Koma í veg fyrir amyotrophic lateral sclerosis: innsýn frá foreinkennum taugahrörnunarsjúkdómum

Verulegar framfarir hafa náðst í skilningi á foreinkennakenndum fasa amyotrophic lateral sclerosis. Þó margt sé enn óþekkt bjóða framfarir í öðrum taugahrörnunarsjúkdómum upp á dýrmæta innsýn. Reyndar er sífellt ljóst að vel viðurkennd klínísk heilkenni Alzheimerssjúkdóms, Parkinsonssjúkdóms, Huntingtonssjúkdóms, vöðvarýrnunar í mænu og heilabilunar í mænuvökva eru einnig á undan sér foreinkenna- eða forfallatímabili af mismunandi lengd, þar sem undirliggjandi sjúkdómsferli þróast, með tilheyrandi uppbótarbreytingum og tapi á eðlislægri offramboði í kerfinu. Helstu innsýn frá þessum sjúkdómum varpa ljósi á tækifæri til uppgötvunar í amyotrophic lateral sclerosis. Þróun lífmerkja sem endurspegla amyloid og tau hefur leitt til breytinga í skilgreiningu Alzheimerssjúkdóms á grundvelli ályktaðrar undirliggjandi vefjameinafræði. Parkinsonsveiki er einstakt meðal taugahrörnunarsjúkdóma hvað varðar fjölda og fjölbreytileika lífmerkja sem ekki eru erfðafræðilegir fyrir foreinkennasjúkdóma, einkum REM svefnhegðunarröskun. Huntingtons sjúkdómur nýtur góðs af getu til að spá fyrir um líklega tímasetningu klínískt birtan sjúkdóms byggt á aldri og lengd CAG-endurtekningar ásamt áreiðanlegum taugamyndamerkjum um rýrnun. Klínískar rannsóknir á vöðvarýrnun í mænu hafa sýnt fram á umbreytingargildi snemmtækrar meðferðaríhlutunar og rannsóknir á heilabilun í fram og tíma sýna mismunandi hlutverk lífmerkja eftir arfgerð. Svipaðar framfarir í amyotrophic lateral sclerosis myndu umbreyta skilningi okkar á lykilatburðum í meinmyndun og þar með hraða verulega framförum í átt að forvörnum gegn sjúkdómum. Leiðrétting á líffræði amyotrophic lateral sclerosis fyrir einkennum byggir á skýrum hugmyndaramma til að skilgreina fyrstu stig sjúkdómsins. Klínískt áberandi amyotrophic lateral sclerosis getur komið fram skyndilega, sérstaklega hjá þeim sem geyma erfðafræðilegar stökkbreytingar sem tengjast ört versnandi amyotrophic lateral sclerosis. Hins vegar getur sjúkdómurinn einnig þróast smám saman og leitt í ljós tímabil vægrar hreyfiskerðingar áður en svipbrigði breytast í klínískt augljósan sjúkdóm. Á sama hátt getur vitsmuna- og hegðunarskerðing, þegar hún er til staðar, komið fram smám saman og þróast í gegnum væga vitsmunalega skerðingu eða væga hegðunarskerðingu áður en hún versnar í amyotrophic lateral sclerosis. Lífvísar eru afar mikilvægir til að rannsaka foreinkenna amyotrophic lateral sclerosis og nauðsynleg fyrir tilraunir til að grípa inn í meðferð áður en klínískt greinilegur sjúkdómur kemur fram. Notkun lífmerkja sem ekki eru erfðaefni skapar hins vegar áskoranir sem tengjast ráðgjöf, upplýstu samþykki, miðlun niðurstaðna og takmarkaða vernd sem gildandi lög veita. Reynsla af foreinkennafræðilegum erfðarannsóknum og ráðgjöf, og lagavernd gegn mismunun á grundvelli erfðafræðilegra gagna, getur verið leiðbeiningar. Með því að byggja á því sem við höfum lært – í víðara samhengi frá öðrum foreinkennum taugahrörnunarsjúkdómum og sérstaklega frá genaberandi genastökkbreytingum í lateral sclerosis – kynnum við vegakort að snemmtækri íhlutun, og jafnvel sjúkdómavarnir, fyrir allar gerðir af amyotrophic lateral sclerosis.

Leitarorð: taugahrörnun; amyotrophic lateral sclerosis (ALS); fyrir einkenni; sjúkdómavarnir

Áhrif Cistanche-Anti Parkinsons sjúkdóms

Smelltu hér til að skoða Cistanche vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kynning

Nýjar vísbendingar frá rannsóknum á fjölda taugahrörnunarsjúkdóma hafa gert það berlega ljóst að vel þekkt klínísk heilkenni Alzheimerssjúkdóms, Parkinsonssjúkdóms, Huntingtonssjúkdóms, frontotemporal dementia (FTD) og amyotrophic lateral sclerosis (ALS) eru undanfari tímabila breytileg tímalengd þar sem undirliggjandi sjúkdómsferlið er virkt þrátt fyrir að ekki séu jafnvel væg, forfallseinkenni. Sama getur einnig átt við um alla nema alvarlegustu tegund mænuvöðvarýrnunar (SMA). Áhrifin af þessum skilningi hafa verið djúpstæð og hefur leitt í ljós mismun á milli nærveru sjúkdóms á sameinda-, frumu- og netstigi á móti klínískum birtingarmyndum hans, en hið síðarnefnda hefur áhrif á margs konar aðlögunarferla sem leyfa starfrænt þol þrátt fyrir undirliggjandi meinafræði. Aukið tækifæri og getu til að rannsaka foreinkennakenndar fasa þessara sjúkdóma (mynd 1) hefur aukið áhuga á þeim möguleika að snemmtæk meðferðaríhlutun – eða jafnvel forvarnir – geti gefið bestu vonina fyrir þær milljónir sem eru tilhneigingu til þessara hrikalegu taugahrörnunarsjúkdóma.

Þessi bakgrunnur þjónaði sem hvati að fyrstu alþjóðlegu foreinkennafræðilegu ALS vinnustofunni (27. janúar 2020, í Miami, FL; Viðbótarefni) og sem þessi grein er byggð á. Í fyrsta lagi förum við yfir stöðu sviðsins sem og reynslu og lærdóm sem þátttakendur deila sem rannsaka foreinkennakenndar fasa ýmissa taugahrörnunarsjúkdóma og mikilvægi þeirra fyrir rannsókn á foreinkennabundinni ALS. Við drögum síðan saman ráðleggingar okkar um rannsókn á hreyfi-, vitsmunalegum og hegðunarlegum einkennum snemma ALS; mikilvægi lífmerkja fyrir þessa viðleitni; áskoranir erfða- og lífmerkjaráðgjafar; viðeigandi siðferðileg, lagaleg og félagsleg áhrif; og hugleiðingar um hönnun snemmtækrar íhlutunar eða klínískra rannsókna til að koma í veg fyrir sjúkdóma.

Taugahrörnunarsjúkdómar sem eru fyrir einkennum

Alzheimer-sjúkdómur

Kostir cistanche tubulosa-Andstæðingur Alzheimerssjúkdóms

Alzheimerssjúkdómur er algengasta taugahrörnunarsjúkdómurinn sem byrjar hjá fullorðnum, einkenni koma venjulega fram þegar einstaklingar eru á miðjum sjötugsaldri. Á undan klínísku heilkenni Alzheimerssjúkdóms er frumstig, sem fellur undir heitið væg vitsmunaleg skerðing (MCI), heilkennismerki sem þýðir ekki endilega að Alzheimerssjúkdómur sé undirliggjandi orsök. Aftur á móti getur MCI verið á undan sjúkdómsfasa sem stundum er nefndur pre-MCI1 eða forklínísk Alzheimerssjúkdómur. Það er einnig vaxandi áhugi á huglægri vitrænni hnignun sem áhættuástandi á undan MCI.2–5 Flestir Alzheimerssjúkdómar eru af og til; stökkbreytingar á sjálfsfrumum ríkjandi gena, í amyloid forverapróteini (APP), presenilín-1 (PSEN1), eða presenilín-2 (PSEN2), eru 55 prósent tilvika. Þessar stökkbreytingar valda venjulega sjúkdómum sem byrja fyrr (á fjórða og fimmta áratugnum) og skarpskyggni er 100 prósent. Næmni fyrir síðkomnum, sporadískum Alzheimerssjúkdómi er miðlað, að minnsta kosti að hluta, af apólípópróteini-E (APOE) með þremur samsætuformum: APOE2 (verndandi), APOE3 (hlutlaus) og APOE4 (aukin hætta á Alzheimerssjúkdómi). Fjölmargar aðrar næmissamsætur valda lítilli en aukinni hættu á að fá Alzheimerssjúkdóm.6 Áður fyrr var 'líkleg Alzheimerssjúkdómur' eða 'Alzheimersjúkdómsvitglöp' greind á grundvelli dæmigerðs klínísks heilkennis versnandi skerðingar á tveimur eða fleiri sértækum vitrænum sviðum, þar á meðal minni, stjórnunar-, tungumála- og sjónræn virkni, sem leiðir til skerðingar á daglegri starfsemi,7 með stuðningstaugamyndatöku og CSF lífmerkjum þegar þau eru tiltæk. MCI er aftur á móti greind á grundvelli hlutlægrar vitsmunalegrar skerðingar í að minnsta kosti einum þætti vitsmuna, ásamt tilkynningu um hnignun sjúklings, upplýsingagjafa eða læknis, þar sem ekki er um verulega skerðingu á starfsemi að ræða.8 Mikil vinna hefur verið lögð í að einkenna fyrstu einkenni vægs Alzheimerssjúkdóms þar á meðal MCI (og jafnvel pre-MCI). Hraði framfara frá vitsmunalega óskerðingu í MCI er breytilegt á bilinu 3 prósent til 6 prósent á ári,9 og hlutfall versnunar frá MCI til heilabilunar er breytilegt frá 5 prósent til 20 prósent á ári, þar sem flestar rannsóknir benda til 10–15 prósenta bils.10 Viðskiptahlutfall er mjög háð aldri; ef Alzheimerssjúkdómur er til staðar, geta lífmerki, 3- og 5-ársversnunartíðni verið allt að 35 prósent og 85 prósent, í sömu röð.11 Áður var greiningin á „ákveðnum Alzheimerssjúkdómi“ takmörkuð við þeir sem eru með vísbendingar eftir slátrun um taugaskellur og taugatrefjaflækjur. Nýlega hefur hins vegar orðið breyting á hugmyndafræði Alzheimerssjúkdóms innan ramma ATN [amyloid (A), tau (T) og taugahrörnunar (N)], sem skilgreinir sjúkdóm út frá A og T, og einkennir framvindu út frá N.12,13 Þessi framþróun var auðvelduð með þróun lífmerkja sem endurspegla undirliggjandi líffræði Alzheimerssjúkdóms, upphaflega CSF mælingar á A og T, en nýlega PET bindlar sem leyfa in vivo myndatöku af bæði A og T. N er ákvarðað með MRI mælingar á rýrnun í heila eða blóðefnaskipti á flúoródeoxýglúkósa PET, og hugsanlega vegna hækkunar á CSF eða blóðtaugaþráða léttri keðju (NFL). NfL meðal stökkbreytingabera er frábrugðin burðardýrum sem ekki eru stökkbreytingar 16 árum fyrir EYO.15 Lagt ofan á þessa undirliggjandi líffræðilegu flokkun er stigun eftir klínískum eiginleikum sem, þó að þeir séu í fylgni við ATN ástand, eru óháðir líffræðilega rammanum.16 ATN ramminn hefur þannig knúið fram hugmyndabreytingu í átt að hugmyndafræði Alzheimerssjúkdóms sem líffræðilegrar, frekar en klínísks-sjúklegrar heild.12 Umfangsmiklar rannsóknir eru í gangi til að þróa sjúkdómsbreytandi meðferðir og þetta er virkt rannsóknarsvið, fyrst og fremst með áherslu á A og T sem lækningalyf. markmið.17 Þar sem lífmerki eru tiltæk fyrir A, T og N eru þessar klínísku rannsóknir að verða sífellt flóknari, þar sem lífmerkjaviðmiðanir eru notaðar fyrir inngöngu sem og útkomumælingar. Reyndar var hraðað samþykki FDA fyrir aducanumab, einstofna mótefni sem binst samansöfnuð form amyloid-b, byggt á lækkun á amyloid, lífmerki um meinafræði Alzheimerssjúkdóms, með þeirri tilgátu að það væri „hæfilega líklegt til að spá fyrir um“ klínískur ávinningur. Þetta samþykki hefur skapað verulegar deilur þar sem ekki hefur enn verið sýnt fram á klínískan ávinning.18–20 Þó að upphaflegt FDA-merkið innihélt víðtæka vísbendingu um Alzheimerssjúkdóm, hefur það síðan minnkað til að ná til sjúklinga með MCI eða væga vitglöp vegna Alzheimerssjúkdóms, sem endurspeglar þýði klínískra rannsókna. Viðurkenning á fyrri klínískum framsetningum Alzheimerssjúkdóms (td MCI eða huglæg vitsmunaleg hnignun) hefur fært klíníska greiningarþröskuldinn aftur til að leyfa fyrri inngrip í klínískar rannsóknir. Á þeirri forsendu að líklegra sé að fyrri meðferðarmiðun á undirliggjandi sjúkdómsferli skili árangri, hefur snemmbúin uppgötvun klínískra einkenna orðið mikilvæg. Nokkrar rannsóknir eru nú í gangi þar sem þátttakendur eru amyloid-jákvæðir en vitræna óskertir, og þessar sjúkdómsbreytandi rannsóknir munu upplýsa um hugsanlega forvarnir gegn Alzheimerssjúkdómi með einkennum.21–23

