkjunin fól í sér NMDA viðtaka, lágþéttni lípópróteinviðtakatengd prótein-1 (LRP1), SFK og Trk viðtaka; það virtist eiga sér stað óháð akkeri PrPC [170].

Í þessu fyrirkomulagi gegndu SFKs mikilvægu hlutverki í recPrP frumuboðum með því að virkja Trk viðtaka, sem eru andstreymis ERK1/2 [170,171]. Þó að recPrP skorti glýkósýleringu, gæti það talist hentug hliðstæða við úthellt PrP.

Príonprótein og príonpróteinbrot eru tengd millifrumusamskiptum og merkjasendingum, oxunarálagi og taugavernd og eru aðlaðandi markmið fyrir meðhöndlun og stjórnun þessara aðferða. Engu að síður ætti að gera frekari rannsóknir til að staðfesta áhrif þessara sameinda í nefndum aðferðum.

6. Prjónprótein og taugahrörnun

Taugahrörnun er stigvaxandi tap á uppbyggingu eða starfsemi taugafrumna, sem getur að lokum falið í sér frumudauða. Á sameindastigi er taugahrörnun tengd uppsöfnun misbrotna próteina.

Uppsöfnun próteinamassa veldur truflun á starfsemi hvatbera, veldur oxunarálagi og veldur að lokum langvarandi bólgu. Taugahrörnun á sér stað í sjúkdómum eins og príonsjúkdómi, PD og AD vegna samsöfnunar PrPSc [26,172,173], -syn [174-177], og A ísóforma [178,179], og tau próteins [180-183], í sömu röð.

Prjónprótein eða príonpróteinbrot hafa reynst hafa samskipti við samsöfnunarefni í mismunandi taugahrörnunarsjúkdómum en hlutverk þeirra eru háð rannsökuðum aðstæðum [24,81,184,185].

Það hefur verið greint frá því að PrPC bindur fjölbreytt úrval af -sheet-ríkum fáliðum sem tengjast taugahrörnunarsjúkdómum [148-150].

PrPC tekur þátt í metabotropic glútamatviðtaka5 (mGluR5) og miðlar eiturverkunum af völdum fáliða í gegnum Fyn kínasa [175,186-188].

Virkjaður Fyn kínasi getur fosfórýlerað GluN2A og GluN2B undireiningar NMDA viðtaka, sem síðan ofvirkjast og valda kalsíumflæði og frumudauða [20,189].

Það hefur einnig verið sýnt fram á að PrPC getur virkjað Fyn kínasa-miðlaða A fáliðu eiturhrif með milliverkun við LRP1 [190]. Nýleg rannsókn á þessu sviði gaf til kynna að, fyrir utan LRP1, felur þetta ferli í sér virkjaðan 2-makróglóbúlín og vefjagerð plasmínógenvirkja [191].

Rannsóknir hafa gefið til kynna að binding milli leysanlegra próteinsamstæða og PrPC veldur taugaeiturhrifum og hamlar langtímastyrkingu (LTP) [30,192]. Andstæðar rannsóknir hafa einnig verið birtar sem segja ekki frá marktækum áhrifum PrPC stigs á A-framkallað LTP í PrP-knockout músum [193], frumueyðingu eða PrP oftjáningu [194].

Ástæðurnar fyrir þessu misræmi eru óljósar en þær gætu stafað af notkun mismunandi líkanakerfa og eitraðra eða óeitraðra tegunda [195]. A fáliður bindast PrPC á tveimur bindistaði innan sveigjanlega N-enda hluta PrPC, á milli amínósýruleifa 23– 27 og 92–110 [192,195,196]. Burtséð frá A fáliðum, hefur verið greint frá því að PrPC sé viðtaki fyrir -syn fáliða og tau sameina.

