Hugsanleg taugavernd eftir Dendrobium Nobile Lindl alkalóíð í Alzheimerssjúkdómslíkönum Part 2

Dendrobium nobile Lindl alkalóíð í Tauhyperphosphorylering

Tau er óbrotið, mjög leysanlegt og margþætt taugafrumuprótein sem kemur á stöðugleika í örpíplum og stuðlar þannig að eðlilegri starfsemi taugafrumna (Duan o.fl., 2017). Í AD leiðir offosfórýleruð tau próteinsamanöfnun til NFTs sem talið er að fylgi ójafnvægi milli A framleiðslu og úthreinsunar (Chong o.fl., 2018; Twohig o.fl., 2018; Shi o.fl., 2020).

Taugaprótein er mikilvæg taugafrumusameind sem gegnir mikilvægu hlutverki í minni okkar. Taugaprótein gera flutning upplýsinga milli taugafrumna í heila okkar hraðari og skilvirkari og hjálpa okkur þannig að muna betur og læra.

Nútíma líffræðilegar rannsóknir sýna að taugafrumuprótein geta myndað stöðugar taugamótatengingar í heilanum og viðhaldið samskiptum milli taugafrumna. Synaptic tengingar eru grunnurinn að því að geyma minningar í heila okkar. Taugaprótein stuðla að minni nýrra upplýsinga og myndun langtímaminninga. Í minnisferlinu gegna taugafrumuprótein mikilvægu hlutverki við að stuðla að stöðugleika taugamótatenginga milli taugafrumna og viðhalda þannig eðlilegri náms- og minnisstarfsemi heilans.

Að auki leiddi rannsóknin einnig í ljós að hjá öldruðum er minnisskerðing nátengd fækkun taugafrumnapróteina. Þess vegna getur aukið próteininnihald taugafrumna verið áhrifarík leið til að bæta minnishækkun. Á sama tíma getur bætt framleiðslu og viðhald taugafrumna próteina með sanngjörnu mataræði og lífsvenjum einnig bætt minni og linað skylda sjúkdóma.

Í stuttu máli gegna taugafrumuprótein afar mikilvægu hlutverki í heila okkar og minni. Að efla framleiðslu og viðhald taugafrumupróteina með vísindalegum og sanngjörnum mataræði og lífsvenjum getur hjálpað til við að bæta minni okkar og námsgetu og fært okkur heilbrigðara og betra líf. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Þegar tau er offosfórýlerað, veldur fosfórun tau nettóhleðslu til að hafa áhrif á mótun örpíplabindandi svæðisins og veldur þar með myndun NFTs í heilanum (Chong o.fl., 2018). Öfugt við A veggskjöldur hefur tau meinafræði sýnt fram á nánari fylgni við minnkandi vitræna frammistöðu byggt á lengdar meinafræði- og myndgreiningarrannsóknum (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo o.fl., 2018).

Áhrif DNLA á að vinna gegn ofurfosfórýleruðu próteini hafa verið rannsökuð. DNLA (40mg/kg) meðferð í 6 mánuði niðurstýrt endoplasmicreticulum streitutengd prótein kínasa RNA-lík endoplasmicreticulum kínasa (PERK) boðleið, raðhömlun á calpain1, glýkógen syntasa kínasa-3 beta (GSK3) og sýklínháð kínasa 5. starfsemi, og að lokum minnkaði offosfórun tau í SAMP8 músum (Liu et al., 2020a).

TRannsóknin greindi frá því að DNLA dró verulega úr tau offosfórun, dró verulega úr taugatapi og bætti í kjölfarið minnisvirkni.

Dendrobium nobile Lindl alkalóíð í taugabólgu
Annar viðurkenndur meinafræðilegur eiginleiki AD er taugabólga (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Örverur og stjarnfrumur eru helstu glial frumur sem taka þátt í ónæmissvörun miðtaugakerfisins og bregðast við fjölbreyttu úrvali bólgueyðandi og bólgueyðandi lyfja (Zilka). o.fl., 2006).

Nokkrar rannsóknir hafa sýnt fram á að bólguferli gætu stuðlað að tapi taugafrumna og vitrænni hnignun (Cai o.fl., 2014; Webers o.fl., 2020). Örverur gegna mikilvægu hlutverki í A homeostasis. Virkjaðar örverur hefja átfrumumyndun til að hreinsa A úr heilanum. Hins vegar hefur í AD sýnt að uppsöfnun A veldur bólgu (Calsolaro og Edison, 2016).