Parkinsons veiki

Ávinningur af cistanche tubulosa-Anti Parkinsons sjúkdómi

Parkinsonsveiki er annar algengasti taugahrörnunarsjúkdómurinn og hefur áhrif á 1–2 prósent íbúa yfir 65 ára aldur.24 Flestir Parkinsonssjúkdómar eru af og til en fjölskyldusaga er til staðar hjá 15 prósentum sjúklinga. Greinanleg erfðafræðileg orsök er að finna hjá 7 prósent ,25 með stökkbreytingum í LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA og PINK1 sem oftast koma við sögu.26 Það er sláandi fjöldi og fjölbreytileiki klínískra merkja og lífmerkja snemma Parkinsonsveiki, sem gerir það er einstakt meðal taugahrörnunarsjúkdóma. Lyktartap, eitt af fyrstu merkjunum sem skjalfest er til að spá fyrir um Parkinsonsveiki, tengist 5-földri hlutfallslegri hættu á Parkinsonsveiki/vitglöpum með Lewy bodies.27 Lyktartap getur byrjað eins fljótt og 20 árum fyrir klínískan Parkinsonssjúkdóm. 28 Hægðatregða, þó að það tengist minni hlutfallslegri áhættu (2,5), hefur ef til vill enn lengri leynd,28–30 sem bendir til þess að hún gæti verið áhættuþáttur Parkinsonssjúkdóms og forgangsmerki. Aðrar ósjálfráðar breytur, þar á meðal þvag- og ristruflanir, tengjast einnig Parkinsonsveiki, þó með minni hlutfallslegri áhættu. Staðfestur taugavaldandi réttstöðulágþrýstingur hefur mjög mikla áhættu, þar sem allt að 10 prósent sjúklinga sem verða fyrir áhrifum umbreytast á ári hverju.31 Lítil hreyfiskerðing er lítillega tengd Parkinsonsveiki við skoðun án sérfræðings (hlutfallsleg hætta=1.9) , með sterkari tengingu ef klínískir sérfræðingar skrá lúmskur par parkinsonsveiki (hlutfallsleg áhætta=8).32 Tap á dópamínflutningsefni við myndgreiningu tengist 18-földri hlutfallslegri hættu á Parkinsonsveiki.33 Nýir MRI lífvísar og Greining sem byggir á vefjum (sérstaklega húðvefjasýni og synuclein-sáningarpróf) hafa töluverð fyrirheit. Ólíkt öðrum taugahrörnunarsjúkdómum er ólíklegra að NfL spái fyrir um Parkinsonsveiki, þar sem magnið er í mesta lagi aðeins hækkuð. Hins vegar gæti NfL hugsanlega verið notað við mismunagreiningu á frumkvilla í taugakvilla, þar sem hraðari versnandi taugahrörnunarsjúkdómar (td fjölkerfisrýrnun) hafa sterka aukningu á NfL.34 Á heildina litið er sterkasta þekkta spádómurinn um Parkinsonsveiki/vitglöp með Lewy bodies REM svefnhegðunarröskun. Langtímarannsóknir sýna að 480 prósent sjúklinga með REM-svefnhegðunarröskun fá að lokum taugahrörnunarkvilla (þ.e. Parkinsonsveiki, vitglöp með Lewy-líkama eða rýrnun á mörgum kerfum).35 Þessir klínísku/lífmerki skilgreina tilvist heilkennis þar sem einkenni/ merki um sjúkdóm eru augljós (prodromal Parkinsons sjúkdómur), en ófullnægjandi til að greina klínískan Parkinsons sjúkdóm. Til viðbótar við þetta forklíníska ástand, viðurkennir International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) forklínískt ástand, þar sem taugahrörnun er hafin, en klínísk einkenni/einkenni hafa ekki enn komið fram.36 Forklínísk stig eru ekki skilgreind eins og er, vegna þess að flestir lífvísar verða óeðlilegt aðeins á prodromal stigum. Eins og áður hefur komið fram eru hins vegar að minnsta kosti 16 klínísk merki eða lífmerki fyrir fordromssjúkdóm sem hafa verið staðfest.29 Vegna þess að taugahrörnun sem tengist Parkinsons sjúkdómi byrjar almennt utan dópamínvirkra hreyfisvæða (í lyktarkjörnunni/kjarnanum, neðri heilastofninum og útlæga sjálfstjórnarkerfinu). ), flest merki eru óhreyfanleg. Þar að auki getur forgangsástandið verið mjög langt; meðaltíminn er 10 ár og margir sjúklingar sýna lúmsk einkenni 15–20 árum áður en klínískur Parkinsonsveiki greinist.36 Flestir klínískir fordromal Parkinsonssjúkdómsmerki bera kennsl á alla prodromal synucleinopathy, þ. Lewy bodies og Parkinsonsveiki eru ekki lengur talin útiloka aðstæður samkvæmt MDS-viðmiðunum37). Rannsóknarviðmið fyrir prodromal Parkinsonsveiki hafa verið þróuð af MDS.29,36 Þar sem engin taugavarnarmeðferð við Parkinsonsveiki er tiltæk eins og er, eru viðmiðin aðallega í rannsóknarskyni, sérstaklega til að hjálpa til við að bera kennsl á frambjóðendur fyrir forvarnarrannsóknir á meintum taugavarnarmeðferðum. Þessi viðmið voru hönnuð til að leysa tiltekið vandamál, nefnilega tilvist fjölbreytts úrvals af sláandi fjölbreyttum merkjum með mjög mismunandi forspárstyrk. Bayesian naí¨ve flokkari var notaður til að áætla líkur á fordromal Parkinsonsveiki einstaklings. Í fyrsta lagi er grunnlínuáhættan á prodromal Parkinsonsveiki greind út frá aldri. Síðan er greiningarprófum fyrir vísbendingar um Parkinsonsveiki bætt við í röð; jákvæð próf auka líkurnar á sjúkdómum (með styrkleika sem fer eftir spágildi þeirra), en neikvæð próf minnka líkurnar. Ef viðmiðunarmörkum 80 prósenta líkinda er náð, greinist líklega fordromal Parkinsonsveiki. Þessi viðmið hafa nú verið staðfest í nokkrum rannsóknum sem hafa komist að því að jákvætt forspárgildi er hátt (þ.e. þegar greining hefur verið gerð eru miklar líkur á klínískum Parkinsonsveiki). Næmni fer þó algjörlega eftir þeim merkjum sem metin eru; almennt séð, vegna þess að Parkinsonssjúkdómur er tiltölulega sjaldgæfur, geta aðeins mjög öflugir vísbendingar (REM svefnhegðunarröskun, dópamínflutningsmyndataka o.s.frv.) aukið líkurnar á fordromal Parkinsonsveiki upp í 80 prósent þröskuldinn.

Mynd 1 Hugtök sem oftast eru notuð við mismunandi taugahrörnunarsjúkdóma. Mismunandi svið hafa notað mismunandi hugtök til að lýsa frumstigi sjúkdóms sem er á undan klínískt augljósum sjúkdómi. Fyrir Alzheimers sjúkdóm (AD), Parkinsons sjúkdóm (PD), Huntington sjúkdóm (HD) og FTD, er þetta tímabil tilnefnt sem MCI, prodromal Parkinsons sjúkdómur, prodromal Huntington sjúkdómur og prodromal FTD, í sömu röð. Í sumu máli nær prodromal FTD bæði MCI-vitund og MCI-hegðun. Að sama skapi einkennist hver þessara sjúkdóma einnig af enn fyrr stigum einkennalauss sjúkdóms (pre-MCI, forklínísk Parkinsonsveiki, forkennandi Huntington-sjúkdómur og forklínísk FTD, í sömu röð), þar sem klínísk einkenni og einkenni eru ekki til staðar, en lífmerki sönnunargögn geta verið til staðar. Hugtök fyrir SMA eru minna vel skilgreind.