Svipað og A fáliður, bindur fest PrPC litla leysanlega sameindir eða styttri trefjar af -syn fáliðum eða tau flokkum innan sveigjanlega N-enda hlutans [30,175,185,197–199]. PrPC hefur einnig verið sýnt fram á að taka upp raðbrigða -syn fibrils.

Líkankerfi sem skorti PrPC sýndi minni upptöku á -syn og -syn trefjum í samanburði við samanburðarhópa [177,185,197], sem leiddi til minni -syn samloðun, astroglial virkjun og tap á dópamínvirkum taugafrumum í heila PrP-knockout músa [185].

Ennfremur sýndu PrP-knockoutmýs ekki -syn-framkallaða LTP skerðingu en meðferð með and-PrPantibody kom í veg fyrir -syn-framkallaða LTP galla í líkani af PD [175]. Þó að nefndar rannsóknir styðji PrPC og -syn fáliðu samspil, La Vitola o.fl. sýndi að PrPC var ekki skylda til að miðla skaðlegum áhrifum -syn fáliðunar in vitroor in vivo [33].

Þrátt fyrir að ekki hafi verið hægt að útskýra misræmið í rannsókninni, gæti það einnig komið fram vegna notkunar á mismunandi aðferðum við leysanlegan efnablöndu eða notkun mismunandi líkanakerfa.

Akkerað PrPC var einnig sýnt fram á að binda tau einingar og virtist auðvelda upptöku þeirra [30.198.200]. Sýnt hefur verið fram á að skortur á PrPC eða formeðferð með antiPrP-blokkandi mótefnum dregur úr upptöku raðbrigða tau efnasambanda og afnema eiturverkanir af völdum tau blöndu [30.198.200].

Rannsóknir á raðbrigða PrP broti N1 í taugahrörnunarsjúkdómum hafa sýnt að þessar sameindir geta bundið eitraðar A fáliður á svæðum á milli amínósýruleifa 23–31 og 95–105.

Brot N1 hlutleysar eitraðar A fáliður með því að grípa þær í utanfrumurýmið og dregur úr eiturverkunum af völdum fáliða [61,195,201-204]. Verndaráhrif brota N1 hafa einnig sést in vivo hjá músum sem verða fyrir bráðum A-framkölluðum eiturverkunum [203]. Beland og félagar sáu aukningu á klofnun PrPC í heila AD sjúklinga [205].

Þar sem N1 brotið binst ríkulega A fáliðum, má benda til þess að klofningin virki verndandi við þróun sjúkdóma [205] en hömlun á N1 framleiðslu stuðlar að framvindu AD [42].

PrP losun dregur úr magni frumufestra PrPC [78]. Þetta leiðir til lækkunar á undirlagi fyrir príónafritun og minnkað magn viðtaka fyrir toxicoligomera [85,206].

Líkt og brot N1 er einnig talið að úthellt PrP sé verndandi príonsjúkdómar og aðrir taugahrörnunarsjúkdómar [40,79,81]. Eins og fram kemur í fyrri hlutanum er recPrP svipað og varpa PrP.

Þrátt fyrir að það skorti glýkan, gæti uppskriftin verið notuð sem fyrirmynd til að spá fyrir um hlutverk úthellt PrP í sjúkdómum. RecPrP reyndist auka þróun taugamóta og útvöxt taugafruma í viðurvist fests PrPC [170,207].

Svipað og brot N1, hamlaði recPrP einnig myndun A fáliðu og hlutleysti eiturverkun A fáliðu í AD líkani [203]. In vitro rannsóknir með því að nota recPrP og afleiður þess sýndu að bæði N-enda og C-enda lén PrP eru nauðsynlegar fyrir skilvirka hindrun á A fibril lengingu [202,208] og styðja verndandi hlutverk úthellt PrP í hindrun á A fibril myndun.