Microglia eru virkjuð af A og APP, sem leiðir til örvunar örvunar í kringum A veggskjöldur (Regen o.fl., 2017). Virkjun microglia viðheldur losun bólgueyðandi þátta, svo sem æxlisdrepsþáttar- (TNF-), interleukin-1 (IL-1) og IL-6(Chen og Zhong, 2017; Rajendran og Paolicelli, 2018). Uppsöfnun þessara bólguþátta örvar enn frekar ónæmisviðbrögð og stuðlar að hrörnun taugafruma, þar með talið versnandi tap á taugafrumum, sem leiðir til vitsmunalegrar hnignunar og heilabilunar.

Greint hefur verið frá því að LPS, bólguvaldandi, hafi áhrif á útfellingu A. LPS inndæling í heilahólf músarinnar getur valdið minnisskorti og A uppsöfnun. Tilkynnt hefur verið um að DNLA-meðferð verndi rottuheila gegn taugabólgu af völdum LPS og vitrænni truflun; þessi áhrif virtust miðlað af bælingu á LPS-framkallaðri oftjáningu æxlisdrepsþáttarviðtaka1 og hömlun á fosfórýleruðum p38 mítógenvirkjuðum próteinkínasa (p-p38 MAPK) tjáningu (p-p38 MAPK) Zhang o.fl., 2011).

Að auki hefur verið sýnt fram á að DNLA bælir LPS-örvaða örveruvirkjun og dregur úr kjarnafactor-Κb (NF-κB) p65, hemli NF-κB (IκB) og fosfórunarafurða þeirra í frumukjarna og cýtósólof BV2 míkróglum, og tjáningu á Toll-eins viðtaka 4(TLR4), NLR fjölskyldu pýrín lén-innihalda prótein 3 (NLRP3), apoptosis-tengt Speck-like prótein sem inniheldur CARD og caspasa-1 (Liu o.fl., 2020c).

Saman benda þessar niðurstöður til þess að DNLA verndar taugafrumur gegn taugabólgu af völdum LPS með því að draga úr virkjun glialfrumna, draga úr framleiðslu bólgueyðandi þátta og hömlun á p-p38 MAPK og NF-KB og NLRP3 merkjaleiðinni.

Dendrobium nobile Lindl alkalóíð í apoptosis

Annar algengur gangur AD er frumudauði (Obulesuand Lakshmi, 2014). Apoptosis er fyrirfram forritaður frumudauði (Fleisher, 1997). Forritaður frumudauði er lífsnauðsynlegt líffræðilegt ferli í þróun og starfrænu viðhaldi mannslíkamans (Tower, 2015).

Meinafræðileg apoptosis tengist ýmsum kvillum, þar á meðal taugahrörnunarsjúkdómum og krabbameini. Apoptosis getur leitt til taugahrörnunar og gæti stuðlað að AD (Radi o.fl., 2014). Apoptosis er virkjuð af mörgum miðlarum, svo sem kaspasum 2, 3, 8 og 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei o.fl., 2020), p53 (Wang o.fl., 2015), Bax (Aghaei o.fl., 2020) og A.

Þrátt fyrir að A stuðli að þróun AD og framkalli taugafrumuafæð, þá eru undirliggjandi aðferðirnar óviðráðanlegar (Li o.fl., 2018). Greint hefur verið frá framkölluðum myndun GD3 sem stuðlar að apoptosis í taugafrumum í heilaberki (Kim o.fl., 2010). Þar af leiðandi er hömlun á frumudauði talin vera vænleg aðferð til að koma í veg fyrir AD. Fyrri rannsókn greindi frá því að DNLA sýnir verndandi áhrif gegn PC12 frumuáverkum af völdum A 25–35 í gegnum veikandi frumudauða, eins og sést af aukinni lífvænleika frumna og skertri frumuformi in vitro ( Zhanget al., 2015).

Einnig hefur DNLA (2,5 mg/ml) sýnt fram á taugaverndandi áhrif gegn súrefnis-glúkósasviptingu/endurflæði (OGD/RP) af völdum taugaskemmda í frumtaugafrumnaræktun rotta með því að koma á stöðugleika á hvatberahimnugetu, hamla innanfrumulausu kalsíumofhleðslu og draga úr taugafrumuafmagni með niðurstýringu mRNA. tjáning kaspasa-3 og kaspasa-12 (Wang o.fl., 2010).

Ennfremur hefur verið sýnt fram á að DNLA dregur úr LPS-völdum vitsmunalegum göllum hjá rottum og áhrifin gætu tengst lækkun á kaspasa 3/8 mRNA tjáningu og minnkun A 1-42 í hippocampus (Chen o.fl., 2008). DNLA hamlaði taugaveiklun og bætti enn frekar á heilabilunareinkennum í AD líkönum, sem gætu tengst hömlun á offosfórun tau próteins.