Huntington sjúkdómur

Huntingtons sjúkdómur er fullkomlega skarpskyggni taugahrörnunarsjúkdómur sem er ríkjandi í sjálfsfrumum sem orsakast af endurtekinni CAG-þrenningaþenslu í huntingtin (HTT) geninu á litningi 4.38 Augljóst Huntingtons sjúkdómur einkennist klínískt af þríhyrningi hreyfi-, vitræna- og geðrænna einkenna.39 Forspár erfðafræðilegur Prófanir hafa gert mögulegt að skilgreina frumstig, þar sem fíngerðar hreyfingar, vitsmunalegar og tilfinningalegar breytingar þróast áður en utanstrýtuhreyfingar (og vitræna) einkennin eru nægilega alvarleg til að réttlæta klíníska greiningu á Huntington-sjúkdómi.40 –47 Á undan Prodromal Huntington's sjúkdómi kemur aftur fyrir einkennatímabil án einkenna sem rekja má til Huntingtons sjúkdóms. Saman samanstanda foreinkenna- og prodromal fasinn fyrir Huntingtons sjúkdómi sem er fyrirbirtanlegur. Klínísk greining á augljósum Huntington-sjúkdómi hefur jafnan verið byggð á hreyfieinkennum, þar sem alvarleiki utanstrýtuhreyfingarröskunar er metinn með því að nota Unified HD Rating Scale,48 sem gefur „heildarhreyfingarskor“ (bil 0–124). Rannsóknin á forbirgðum CAG-endurtekinni þenslubera og einstaklingum með fjölskyldusögu um Huntingtonssjúkdóm hefur aftur á móti stuðst við „greiningaröryggi“ kvarða, þar sem hreyfiafbrigði eru metin sem 0=eðlileg (engin hreyfifrávik) ; 1=ósértækar hreyfifrávik; 2=hreyfifrávik sem geta verið merki um Huntington-sjúkdóm (50–89 prósent öryggi); 3=hreyfifrávik sem eru líkleg merki um Huntington-sjúkdóm (90–98 prósent öryggi); og 4=hreyfifrávik sem eru ótvíræð merki um Huntington-sjúkdóm (599 prósent öryggi).49 Nýlega lagði verkefnahópur MDS til að vitrænum breytingum yrði bætt við sem mikilvægum þáttum í greiningu á Huntington-sjúkdómi, sem í raun uppfærði suma Einstaklingar sem áður voru með „foreinkennakenndum“ einstaklingum yfir í fordróma, og sumir „prodromal“ einstaklingar til að sýna sjúkdóm.49 Hægt er að spá fyrir um þann aldur sem líklegt er að Huntington-sjúkdómur komi fram með því að nota CAG-endurtekningarlengdina. Gagnleg breyta til að rannsaka náttúrusögu er CAG Age Product (CAP) stig, reiknað sem aldur (CAG – L), þar sem aldur er núverandi aldur, CAG er endurtekningarlengd og L er fasti nálægt þröskuldi CAG lengd fyrir upphaf Huntingtons sjúkdóms. Gildið sem er valið fyrir L er mismunandi milli vísindamanna en er yfirleitt nálægt 30. Eins og sést af formúlunni, því meiri CAG lengd, því hærra er CAP stigið á hvaða aldri sem er. Líta má á CAP-skorið sem mælikvarða á uppsafnaða útsetningu fyrir áhrifum stækkaðrar CAG-endurtekningar.39,50,51 Því hærra sem CAP-stigið er, því nær er einstaklingurinn phenoconversion í klínískt birtan Huntington-sjúkdóm í tíma.52 Erfðafræðilegt breytiefni stuðla einnig að breytileika í upphafi upphafsaldurs og hraða framfara.53 Með ótrúlegri samkvæmni í rannsóknum á einum-54 og fjölsetra eins og PREDICT-HD55 og TRACK-HD,56 byggingamyndatöku sýnir að rýrnun á striatum og önnur heilasvæði byrjar að minnsta kosti 15 árum áður en klínískt augljós Huntington-sjúkdómur kemur fram, með CAP-einkunn upp á 200. Framsækin rýrnun þessara svæða er ótrúlega stöðug og nær 40–50 prósent þegar hreyfing hefst. Stærð striatums á tímabilinu fyrir birtingu getur spáð fyrir um tímann þar til hreyfing hefst, jafnvel eftir að búið er að gera grein fyrir lengd CAG-endurtekningar.57 CSF og lífvísar í blóði hafa einnig reynst sláandi áhrifaríkar við að rekja náttúrusögu og svörun við meðferð við Huntington-sjúkdómi. Stökkbreytt HTT (mHTT), unnin úr deyjandi taugafrumum 58 og er til staðar í femtomólar styrk í CSF, er hægt að mæla með mikilli næmni og nákvæmni.58–60 Það er hækkað í Huntington-sjúkdómi, bæði á forbirtingarstigi og greinanlegum stigum, tengist með klínískri hnignun og tengist merkjum um hrörnun taugafrumna. Magngreining á CSF mHTT hefur einnig gefið nauðsynlegar vísbendingar um þátttöku í markhópi í fyrstu rannsókninni á HTT-lækkandi meðferð.61 NfL er einnig aukið í Huntington-sjúkdómi CSF,62–64 en hefur annan feril; og CSF gildi virðast hafa öflugri forspáráhrif á framtíðarástand sjúkdómsins.65 Merkilegt nokk eykst magn NfL í blóði með versnun, þar á meðal hjá einstaklingum sem eru fyrir birtingu yfir 10 árum frá því að spáð var fyrir upphaf, og tengist einnig klínískri framgangi, heilarýrnun og uppkoma klínísks sjúkdóms.62 Nýlega var sýnt fram á að breytingar á sértækum peptíðtaugamótara í heila- og mænuvökva geta veitt fyrstu vísbendingar um þátttöku striatal miðlungs taugafrumna sem helst taka þátt í snemma Huntington-sjúkdómi og auðvelda þannig rannsóknir á náttúrusögunni enn frekar og mögulega. tilraunameðferð.66,67 Aðferðir sem byggðar eru á andskynjunarfrumum hafa verið þróaðar til að miða á HTT mRNA með bæði ósamsætusértækum (Tominersen/Roche) og stökkbreyttum samsætusértækum aðferðum (Wave Life Sciences). Efnilegar niðurstöður á áfanga 1/2a61 urðu til þess að 3. stigs rannsókn (KYNSLID HD1) var gerð, en því miður var hún stöðvuð vegna versnandi klínískra útkomu í meðhöndluðu hópunum, sem vekur upp spurningu um hvort slæmar niðurstöður hafi verið vegna niðurfellingar á villigerð HTT eða slökkt -markáhrif. Tvær aðrar antisense fákirnisrannsóknir frá Wave hafa einnig verið stöðvaðar, þó sú þriðja, sem notar annan burðarás, heldur áfram, eins og nokkrar aðrar meðferðaraðferðir. Þrátt fyrir þessi áföll er aukinn áhugi á möguleikum á snemmtækum íhlutunarrannsóknum á þýði sem er fyrir birtingu.

Superman jurtir cistanche-Anti Parkinsons sjúkdómur

Vöðvarýrnun í hrygg

SMA er sjálfhverf víkjandi taugavöðvasjúkdómur sem einkennist af versnandi hrörnun hreyfitaugafruma í fremra horni mænu og heilastofns, sem leiðir til vöðvaslappleika og rýrnunar.68 Í klassískum SMA, arfhreinum úrfellingum eða samsettum arfblendnum stökkbreytingum í SMN1 geninu á litningi 5q13. koma í veg fyrir framleiðslu á fullri lengd virkni hreyfitaugafrumna próteins (SMN), sem er nauðsynlegt fyrir lifun og virkni hreyfitaugafrumna.69 Upphaf sjúkdóms og hraði framvindu er í grófum dráttum öfug fylgni við fjölda afrita af SMN2 geninu, hliðstæðu geni sem framleiðir 10 prósent starfhæft prótein/eintak.70 SMA kemur fram sem samfella svipgerðalvarleika sem hefur verið flokkuð í sögulega, byggt á aldri við upphaf einkenna og mesta virkni, með fimm undirtegundum, allt frá alvarlegustu svipgerðinni með fæðingu (tegund 0) til vægustu svipgerð með fullorðinsbyrjun (tegund 4). Flestir einstaklingar með SMA tegund 1, sem eru um 50–60 prósent atvikstilvika, hafa einkennalaust tímabil eftir fæðingu,71 fylgt eftir með skyndilegri lækkun á hreyfivirkni, sem að lokum þróast yfir í almenna lágþrýsting og fjórþrýsting á nokkrum vikum.72 SMA getur einkennst af tímabili vægra forfallseinkenna fyrir klínískt ákveðna sjúkdóma.73,74 Þessi „fáeinkennafræðilegi“ áfangi, sem einkennist af vægri lágþrýstingi, sljóum hreyfisvörun ungbarna, minnkað í fjarverandi djúp sin viðbrögð eða minnkað samsettan vöðvavirkni (CMAP) taugalæknir getur greint hjá sumum sjúklingum áður en alvarlegt frávik er tekið fram af foreldrum eða jafnvel heilsugæslulækni. Þó að ekki sé samstaða um formlega skilgreiningu á klínískum upphaf sjúkdóms (þ.e. svipbreytingu) SMA meðal SMN1 brottfallsbera, má lýsa klínísku upphafsverki sem aldurinn þegar fyrstu skýru merki um veikleika (seinkuð hreyfiþroska, tap á hreyfivirkni o.s.frv.) eru tilkynntar/greindar af foreldrum eða læknum.75 Rannsóknir á SMA-sjúklingum með foreinkennum hafa krafist þess að engin endanleg klínísk merki eða einkenni séu hjá barni með arfhreina eyðingu á SMN1, og 2 eða 3 afrit af SMN2 . Hæfi í tveimur af þessum rannsóknum krafðist hins vegar einnig lágmarks CMAP í ulnar. Þó að það sé ekki endanlegt forspár lífmerki í einangrun, getur SMN2 afritanúmerið upplýst væntanlegan upphafsaldur og alvarleika svipgerðarinnar. Þetta lífmerki og vel einkennandi skarpskyggni og náttúrusaga SMA gerði kleift að hefja klínískar rannsóknir á ungbörnum með foreinkennum með arfhreina SMN1 brottfellingu sem greindust með nýburaskimun eða jákvæðri fjölskyldusögu.76–78 Þar að auki, gögn úr nusinersen rannsóknum í Sjúklingar sem eru fyrir einkenna hafa sýnt fram á hugsanlegt notagildi fosfórýleruðu taugaþráða þunga keðjunnar (pNfH) stigs sem forspár lífmerkis; hjá ungbörnum sem voru fyrir einkenna í NURTURE rannsókninni, var upphafsgildi pNfH í plasma og CSF marktækt hækkuð, sérstaklega hjá þeim sem voru með tvö eintök af SMN2, sem spáð er að séu með alvarlegri svipgerð.76,79 Með nýlegum framförum í meðferðaraðferðum fyrir meðhöndlun SMA hefur mikilvægi snemmtækrar íhlutunar komið í ljós. Innan einkennaþýðisins hefur sterkasti spádómurinn um meðferðarsvörun verið aldur við upphaf meðferðar og lengd sjúkdómsins.72,80,81 Íhlutunarrannsóknir á einstaklingum með foreinkennum hafa sýnt fram á verkun langt umfram það sem sést hefur frá sömu meðferð eftir einkenni. einstaklinga.76,80,82,83 Þessi gögn geta upplýst aðra taugahrörnunarsjúkdóma þar sem hægt er að bera kennsl á foreinkenna- eða forfallastig sem kallar á snemmtæka íhlutun.