RecPrP var einnig sýnt fram á að binda tau einingar og -synoligomers og gæti hlutleyst eiturverkanir þeirra [30]. Þrátt fyrir að PrPC losun virki verndandi, gæti aukin PrPC losun leitt til neikvæðrar líffræðilegrar virkni eins og bólgu í miðtaugakerfi [83,209]. Jarosz-Griffiths o.fl. [82] greindi nýlega frá verndarhlutverki PrPshedding.

Höfundarnir greindu frá því að siRNA-miðluð ADAM10 niðurfelling minnkaði PrPCshedding og jók A fáliðubindingu á meðan acitretin stuðlaði að PrPC losun og minnkaði A fáliðubindingu í taugablöðruæxlisfrumum og í manneskju framkölluðum fjölhæfum stofnfrumum [82].

Í nýlegri grein eftir Linsenmeier o.fl., mátu vísindamenn hlutverk varpa PrP afskiptalausra líkana [81]. Með því að nota fjölstofna mótefni sPrPG228 sem þekkti sérstaklega Murine PrP sem endar með G228 [210] sýndu þeir að í príon-veikum músum, losaði PrPcolocalized með PrPSc í amyloid plaques. Svipað og príonsjúkdómslíkanið, var úthellt PrP einnig dreift til A útfellinga í heila 5xFAD músa þar sem það fannst bundið við A fáliða og sást í miðju margra amyloid plaques.

Vegna þekkingar á þessu sviði hingað til, lögðu höfundar til að lífeðlisfræðilega losað PrP gæti virkað verndandi við príonsjúkdóma og AD með því að hindra eitraðar fáliður og / eða með því að fella þær út í ólausar eitraðar útfellingar [81,211].

RecPrP og N1 geta einnig hamlað A fáliðun, hlutleyst frumueiturhrif fyrirliggjandi A fáliða, komið í veg fyrir bindingu fáliða við PrPC frumuyfirborðs og bjargað A-framkölluðu skerðingu á LTP [212].

Þar sem recPrP og N1 innihalda báðir fyrirhuguð bindisæti próteinfrumliða, var greint frá því að báðar sameindirnar bindi einnig -syn fáliður auk þess að miðla samþyrpingum -syn fáliða og AD-tengdra amyloid-frumhverfa [199].

PrPC er auðgað í utanfrumublöðrum (EVs) [128,213,214]. Lítið er vitað um lífeðlisfræðilega virkni PrPC í rafbílum. Nokkrar rannsóknir hafa bent til þess að PrPC inEVs verndar frumur gegn A eiturverkunum [214-217].

Verkunarhátturinn á bak við hlutleysingu eitraðra A fáliða með EVs er ekki þekkt; engu að síður er gert ráð fyrir að það sé svipað og recPrP eða N1-miðlað ferli.

Lagt hefur verið til að exosomal PrPC grípi A fáliður á N-enda PrP svæðinu (amínósýruleifar 23–31 og 95–105) [203], hlutleysi fáliðurnar, ýti undir myndun A fibrils og stýrir innbyrðis og niðurbroti fyllinganna. eftir microglia [214–217].

Þar sem sýnt hefur verið fram á að recPrP og fest PrPC bindi tau og -syn óligómerur [30], er búist við að utanaðkomandi PrPs virki á sama hátt. Með því að binda lausar eitraðar tau eða -syn fáliður í utanfrumurýminu, koma exosomal PrPs í veg fyrir bindingu eitraðra fáliða við fest PrPC og hindra eitruð boð í miðtaugakerfi sjúklinga með sjúkdóma.

Exosomes sem tengjast PrPSc eru smitandi og skapa hættu á að dreifa prionsjúkdómi [218-222]. Þrátt fyrir að engin bein rannsókn sé enn þá gæti PrPC í utanaðkomandi mæli einnig valdið bólgu í miðtaugakerfi. Það þarf að fara í meiri vinnu til að kanna aðra líffræðilega starfsemi sem utanaðkomandi PrPC kann að búa yfir.

For more information:1950477648nn@gmail.com