Frontotemporal vitglöp

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) er yfirheiti yfir hóp sjúkdóma sem einkennast af uppsöfnun eitraðra próteina í miðtaugakerfi, oftast samsett úr annað hvort örpíplutengdu prótein tau (skammstafað tau) eða transactive response DNA-bindandi prótein af 43kD (TDP{ {3}}, kóðað af TARDBP).84,85 Klínískir, meinafræðilegir og erfðafræðilegir þættir FTLD, og ​​tilheyrandi flokkunarkerfi, eru flóknir. Hin sporadísku FTLD heilkenni (s-FTLD) innihalda hegðunarafbrigðið FTD (bvFTD), FTD plús ALS (FTD-ALS), merkingarfræðilega afbrigðið af frumframsæknu málstoli (svPPA), hið órennandi/ritfræðilega afbrigði af PPA (PPA) , corticobasal syndrome (CBS) og klassískt framsækið supranuclear palsy syndrome (PSP-RS), einnig kallað Richardson's heilkenni.86 Klínísk heilkenni bvFTD, svPPA og nfPPA eru almennt nefnd með samheitinu 'FTD' . Þar að auki, stökkbreytingar í genum sem kóða örpíplutengd prótein tau (MAPT), prógranúlín (GRN), eða litning 9 opinn lestrarramma 72 (C9orf72) 86,87 valda yfirgnæfandi arfgengri mynd af ættgengt FTLD (f-FTLD) .86,87 Þessar stökkbreytingar (sem finnast hjá 420 prósent allra FTLD sjúklinga) eru 450 prósent af f-FTLD,86,87 sem gefur einstakt tækifæri til að rannsaka foreinkenna- og forfallastig sjúkdómur meðal óbreyttra stökkbreytingabera. Aldur upphafs er verulega breytilegur í f-FTLD, allt frá 30–80 árum jafnvel innan sömu fjölskyldu, og engin áreiðanleg reiknirit eru til til að spá fyrir um upphafsaldur, nema meðal MAPT stökkbreytingarbera.86,87 Slík líkön myndu vera mikilvægt til að leiðbeina vali þátttakenda fyrir klínískar rannsóknir með því að nota upphaf einkenna sem niðurstöðu. Þó að hægt sé að skilgreina tilvist augljósrar FTLD svipgerðar út frá staðfestum viðmiðum, er 88,89 marktækt erfiðara að skilgreina upphaf einkenna í f-FTLD. Þetta á sérstaklega við um bvFTD, algengustu svipgerðina, þar sem upphaflega fíngerð breyting á hegðun, persónuleika eða hlutfalli er algeng. Það er krefjandi að ákvarða hvaða einkenni eru birtingarmynd taugahrörnunarferlis (frekar en hluti af venjulegu litrófi eða frumgeðrænni röskun). Ennfremur, tap á innsýn, sem er eðlislægur þáttur bvFTD, torveldar að treysta á sjálfsskýrslu sjúklinga og krefst upplýsinga frá fróðum uppljóstrara. Á sama hátt er breyting á tungumálastarfsemi - sérstaklega erfiðleikar við að finna orð - algeng kvörtun meðal einstaklinga almennt og eykst oft með aldrinum; munur á frumkvöðlaleysi vegna framsækins málstols í þróun frá aldurstengdu blóðleysi getur verið erfitt. Og á meðan minnisskerðing er tiltölulega sjaldgæf í snemma af og til bvFTD, er hún algengari í fjölskyldu bvFTD. Þessi atriði undirstrika þörfina fyrir víðtækt skilgreint frumstig þróunar f-FTLD, sem hefur leitt til þess að sumir hafa beitt Alzheimer-sjúkdómshugtakinu MCI90 á f-FTLD,91,92 með hugtökunum MCI-vitræn og MCI-hegðun notuð af sumum í FTLD samfélaginu til að lýsa tímabili óvissu þar sem vitsmunaleg og hegðunarleg birtingarmynd sem táknar fráhvarf frá eðlilegu eru til staðar, en ekki enn nógu alvarleg til að réttlæta tilnefningu heilabilunar. Mikilvægt er að hvert hugtak (MCI-vitsmunaleg og MCI-hegðun) krefst þess að klínísk einkenni tákni breytingu frá forsjúklegu ástandi og fyrra virknistigi. Hugtakið MCI-hegðun (eða einfaldlega væg hegðunarskerðing, MBI93) hefur verið byggt á grunni alþjóðlegra samstöðuviðmiða fyrir bvFTD og er markvisst lauslega skilgreint.91 Nánar tiltekið, á meðan hugsanleg bvFTD krefst þriggja eða fleiri óeðlilegrar hegðunar (hamlun; sinnuleysi /tregðu; tap á samkennd/samkennd; þrautseig, staðalímynd eða áráttu/siðferðisleg hegðun; ofurorality og mataræðisbreytingar), MCI-hegðun krefst aðeins annaðhvort tilvistar einnar af þessum hegðun eða að ranghugmyndir eða ofskynjanir eða önnur einkennileg hegðun komi fram. Þess vegna er þessari skilgreiningu á MCI hegðun ætlað að vera viðkvæm en ekki endilega sérstök fyrir FTLD í þróun. Rekstrarlega séð hefur tilkoma MCI-hegðunar verið ákvörðuð út frá breytingu (einkunn4 0) á hegðunar-/persónuleika-/hlutasviði Clinical Dementia Rating Dementia Staging Instrument auk National Alzheimer Coordinating Center (NACC) FTLD Module Behavior og tungumálalén, sem venjulega er skammstafað CDRVR plús NACC FTLD (viðbótarupplýsingar eru veittar í viðbótarefninu). Þetta er enn vaxandi svið án samstöðu um hugtök til að lýsa prodromal FTLD. Það eru vaxandi vísbendingar um notagildi lífmerkja í FTLD, sérstaklega byggðar á gögnum frá GENFI94 og ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD ('ALLFTD') hópunum.86,91 Athugið að einkenni sjúkdómsins eru skilgreind. öðruvísi í þessum tveimur hóprannsóknum: þar sem GENFI telur að það sé tími greiningar á augljósri FTLD (td greining á bvFTD, PPA eða svipaðri svipgerð), telur ALLFTD að það sé tími CDRVR auk NACC FTLD stig 40 og/eða greining á MCI eða augljósu FTLD heilkenni. Plasma og CSF NfL, og fosfórýleruð tau ísóform í plasma, eru efnilegustu vökvalífmerkin sem greint hefur verið frá til þessa. NfL er hækkað í s-FTLD og flestum f-FTLD heilkennum95; Mikilvægt er að lengdarmælingar frá GENFI sýndu að aukið magn NfL gæti greint MAPT, GRN og C9orf72 stökkbreytingarbera sem nálgast einkenni.96 Nýleg þversniðsgreining frá ALLFTD sýndi að pTau181 gildi í plasma voru aukin í foreinkennum (FTLD-CDR) stig=0) MAPT stökkbreytingarberar með AD-líka blandaða 3R/4R tau meinafræði samanborið við samanburðarhópa.95 Meðal margra MRI mælinga sem metnar voru í þversniðs- og lengdarrannsóknum í FTLD, hefur 96,97–103 rúmmáls MRI sýnt mest fyrirheit um að einkenna breytingar á foreinkennafræðilegum fasa f-FTLD (FTLD-CDR stig=0), þar sem landslag breytinga fer eftir stökkbreytta geninu.94,98,99,101 Upphafleg áhugi fyrir notkun á tau PET bindlar hafa hins vegar dofnað þar sem enginn er nægilega næmur eða sértækur fyrir FTLD-tengda tau fibrils; 104 núverandi tau PET sporefni virðast ekki greina á milli tau og TDP- 43 próteinkvilla. Að sama skapi eru þessi PET sporefni ekki talin gagnleg í s-FTLD sem tengist tau meinafræði (td PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) eða í f-FTLD sem tengist MAPT stökkbreytingum (nema í mjög sjaldgæfum tilfellum).105

Kínversk jurt cistanche-Anti Parkinsons sjúkdómur

Lærdómur fyrir amyotrophic lateral sclerosis

ALS er röskun sem einkennist aðallega af hrörnun efri og neðri hreyfitaugafrumna, sem og framtímakerfis í breytilegum mæli. Þó orsök sjúkdómsins sé að mestu óþekkt, hafa 10-20 prósent skýra erfðafræðilega orsök. Innrætt C9orf72 hexanucleotide endurtekin stækkun og missense stökkbreytingar í SOD1 eru algengustu erfðafræðilegar orsakir, þar sem ýmis önnur gen koma stundum við sögu. Einkennalausir burðarberar stökkbreytinga í þessum genum eru eina þýðið sem vitað er að er í mikilli hættu á að fá ALS og þar sem raunhæft er að íhuga rannsókn á foreinkennum sjúkdóms. Lífmerki eru afar mikilvæg til að rannsaka foreinkennasjúkdóma. Fyrir Alzheimerssjúkdóm fanga lífefna- og myndgreiningarlífmerki undirliggjandi líffræði amyloid og tau meinafræði. Fyrir Huntingtons sjúkdóm endurspegla líffræðileg vökva- og myndgreiningarmerki að hluta til líffræði sjúkdómsins (td CSF mHTT) og endurspegla að hluta til taugahrörnun sem afleidd er (td losun taugaþráða og rýrnun í striatal). Í ALS endurspegla tiltæk lífmerki að miklu leyti taugahrörnun (td taugaþráður, p75ECD) eða taugabólgu (td kítínasa), sem getur einfaldlega táknað viðbrögð við taugahrörnun. Kjarnaúthreinsun og umfrymissamsöfnun TDP- 43 er hins vegar taugameinafræðilegt einkenni allra ALS (fyrir utan 3 prósent tilvika sem tengjast SOD1 og FUS stökkbreytingum). Brýn þörf er á lífmerkjum sem endurspegla þessa kjarna líffræði. Þetta myndi leyfa breytingu frá því að hugtaka ALS sem klínískt heilkenni og styrkja rannsókn á ALS sem einum eða fleiri líffræðilegum einingar, á sama hátt og auðkenning á CSF og PET-myndgreiningarmerkjum amyloid og tau leyfði fyrir Alzheimerssjúkdóm. Aftur á móti gætu þessi lífmerki verið notuð til að skrá undirhópa sjúklinga í mismunandi klínískar rannsóknir þar sem rannsóknarefnið miðar að viðkomandi undirliggjandi líffræði. Slík lífmerki myndu einnig auðvelda klínískar rannsóknir sem miða að því að koma í veg fyrir tilkomu klínískra sjúkdóma, svipað því hvernig amyloid og tau lífmerki eru notuð á sviði Alzheimerssjúkdóms. Rannsóknin á foreinkennum sjúkdóma fyrir hvaða taugahrörnunarröskun sem er hefur gríðarlegan ávinning af þekkingu á skarpskyggni sem og hæfni til að spá fyrir um hvenær klínískt greinilegur sjúkdómur er líklegur til að koma fram. Huntington-sjúkdómssamfélagið er langt komið hvað þetta varðar, þar sem CAP-skorið gefur upplýsingar um hversu nálægt einhver er planoconvexion. Á sama hátt, í SMA, getur SMN2 afritanúmerið og reynsla systkina sem verða fyrir áhrifum (þegar það er til staðar) verið gagnlegt við að spá fyrir um tímasetningu einkenna og sjúkdómsferli.76 Aftur á móti gerir aldur við upphaf foreldra (eða annarra fjölskyldumeðlima) það ekki spá fyrir um FTD upphafsaldur (nema meðal MAPT stökkbreytingarbera)87 eða ALS; ekki heldur C9orf72 endurtekinn stækkunarlengd.106 Uppgötvun lífmerkja sem spá fyrir um upphafsaldur ALS og FTD gæti breytt rannsókninni á foreinkennastigi þessara sjúkdóma. Foreinkennakenndur Parkinsonsveiki getur gefið mesta innsýn í foreinkennastig stöku ALS. Eins og er, vegna þess að tíðni bæði ALS og Parkinsonsveiki er lág (þó að tíðni Parkinsonsveiki sé marktækt hærri), deila bæði sviðin sömu áskorun og einungis er hægt að rannsaka foreinkennasjúkdóma og sjúkdóma sem koma í veg fyrir húð hjá þeim sem eru í verulega aukinni hættu á að fá sjúkdómur; en ALS skortir kosti Parkinsonsveikisviðsins með fjölbreyttum og mjög forspármerkjum. Þó að í ALS sé sem stendur ekkert klínískt forfallsmerki til að líkja eftir Parkinsonsveiki nálguninni, gætu hliðstæð líkindamat stærðfræðileg líkön komið til greina ef/þegar merki í ALS finnast; þetta gæti verið notað, til dæmis, til að bera kennsl á, rannsaka og jafnvel meðhöndla þá sem eru í hættu á stöku ALS. Þar að auki líkjast arfberar ALS-tengdra erfðastökkbreytinga einstaklingum með prodromal synucleinopathies að því leyti að þeir eru í hættu á annað hvort hreyfihrörnun eða vitsmunalega hrörnun. ALS forvarnir rannsóknir á genastökkbreytingum sem bera aukahreyfiheilkenni. Í SMA hafa foreinkennarannsóknir haldið áfram þrátt fyrir að ekki hafi verið til staðar einsleit skilgreining á foreinkennakenndum sjúkdómi. Hæfisviðmið og skilgreiningar sem gefa til kynna að einkenni hafi komið fram hafa því verið mismunandi eftir rannsóknum. Þessi munur ruglar túlkun krossrannsókna og takmarkar þýðanleika yfir í klíníska starfshætti, sem undirstrikar mikilvægi þess að koma á þessum sjúkdómsástandsskilgreiningum áður en sambærilegar rannsóknir eru gerðar á burðarberum ALS-tengdra genstökkbreytinga. Af öllum taugahrörnunarröskunum sem áður hefur verið fjallað um eiga ALS og FTD mest sameiginlegt miðað við skarast erfðafræðilega áhættu þeirra, meinafræði og klíníska birtingarmynd. Að auki eru þeir sem eru með FTD í hættu á að fá ALS og öfugt. Aðferðir til að rannsaka og skilgreina vitsmunaleg/hegðunarheilkenni hjá einstaklingum í erfðafræðilegri áhættu fyrir FTD hafa því bein áhrif á ALS, sérstaklega fyrir erfðafræðilega þætti sem hafa tilhneigingu til beggja sjúkdómanna. Það er líka líklegt að framfarir við að afhjúpa lífmerkja FTD fyrir einkenna, sérstaklega C9orf72 stökkbreytingarbera, muni strax hafa þýðingu fyrir ALS.

Amyotrophic lateral sclerosis fyrir einkenna

Núverandi hugtakarammi fyrir ALS viðurkennir tvo fasa sjúkdómsins: fyrir einkenni og einkenni.107 Einkennafasinn táknar klínískt heilkenni ALS sem er auðvelt að viðurkenna á grundvelli versnandi veikleika með efri og neðri hreyfitaugafrumum á sama líkamssvæði. 108 Og eins og lýst er næst höfum við komist að því að foreinkennafræðilegi fasinn felur í sér forbirtanlegt (eða klínískt þögult) stig og, að minnsta kosti hjá sumum einstaklingum, frumstigi sem einkennist af vægum hreyfi-, vitsmunalegum eða hegðunarfrávikum (mynd 2) ). Mikilvægt er að við gerum greinarmun á undirliggjandi sjúkdómi á móti því sem er sjáanlegt og hægt er að skilgreina rekstrarlega.

Hreyfimyndir

Lágmarks mats er krafist þegar rannsakað er foreinkennum amyotrophic lateral sclerosis

Til að vera viss um að burðarefni ALS gena stökkbreytinga sé ekki með klínískt augljósan sjúkdóm, þarf vísbendingar um að hreyfitaugafrumur séu ekki til staðar (eða vísbendingar um að aðeins minniháttar frávik sem ekki jafngilda klínískt augljósum sjúkdómi séu til staðar). Þetta krefst nákvæmrar sögu, ásamt ítarlegri taugavöðvarannsókn hjá ALS sérfræðingi og alhliða EMG (sýnishorn af að minnsta kosti þremur til fjórum vöðvum sem eru ítaugaðir af mismunandi úttaugum og taugarótum tvíhliða í legháls- og spjaldhryggjarsvæðum; að minnsta kosti einn kúluvöðvi; og brjóstholsvöðvarnir á fjórum stigum).109,110

Forbirtan sjúkdómur

Forbirgðastigið (klínískt þögult) hefst við upphaf sjúkdómsins, sem er ekki hægt að skilgreina eins og er. Við treystum því á frávik í lífmerkjum (td auknum taugaþráðum yfir viðurkenndum eðlilegum mörkum) sem sönnun þess að sjúkdómurinn sé þegar hafinn. Að auki þarf tilnefning á forbirtingu sönnunargagna um fjarveru viðeigandi hreyfieinkenna, rannsóknarniðurstöður sem benda til truflunar á hreyfitaugafrumum eða áframhaldandi taugabreytingar á EMG. Mikilvægur fyrirvari er að minniháttar klínískar breytingar eða EMG breytingar af öðrum orsökum (td úlnliðsgönguheilkenni, háls-/lendarhryggssjúkdómur) kunna að vera leyfðar, þar sem klínískt mat (meðfylgjandi niðurstöðum viðeigandi rannsókna, ef þörf krefur) er nauðsynlegt til að rekja þær til ruglar. Þó að vægar langvarandi endurtaugbreytingar komi oft fyrir og megi líklega rekja til einhvers annars undirliggjandi röskunar, eru áframhaldandi taugabreytingar sjaldgæfar. Þannig að ef klínískur dómur er sá að minniháttar frávik sem hafa komið fram séu vegna annars en ALS, þá gæti ALS gena stökkbreytingarberi samt verið talinn fyrirfram.

Mynd 2 Hugtakarammi til að rannsaka foreinkennabundinn ALS. Náttúruleg saga ALS, sem líffræðilegrar einingar, felur í sér forbirtanlegt (þ.e. klínískt þögult) stig sem venjulega er ekki hægt að sjá nema þegar sjúkdómstengd lífmerkjafrávik eru greind. Þessir lífmerkjafrávik, ef þau eru til staðar, þjóna sem fyrsta (og eina) vísbendingin um að sjúkdómsferlið sé hafið. Forbirgðastiginu getur verið fylgt eftir með forþroskastigi sem einkennist af vægri hreyfi-, vitsmuna- eða hegðunarskerðingu (MMI, MCI, eða MBI, í sömu röð); Líklegast er að frumstigið komi fram hjá einstaklingum með hægar versnandi sjúkdóm. Aftur á móti víkur þetta klíníska stigi fyrir klínískt birtan ALS. Hugtakið þá umskipti lýsir umskiptum frá forbirgðastigi yfir í prodromal stigi og hugtakið phenoconversion lýsir umskiptum yfir í klínískt birtan ALS. Skyggða hallinn endurspeglar þá staðreynd að þessi tímabil eru til eftir samfellu. Athugið að myndin er ekki teiknuð í kvarða þar sem hlutfallsleg lengd hvers tímabils er að mestu óþekkt og getur verið mismunandi milli einstaklinga.

Prodromal væg hreyfiskerðing

Á undan ALS kemur fram, að minnsta kosti hjá sumum sjúklingum, frumstigi sem einkennist af ósértækum einkennum (td vöðvakrampum, minni áreynsluþoli), einkennum (td töfum, einangruðu tapi á ökklaviðbrögðum, dreifðum ofviðbrögðum) eða EMG frávik (td jákvæðar skarpar bylgjur í vöðva eins útlims eða brjóstholsvöðva) ef ekki er um að ræða versnandi vöðvaslappleika. Mikilvægt er að til að uppfylla skilyrðin fyrir húðsjúkdómi ættu þessar niðurstöður - sem tákna frávik frá litróf heilbrigðrar lífeðlisfræði - að vera ófullnægjandi til að gera reyndum taugasérfræðingi kleift að lýsa yfir ótvíræðri tilkomu klínískt greinilegrar ALS og ætti augljóslega ekki að vera hægt að rekja til þess. til annars máls. Á hliðstæðan hátt við viðurkennd klínísk heilkenni MCI og MBI í öðrum taugahrörnunarsjúkdómum höfum við lagt til hugtakið væg hreyfiskerðing (MMI) til að lýsa þessu forfallatímabili. Athygli vekur að frumeinkenni eru enn talin „foreinkennakennd“ þar sem þau eru ófullnægjandi til að hægt sé að ákvarða að klínískt augljós sjúkdómur hafi komið fram. Við leggjum til að hugtakið sé skipt yfir til að lýsa upphaflegu útliti vægrar skerðingar og breytingunni frá forbirgðastigi yfir í forfallastig foreinkennasjúkdómsins. Rökin fyrir þessu hugtaki eru margþætt: það aðgreinir tilkomu MMI frá skýrum klínískum vísbendingum um ALS; fangar þá mikilvægu athugun að MMI hafi augljósa svipgerð; og felur í sér þá hugmynd að einstaklingurinn sé að fara inn í bráðabirgðastig (td MMI). Eins og fjallað er um næst á þessi sami rammi einnig við um fyrstu breytingar á vitsmuna/hegðun í prodromal FTD og ALS. Erfitt getur verið að skilgreina tímasetningu þessara útbreiðslu einkenna, annaðhvort vegna þess að þær eru skaðlegar eða vegna þess að rannsakandinn fylgist með þeim í kjölfarið frekar en að viðfangsefnið sé tilkynnt í rauntíma. Sem slíkt, rekstrarlega, er oft aðeins gerlegt að lýsa því yfir að umskiptin hafi átt sér stað en að skilgreina hvenær þau hafi átt sér stað.

Svipbreytingar í amyotrophic lateral sclerosis

Svipbreytingar, umskiptin á milli foreinkennakenndra og einkennabundinna fasa sjúkdómsins, geta komið upp úr frumstiginu eða, ef ekki er um að ræða frumstig, beint úr því ástandi sem var fyrir birtingu. Rekstrarlega séð er svipbrigði skilgreind með því að einkenni eða hlutlæg hreyfieinkenni (klínísk eða EMG) koma fram sem þjálfaður matsmaður myndi með sanngjörnum hætti túlka sem ótvíræðar vísbendingar um klínískt birtan ALS. Auðvelt er að bera kennsl á skyndileg veikleika í brennidepli, sem stafar af eðlilegum bakgrunni, sem vísbendingu um svipbrigði, sérstaklega með síðari staðfestingu á truflun á hreyfitaugafrumum byggt á klínískum og EMG skoðunum fljótlega eftir að einkenni koma fram. Í slíkum tilfellum getur verið að ekki sé um að ræða nein sýnilegt forfallatímabil MMI og tímasetning svipbrigðisbreytingar gæti verið áreiðanleg ákvörðuð. Aftur á móti, þegar ósértæk einkenni koma fram smám saman og klínískar niðurstöður eða EMG-niðurstöður koma fram með tímanum, getur ákvörðun um svipbrigði byggst á heildar sönnunargögnum sem hafa safnast til þessa. Undir slíkum kringumstæðum er oft aðeins gerlegt að lýsa því yfir að svipbrigði hafi átt sér stað en að skilgreina hvenær það átti sér stað (með tilheyrandi vísbendingum um notkun svipbrigðis sem klínískrar rannsóknar sem hallast frá þeirri óvissu sem ríkir þegar vægar hreyfiniðurstöður eru birtingarmynd einhverra samverka. -núverandi/ruglandi veikindi.

Tafla 1 Taugasálfræðilegt mat fyrir MCI í foreinkennum ALS

Vitsmunaleg/hegðunarleg birtingarmynd fyrir svipbrigði umbreytingu í amyotrophic lateral sclerosis

Frontotemporal spectrum truflun in amyotrophic lateral sclerosis

Flytjandi ákveðinna erfðabreytinga (td C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) geta þróað með sér ALS, FTD eða hvort tveggja. Þeir sem fyrirbæri breytast í klínískt birtan FTD fara að öllum líkindum í gegnum forbirtingarstig sem og forfallastig þar sem truflanir eru á skilningi (þar á meðal tungumáli) eða hegðun sem táknar frávik frá eðlilegu, en eru ekki nægilega alvarleg til að réttlæta greining á FTD. Þrátt fyrir að viðmið sem lýsa vitsmunalegri skerðingu og hegðunarskerðingu hjá þeim sem eru með ALS séu til (ALSci/ALSbi), þá skortir 111.150 aðferð til að einkenna þessa taugasálfræðilegu eiginleika hjá genastökkbreytingarberum án ALS. Með láni frá Alzheimer-sjúkdómsbókmenntum, leggjum við til að hugtakið MCI lýsi einnig fyrstu vitsmunalegum breytingum sem geta verið á undan FTD, með áherslu á að þó að þessir vankantar eigi sér oftast stað í stjórnunar- og tungumálasviðinu, gætu önnur svið einnig orðið fyrir áhrifum og ætti að bregðast við þeim í gegnum formleg próf. Á hliðstæðan hátt við MCI mælum við með hugtakinu MBI til að endurspegla tilkomu hegðunar (td sinnuleysi, hömlunarleysi) sem endurspeglar frávik frá eðlilegu, en sem gefur ekki tilefni til að greina FTD. Í báðum tilvikum tákna truflanir skýra breytingu frá fyrra virknistigi. Einstaklingar sem uppfylla skilyrði fyrir MCI og MBI myndu fá báðar flokkanir. Þó að það sé hugmyndafræðilega einfalt er það krefjandi að skilgreina MCI og MBI í samhengi við foreinkennabundna ALS. Hér gefum við víðtækar ráðleggingar til að gera þetta mat og til að ákvarða tilkomu MCI eða MBI. Athyglisvert er munurinn á ALSci/ALSbi og MCI/MBI: Tilnefningar þeirra eiga við um þá sem hafa og þá sem ekki hafa þróað klínískt birtan ALS.

Prodromal væg vitræna skerðing

Hugmyndaramma okkar til að einkenna MCI er nokkuð frábrugðin því sem FTD samfélagið notar, sem byggir að miklu leyti á klínísku mati hegðunartaugasérfræðings, ásamt huglægum skýrslum upplýsingagjafa og niðurstöðum taugasálfræðilegra prófana. Aftur á móti, í rannsókninni á foreinkennum ALS, treystum við á formlegt hlutlægt taugasálfræðilegt mat, framkvæmt eða undir eftirliti viðurkennds taugasálfræðings, sem aðalaðferðin til að meta vitsmuni. Þessi nálgun byggist á því hagnýta íhugun að ALS-taugalæknum gæti liðið minna vel en vitsmuna-/hegðunartaugafræðingum við að treysta á klíníska dóma um MCI. Að auki, á meðan huglægar vitsmunalegar kvartanir geta komið fram á frumstigi, geta slík einkenni einnig verið ósértæk og óviss um þýðingu. Þar að auki geta huglægar vitsmunalegar kvartanir verið fjarverandi þrátt fyrir klínískt marktæka vitræna hnignun vegna takmarkaðrar vitundar. Við höfum því kosið að flokka þá sem eru aðeins með huglæg vitræna einkenni sem „óvissa“ og þá sem eru með skort á taugasálfræðilegum prófum (ef það táknar breytingu frá forsjúklegri starfsemi) eða þar sem klínískt þýðingarmikil hnignun á taugasálfræðilegum prófum greinist (jafnvel ef það er ekki til staðar) af skerðingu) meðal þeirra sem eru með mikla forsjúkastarfsemi, sem MCI.

Formlegt taugasálfræðilegt mat ætti að innihalda yfirgripsmikið próf sem: (i) metur öll helstu vitræna svið (stjórnandi, tungumál, minni og sjónrænt); (ii) inniheldur nægilegan fjölda prófa á hverju léni, allt eftir því hversu flókið lénið er; og (iii) notar staðlaðar mælikvarðar með viðeigandi aldur, menntun, kyni og kynþætti/þjóðerni-leiðrétt staðalgögn þegar mögulegt er. Nálgun okkar (tafla 1) við slíkt mat er í samræmi við þessar meginreglur og byggir á reynslu úr Pre-Symptomatic Family ALS (Pre-fALS) rannsókninni.133 Við mælum með því að taka með (en ekki eingöngu að treysta á) staðlaða stutta fjölgera aðal mat eins og Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS)136–138 eða svipað rafhlaða139–141 sem er viðkvæmt fyrir skerðingu í ALS og FTD og þar sem viðmið eru fyrir hendi, hafa aðrar útgáfur og birtar áreiðanlegar breytingarvísitölur til að gera áframhaldandi langtímamat jafnvel eftir phenoconversion í ALS eða FTD. Vísbendingar um að núverandi stigi vitsmunalegrar starfsemi táknar hnignun frá fyrra stigi er nauðsynleg. Þetta getur verið ákvarðað út frá einhverjum af mælingunum þremur. Í fyrsta lagi er sýnt fram á langvarandi hnignun á raðtaugasálfræðilegu mati. Þetta krefst þess að velja próf þar sem hægt er að skilgreina klínískt þýðingarmikla breytingu (td áreiðanlegan breytingavísitölu, 142 staðlaða aðhvarfsmiðaða formúlu143 eða staðalfráviksvísitölu144) með hliðsjón af verkunaráhrifum, sem geta dulið hnignun; og viðurkenning og stjórn á truflandi þáttum. Að öðrum kosti má nota hnignun frá mati á fyrri vitsmunalegri starfsemi, metin í upphafi, með stöðluðum prófum (td North American Adult Reading Test145 eða Test of Premorbid Functioning146,147) eða lýðfræðilegum aðferðum (td Barona Index148). Þar sem það er tiltækt má kanna mun á áætlaðri forsjúklegri greindarvísitölu og frammistöðu í taugasálfræðilegum prófum með því að nota ákveðnar spájöfnur. Að öðrum kosti er hægt að staðla bæði stigin með tveimur staðalfrávikum sem tákna skýra marktæka lækkun.149 Að lokum, ef ekki eru til hlutlægir mælikvarðar á hnignun, gæti maður treyst á vísbendingar um breytingar byggðar á öðrum upplýsingagjöfum (td þátttakendaviðtal, vitsmunaleg hnignun sem greint hefur verið frá sjálfum sér eða uppljóstrara, eða mælikvarða eins og CDRVR auk NACC FTLD). Hins vegar er erfitt að framkvæma upplýsingar frá þessum aðilum þar sem túlkun krefst klínísks mats til að ákvarða áhrif truflandi þátta (td léleg innsýn prófunaraðila, óviss áreiðanleika upplýsingagjafa), og það er aftur á móti erfitt að staðla þetta milli matsaðila og rannsókna. miðstöðvar. Við leggjum til að MCI í samhengi við ALS stökkbreytingarbera megi skilgreina út frá vísbendingum um skerðingu með marktækri hnignun á að minnsta kosti tveimur prófum sem meta tvö eða fleiri mismunandi vitsmunalegan ferla, eða einum mælikvarða á stafrænni bókstafi vegna næmni þess við að greina vitræna skerðingu í ALS150 (mynd 3). Þeir sem eru með mikla forsjúkastarfsemi geta verið flokkaðir út frá sömu forsendum jafnvel þótt skert sé. Prodromal væg hegðunarskerðing Helsta leiðin til að meta hegðun er viðtal við áreiðanlegan upplýsanda (td ECAS hegðunarviðtal,136 Frontal Behavioral Inventory151) Þar sem slíkt mat rannsakar sérstaklega breytingar á hegðun miðað við fyrri tímapunkt er einfaldara að skrá „breytingu“ en fyrir vitsmuni. Ef viðtal er ekki mögulegt getur uppljóstrarinn veitt upplýsingar um hegðunarbreytingar með því að nota fullgilt sjálfútfyllt eyðublað (td Cambridge Behaviour Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Aðrar stuðningsaðferðir við gagnasöfnun eða uppsprettur upplýsinga má nota, þar á meðal sjálfsskýrslur þátttakenda um breytingar á hegðun, taka fram að skortur á innsæi er algengur. Einnig er hægt að nota áheyrnarskýrslur um hegðun við klínískar/rannsóknarfundi, þar sem tekið er eftir takmörkuðu umfangi og næmni slíkra athugana, sem og vanhæfni til að ákvarða hvort hegðun sem sést tákni breytingu. Áhugaverð hegðun felur í sér sinnuleysi, hömlun, tap á samkennd/samkennd, trúarlega/áráttuhegðun (þolgæði) og ofurmunasemi, en ekki þunglyndi og kvíða.91 Þar sem mat á hegðunarskerðingu byggist venjulega á huglægum mælikvarða, þarf meiri áherslu á klínískt mat. (td til að ákvarða skaðabótaábyrgð uppljóstrara eða áhrif ruglingslegra breytna), og þetta er best gert með formlegum þverfaglegum samstöðufundi. Þar sem ekki liggja fyrir útgefnar ritgerðir til að upplýsa um hlutfallslega gagnsemi þessara ólíku aðferða við að afla upplýsinga um hegðunarskerðingu, leggjum við til að MBI sé skilgreint á grundvelli vísbendinga um breytingar á einni eða fleiri hegðun í stöðluðu viðtali eða fullgiltum spurningalista sem fyllt er út af sjálfum sér, áreiðanlegur uppljóstrari eða þátttakandinn (mynd 3).

Cistanche þykkni duft

Aðgreina „mild“ frá „óviss“

Til að viðurkenna MCI og MBI sem forfallaástand sem getur ekki alltaf þróast yfir í FTD, er nauðsynlegt að greina væga skerðingu frá óvissum tilfellum. Óvissa getur skapast þegar: (i) það er óljóst hvort skerðing táknar breytingu frá fyrra virknistigi (td vitsmunalegt mat á aðeins einu vitsmunaprófi (að undanskildum bókstafstreymi); eða (iii) það er óljóst hvort fram komnir gallar eða hegðun gæti stafað af ruglingslegum þáttum (td þunglyndi). Fyrir MCI getur óvissa einnig komið upp þegar vísbendingar um vitræna hnignun eru eingöngu fengnar úr huglægum og/eða skýrslum upplýsenda. Fyrir MBI getur óvissa komið upp þegar hegðun er „öfgafullt“ dæmi um langvarandi persónuleikastíll eða einstakt dæmi um óeðlilega hegðun sem gæti verið rekja til ákveðinna aðstæðna. Tilvik þar sem engin eða lágmarks vísbendingar um skerðingu eða hnignun eru talin eðlileg.

Önnur sjónarmið

Foreinkennafræðilegir amyotrophic lateral sclerosis lífmerki

Þar sem foreinkennabundin ALS, samkvæmt skilgreiningu, einkennist af fjarveru eða fáum klínískum einkennum (fyrir-birtingarstig og prodromal stig, í sömu röð), eru lífmerki nauðsynleg tæki til að rannsaka þennan áfanga sjúkdómsins. Fyrsta tilkoma óeðlilegra lífmerkja, til dæmis, getur verið til þess fallið að einkenna að foreinkennakenndur sjúkdómur er hafinn og lengdarbreytingar á þessum lífmerkjum geta þjónað sem mikilvægar spár um hvenær klínískt greinilegur sjúkdómur gæti komið fram. Hjá einstaklingum sem eru í erfðafræðilegri áhættu fyrir ALS hafa taugaþræðir komið fram (til þessa) sem vænlegustu lífmerkin fyrir yfirvofandi svipbrigði í klínískt birtan ALS, byggt á: (i) auðveldum mælingum á taugaþráðum í sermi/plasma; (ii) tæknilegan þroska tiltækra greininga með mikið næmni og foreinkennafræðilegar breytingar á styrk áður en klínísk einkenni sjúkdómsins koma fram.155,156 Miðað við þær prófanir sem nú eru tiltækar virðist NfL betri en pNfH: Meðal genastökkbreytingabera sem þróast í klínískt augljós sjúkdómur, NfL (en ekki alltaf pNfH) gildi eru hækkuð yfir viðmiðunarmörk fyrir svipbrigði.155,156

Mynd 3 Ákvörðunartré fyrir flokkun MCI og MBI í foreinkennum ALS. Nálgun til að ákvarða tilvist MCI og MBI, byggt á niðurstöðum formlegra taugasálfræðilegra prófa og viðtals við áreiðanlegan upplýsingagjafa. Þetta ákvarðanatré leggur áherslu á nauðsyn þess að skrá breytingar á skilningi og hegðun og felur í sér stigveldisaðferð við að vega gögn frá mismunandi aðilum. Þessar leiðbeiningar gera einnig greinarmun á vægri skerðingu frá þeim tilvikum þar sem óvissa er um vitræna eða hegðunarskerðingu.

Tilraunir til að koma í veg fyrir amyotrophic lateral sclerosis

Klínísk rannsókn sem prófar hvort tilraunameðferð komi í veg fyrir (eða seinkar) tilkomu klínískt augljósrar ALS gæti notað breytingu á lífmerki sem aðal niðurstöðu mælikvarða. Ef ekki eru til viðurkennd staðgöngumerki, þyrfti helsta aðalárangursmælikvarðinn að vera klínískur (td fenólumbreyting), greind annaðhvort sem tími til umbreytingar eða tíðni svipbrigðisbreytinga innan tiltekins tímabils. Burtséð frá aðal niðurstöðu mælikvarða, vegna almenns lágs árlegs svipbrigðishlutfalls jafnvel meðal ALS gena stökkbreytingabera, verður nauðsynlegt að auðga tilraunahópinn. Þar sem kraftur rannsóknar með svipbrigðabreytingu sem miðlægan þátt í aðalútkomunni fer eftir fjölda atburða, ættu hæfisskilyrði að auðga einstaklinga sem líklegastir eru til að breyta innan eftirfylgnitímabilsins. Sum hæfisskilyrði sem þarf að hafa í huga eru arfgerð, styrkur taugaþráða og aldur. Auðgunaraðferðir geta auðvitað flækt túlkun og alhæfanleika rannsóknaniðurstaðna yfir hópa íbúa sem voru útilokaðir frá rannsókninni. Til dæmis eru forsendur um tíðni svipbreytinga og tímabundinn hækkun á NfL í sermi líklega ólíkar þeim sem eru með SOD1 stökkbreytingar sem tengjast sjúkdómi sem gengur hratt og hægt versnandi.156 Þar sem tilraunir til að koma í veg fyrir sjúkdóma eru krefjandi í framkvæmd, ætti að huga að aðlögunarþáttum hönnunar rannsóknar. Sem dæmi má nefna óaðfinnanlega fasa II/III og hópraðaða hönnun sem gerir kleift að sleppa meðferðararm meðan á rannsókninni stendur ef líklega er tilgangslaust, og endurmat úrtaksstærðar byggt á bráðabirgðagögnum. Slík hönnun krefst víðtækrar skipulagningar og skipulags til að sigrast á skipulagslegum og verklagslegum áskorunum. Í ljósi áskorunar um að bera kennsl á nægilegan fjölda fólks með ALS fyrir einkennum, sérstaklega ef rannsóknin hefur auðgunarhönnun sem tekur aðeins þátt í hópi þessa þýðis, gæti verið gagnlegt að fella inn upplýsingar úr náttúrufræðirannsóknum til að bæta við slembiraðaða lyfleysuhópnum með Bayesískri eða tíðnilegri nálgun, jafnvel þó að þetta sé ekki án eigin áskorana.157–159 Þetta gæti dregið úr kröfum um úrtaksstærð en myndi krefjast vandlega skjalfestra náttúrusögugagna frá fólki sem myndi uppfylla hæfisskilyrði fyrir rannsóknina.127 Að auki , hið víðtæka landfræðilega svæði sem líklegt er að þátttakendur í rannsókninni dreifist yfir veitir hvata til að fella inn fjarmat, að því marki sem hægt er að gera það af ströngu. Þessi nálgun er sérstaklega mikilvæg í samhengi við núverandi COVID-19 alheimsheilbrigðiskreppu. Sem betur fer er sermi og plasma auðveldlega safnað á heimilinu í gegnum fjarlæga bláæðaaðgerð og greiningarefni eins og NfL eru sterk fyrir forgreiningarþætti sem gætu haft áhrif á fjarsöfnun.

Erfða- og lífmerkjaráðgjöf

Birtar ráðleggingar um erfðapróf og ráðgjöf vegna foreinkennabundinnar ALS eru byggðar á reynslu úr PrefALS rannsókninni.128 Auk fólks sem þegar er vitað um að bera ALS gena stökkbreytingu, skráir Pre-fALS rannsóknin þátttakendur í upplýsingahópa og hópa sem ekki er gefið upp. byggt á vali þátttakenda um hvort þeir eigi að læra niðurstöður erfðarannsókna, með ráðgjöf fyrir ákvörðun sem er í boði fyrir þá sem eru með óvissar óskir. Aftur á móti myndi rannsókn á sjúkdómavörnum næstum örugglega aðeins skrá einstaklinga með staðfesta og upplýsta erfðafræðilega stökkbreytingu. Ráðgjöf fyrir ákvörðunartöku meðan á prufuskimun stendur myndi hjálpa mögulegum þátttakendum að ákveða hvort þeir ættu að velja upplýsingagjöf og halda áfram með ráðgjöf fyrir próf. Þetta viðbótarráðgjafarskref getur verið sérstaklega mikilvægt miðað við möguleikann á þrýstingi (td frá fjölskyldumeðlimum) um að taka þátt í rannsókn. Ráðgjöf ætti að fela í sér umfjöllun um lagaleg sjónarmið í samhengi við hvernig farið verður með erfðafræðilegar niðurstöður í sjúkraskrá, svo og svæðisbundnar varnir sem gætu verið til staðar til að vernda slíkar upplýsingar. Innan Bandaríkjanna eru lög einstakra ríkja mismunandi hvað varðar lagalega vernd sem veitt er, þar á meðal lög um friðhelgi einkalífs og bann við mismunun. Að auki ættu rannsóknir sem gerðar eru utan Bandaríkjanna að taka til greina lagaleg og siðferðileg viðmið sem eru sértæk fyrir það landsvæði. Innsýn frá erfðafræðilegri ráðgjöf getur einnig upplýst bestu starfsvenjur fyrir birtingu á niðurstöðum lífmerkja, sérstaklega ef lífmerkið er notað til að ákvarða hæfi til að prófa. Að miðla áhættu sem byggist á niðurstöðum lífmerkja, eins og taugaþráðagildum í plasma, er stigvaxandi flóknara en að deila niðurstöðum erfðaprófa sem gefnar eru: (i) (núverandi) meiri óvissa um klínískar afleiðingar þessara lífmerkjagagna; og (ii) að ólíkt erfðafræðilegum niðurstöðum, sem eru að mestu kyrrstæðar (einstaklingur annað hvort ber eða ber ekki, sjúkdómsvaldandi stökkbreytingu, þó að viðurkenna að afbrigði af óvissu um þýðingu gæti verið „uppfært“ í sjúkdómsvaldandi eftir því sem meiri upplýsingar koma fram), niðurstöður lífmerkja. eru líkleg til að breytast með tímanum. Lífmerkjaráðgjöf gæti því þurft að endurtaka, sérstaklega þegar nýjar niðurstöður koma fram. Svipað og bestu starfsvenjur í erfðafræðilegri ráðgjöf ætti samþykki að vera að fullu upplýst og laust við þvingun og gæti þurft að endurskoða það áður en ný lífmerkisgögn eru birt. Kostir, gallar og afleiðingar þess að læra niðurstöðurnar ættu að vera að fullu útskýrðir og styrktar skriflega. Sálfélagslegur reiðubúinn til að gangast undir erfðapróf og fá niðurstöður verður að vera fullnægjandi metinn og innviðir eru nauðsynlegir til að styðja við og stjórna mögulegum sálfélagslegum áhrifum af því að læra niðurstöður lífmerkja (eðlilegar eða óeðlilegar).

Tafla 2 Vernd sem veitt er samkvæmt lögum um erfðaupplýsingar án mismununar, lögum um affordable Care og lög um fatlaða Bandaríkjamenn í Bandaríkjunum

Siðferðileg, lagaleg og félagsleg sjónarmið

Við höfum áður lagt áherslu á mikilvægi fjölda siðferðislegra, lagalegra og félagslegra vandamála sem koma upp við rannsókn á þýði sem er í erfðafræðilegri áhættu fyrir ALS: mat á sálfélagslegum reiðubúningi til að gangast undir erfðafræðilega prófun; persónulegar og fjölskyldulegar afleiðingar þess að læra erfðafræðilega stöðu; hugsanlegar afleiðingar fyrir atvinnu-, heilsu- og örorkutryggingar; mikilvægi þess að vera strangur aðskilnaður milli rannsókna og sjúkraskráa til að lágmarka möguleika á mismunun og skuldbindingu um að koma á framfæri greiningu á ALS ef klínískt greinilegur sjúkdómur kemur fram, og virða þar með rétt þátttakenda til að vita og leyfa að hefja snemma meðferð eða þátttöku í meðferðarrannsóknir.128.129.133 Sögulega var talið að einstaklingar í aukinni erfðafræðilegri áhættu fyrir ALS væru annaðhvort með eða ekki með klínískt greinanlegt ALS. Viðurkenning á prodromal disease (MMI) sem millistigs klínískt heilkenni hefur hins vegar í för með sér nýjar siðferðilegar áskoranir - sérstaklega hvað á að miðla þegar MMI er greint og hvernig á að miðla þessum upplýsingum, á sama tíma og jafnvægi einstaklingsins er sjálfræði og þörf hans til að taka bestu ákvarðanir í heilbrigðisþjónustu. annars vegar með möguleika á að ýta undir streitu, kvíða, þunglyndi og hugsanlegar sjálfsvígshugsanir hins vegar. Í samhengi við rannsóknarrannsókn ætti upplýst samþykki að taka skýrt fram hvort tilkynnt verði um tilkomu MMI eða phenoconversion í ALS. Þar að auki, bæði í rannsóknum og klínískum aðstæðum, ættu þessi samskipti alltaf að fara fram í samhengi við ráðgjöf sem felur í sér umfjöllun um bæði óvissu um vísbendingu um MMI-greiningu og líkurnar á svipbrigði. Viðurkenning á MMI sem klínískri einingu og tilkoma óerfðafræðilegra lífmerkja um foreinkennabundna ALS og aðra taugahrörnunarsjúkdóma veldur einstökum áskorunum sem tengjast hugsanlegri mismunun á vinnumarkaði og tryggingum. Þessi áhætta eykst þegar forfallastaða eða niðurstöður lífmerkja eru skráðar í sjúkraskrá eða sendar þátttakendum í rannsókninni, sem geta viljandi eða óviljandi birt þessar upplýsingar til vinnuveitenda eða vátryggjenda. Í Bandaríkjunum veita alríkislög nokkra, en ófullnægjandi, vernd (þ.e. laga um erfðaupplýsingar án mismununar (GINA), 130 lögum um fatlaða Bandaríkjamenn og lögum um affordable Care]. Skilvirkni verndar gegn mismunun á grundvelli lífmerkis er háð skilgreiningar á sjúkdómi og skerðingu á starfsemi (tafla 2) Til dæmis veitir GINA vernd í tengslum við erfðafræðilega áhættu á sjúkdómum, en aðeins svo lengi sem sjúkdómurinn hefur ekki enn gert vart við sig. til túlkunar um vísbendingar um óerfðafræðilegar lífmerki um sjúkdóm eða forfallaástand eins og MMI. Á sama hátt banna lög um fatlaða Bandaríkjamenn mismunandi ráðningarákvarðanir á grundvelli fötlunar [42 USCA §12112(a)]. Þó að rök gætu verið hætt við að a forklínísk merki um taugahrörnunarsjúkdóma ættu beinlínis að vera merkt sem fötlun að því er varðar lög um fatlaða Bandaríkjamenn, íhaldssöm nálgun væri að gera ráð fyrir að vernd samkvæmt lögum um fatlaða Bandaríkjamenn eigi ekki við sem stendur um forfallasjúkdóma eða stöðu lífmerkja. Að lokum vernda Affordable Care Act ósanngjörn sölutryggingarhætti fyrir sjúkratryggingar byggðar á „fyrirliggjandi skilyrðum“, en ekki fyrir líf- og langtímaumönnunartryggingar. Þess vegna, ef líf- eða langtímatryggjendur eru upplýstir um stöðu einstaklings eða lífmerkja – annaðhvort með beiðnum um sjúkraskrár eða birtingu einstaklingsins – gæti þeim verið heimilt að nota upplýsingarnar sem ástæðu til að hafna vátryggingarumsókn eða til gjaldtöku. óhóflega há iðgjöld. Notkun trúnaðarvottorðs í rannsóknarannsóknum getur haldið forfallasjúkdómum, sem og erfða- og lífmerkjaupplýsingum utan sjúkraskrár. Það er hins vegar óljóst frá lagalegu sjónarhorni hvort einhver sem hefur komist að raunveruleika-, erfða- eða lífmerkjastöðu sinni eingöngu með þátttöku í rannsóknum sem notar trúnaðarvottorð þurfi að birta slíkar upplýsingar til sölutryggingaaðila. Lagaóvissan á þessu sviði endurspeglast líklega utan Bandaríkjanna líka. Það er því mikilvægt að vísindamenn og læknar meti hugsanlegan ávinning og áhættu sem tengist birtingu og komi á venjum sem gilda stöðugt innan rannsóknar eða klínísks umhverfi. Að auki er hugsanleg mismununaráhætta mikilvægur þáttur í erfða- og lífmerkjaprófum og ætti að ræða áður en próf er boðið. Eftir því sem framfarir í rannsóknum bæta getu okkar til að bera kennsl á þá sem eru í hættu á að fá augljósan sjúkdóm áður en klínískt greinilegur sjúkdómur kemur upp, munu vísindamenn og læknar standa frammi fyrir auknum fjölda siðferðislegra áskorana í tengslum við samþykkisferli, skjalfesta niðurstöður í rannsóknum og sjúkraskrám og birta niðurstöður til einstaklinga. Frekari vinnu er þörf til að fella, inn í upplýst samþykkisferlið, umfjöllun um mögulegar félagslegar og lagalegar afleiðingar áður en prófun hefst. Auk þess er þörf á rannsóknum og fræðslu til að undirbúa lækna og rannsakendur fyrir hvernig eigi að birta niðurstöður og miðla áhættu til sjúklinga og þátttakenda í rannsókninni.132

Niðurstaða

Leiðin að ALS forvörnum hófst með nákvæmri rannsókn á foreinkennakenndum sjúkdómum hjá einstaklingum í erfðafræðilegri áhættu fyrir ALS.107,128,129,133,155,156 Uppkomin náttúrusaga og lífmerkisgögn hafa verið mikilvæg fyrir hönnun og framkvæmd fyrstu foreinkennakenndu ALS rannsóknarinnar.134 Áhersla þessarar rannsóknar á einkennalausa burðarbera SOD1 stökkbreytinga sem eru mjög skarpskyggnir í tengslum við ört versnandi sjúkdóm er vegna tveggja lykilþátta. Í fyrsta lagi eru svipbrigði í klínískt greinilegt ALS venjulega skyndilega og við höfum fylgst með flestum svipbrigðisbreytingum í þessum undirhópi Pre-fALS hópsins. Í öðru lagi er skilningur á tímabundnu ferli NfL-gilda í blóði á foreinkennastigi sjúkdómsins, og forspárgildi hækkunar á NfL fyrir yfirvofandi svipbrigðabreytingu, lengst í þessum undirhópi. Að auki er SOD1 andskynjunarfáki sem gefið er í mænuvökva tilbúið til rannsóknar hjá þessum þýði miðað við framkomnar vísbendingar um öryggi þess og hugsanlega verkun hjá einkennabundnum SOD1 þýði.135 Auk þess að efla skilning á foreinkennakenndri ALS og svipbrigði meðal þessa undirhóps SOD1 stökkbreytingarberar höfum við einnig varpað ljósi á foreinkennastig sjúkdómsins meðal annarra stökkbreytingabera. Sérstaklega sáum við tilvist tímabils með vægri hreyfiskerðingu, vitsmunalegri eða hegðunarskerðingu sem er á undan phenoconversion í klínískt augljósan sjúkdóm. Þó að hægfara þróun sjúkdómsins í þessum hópum valdi áskorunum við að skilgreina umbreytingu rekstrarlega, er viðurkenning á þessu forfallastigi mikilvæg til að móta og betrumbæta hugsun okkar um hvernig foreinkennakenndur sjúkdómur þróast í klínískt birtan sjúkdóm - sem mun, mikilvægur, upplýsa. framtíðar viðleitni til snemmtækrar meðferðar (og forvarnir gegn sjúkdómum). Þó að rannsókn á genastökkbreytingarberum gefi nærtækasta tækifærið til að koma í veg fyrir klínískt upphaf erfðafræðilegrar ALS, er langtímamarkmiðið að koma í veg fyrir allar gerðir ALS. Til að efla rannsókn á foreinkennum sjúkdóma hjá hópum sem eru í hættu á að þróa með sér stöku ALS, þurfum við hins vegar fyrst að bera kennsl á óerfðafræðilega áhættuþætti og stækka efnisskrá tiltækra lífmerkja. Þrátt fyrir að rannsóknir á taugaþráðum í stökkbreytingarberum hafi gefið fyrstu innsýn í ALS sem er fyrir einkennalausan og mun líklega vera upplýsandi fyrir ekki erfðafræðilegt form sjúkdómsins, þá er frekari uppgötvun lífmerkja, þar á meðal þær sem endurspegla undirliggjandi TDP-43 meinafræði eða merki sem endurspegla víðtækari uppbótaraðferðir, verða lykilatriði. Ennfremur gæti uppgötvun klínískra forvarnarmerkja sem spá fyrir um framkomu klínísks ALS í framtíðinni, í ætt við framfarir í Parkinsonsveiki, verið umbreytandi til að auðvelda rannsókn á foreinkennum sporadískum ALS og koma í veg fyrir klínískt upphaf þess. Áskoranirnar framundan eru mikilvægar. Við getum hins vegar fetað brautina áfram með því að byggja á því sem við höfum lært með rannsóknum á öðrum taugahrörnunarsjúkdómum, sem og rannsóknum á einstaklingum í erfðafræðilegri áhættu fyrir ALS. Við teljum að þetta sé leiðarvísirinn að snemmtækri íhlutun fyrir - kannski jafnvel fyrirbyggjandi - hvers kyns ALS.