Að auki bætti DNLA LPS-framkallað minni og vitræna skerðingu hjá rottum; aðferðin var nátengd fækkun apoptotic frumna, minni tjáningu á offosfórýleruðu tau próteini við serín 396 (Ser396),Ser199-202, Ser404, tyrosine 231 (Tyr231), Thr205 staði og aukinni tjáningu GSK-3 ( Yang o.fl., 2014).

Samantekt, birtar skýrslur benda til þess að DNLA sé gagnlegt fyrir heilabilunareinkenni í AD líkönum með því að draga úr A uppsöfnun og hamla offosfórun tauproteins. Undirliggjandi vélbúnaður gæti tengst því að bæla taugafrumu.

Dendrobium nobile Lindl alkalóíð í autophagy

Basal autophagy ferillinn er nauðsynlegur fyrir niðurbrot taugafruma (Funderburk o.fl., 2010). Virkjað sjálfsát tekur þátt í ýmsum lífeðlisfræðilegum ferlum og meinafræðilegum aðstæðum, þar á meðal frumudauða, fjarlægingu örvera sem fara inn í frumuna og bælingu æxlis (Glick o.fl., 2010). Nýleg rannsókn hefur sýnt að sjálfsát er nátengd öldrun (Madalina o.fl., 2017) .

Ýmsar truflanir á sjálfsát geta stuðlað að taugahrörnun, þar á meðal hindrun á samruna sjálfsfagósóma og ljósósóma (Tammineniand Cai, 2017), minnkun á sýringu lýsósóma (Tanakaet al., 2013) eða uppsöfnun próteina í taugafrumum (Menzies o.fl., 2017). Samhliða því er sjálfsát lykilstjórnandi A uppsöfnunar og úthreinsunar (Li o.fl., 2017).

Í AD er samruni sjálfsfagósóma við lýsósóm og afturför þeirra í átt að taugafrumum hindrað (Uddin o.fl.,2018). Þessar skýrslur benda til þess að sjálfsátsáhrif séu mikilvæg fyrir framvindu AD. DNLA hefur verið rannsakað með tilliti til verndaráhrifa þess á sjálfsát sem er hugsanlegt verklag sem tekur þátt í AD. DNLA bætti náms- og minnisskerðingu hjá APP/PS1 músum, og greint var frá því að áhrifin væru miðluð af því að stuðla að niðurbroti innanfrumu A með því að auka v-ATPasa A1 próteinmagn og bæta síðan sjálfsjálfsýrnun og prótein (Nie o.fl., 2018). 

Ennfremur, í SAMP8 líkaninu, eftir 6 mánaða meðferð, jók DNLA sjálfsátsvirkni með því að auka tjáningu á sjálfsátsmerkja léttkeðju 3 (LC3), sjálfsátstengdu prótein Beclin1 og Klotho og minnka núkleópórín p62 í hippocampus og heilaberki (Lv et al., 2020 ). Í in vitro rannsókn komu fram svipuð áhrif DNLA í frumhúðhimnuheilindum.

DNLA formeðferð bældi marktækt axonal degeneration framkallað af A 25-35 frumueiturhrifum; Höfundarnir greindu frá því að áhrifin gætu tengst auknu skynjunarflæði með því að stuðla að myndun og niðurbroti autophagosomes í axonal hrörnun hippocampalneurons (Li o.fl., 2016). Byggt á þessum niðurstöðum drögum við áreiðanlega ályktun að DNLA verndar gegn taugamyndun með virkjun sjálfsáts.

Dendrobium nobile Lindl alkalóíð í taugafrumum taugamótatengingu

Því miður hafa fjölmörg ný lækningalyf unnin á grundvelli hefðbundinna tilgátna fengið vonbrigði í klínískum rannsóknum; þeim hefur ekki tekist að stöðva framgang sjúkdóms eða örva endurnýjun taugafrumna (Alipour o.fl., 2019). Taugamyndun fullorðinna hefur möguleika á sjálfviðgerð heilans með innrænni myndun nýrra taugafrumna í fullorðinsheila. Hins vegar lækkar það líka með aldri. Lyfjafræðilegar aðferðir til að bæta einkenni AD hafa falið í sér mismunandi aðferðir til að örva taugamyndun. Þess vegna getur dýpri skilningur á stjórnunarferlinu sem liggur að baki taugamyndun stofnfrumna eða hagnýtur samþætting nýfæddra taugafrumna stuðlað að þróun nýrra og árangursríkra AD meðferðar (Vasic o.fl., 2019).

Fyrri rannsóknir okkar hafa sýnt fram á að DNLA verndar frum taugafrumum í heilaberki gegn A 25–35-taugaeiturverkunum og taugaskemmdum af völdum taugamóta. DNLA snéri A 25–35-framkallaðri lækkun á synaptophysin (SYP) og postsynaptic density 95 (PSD-95) (Zhang o.fl., 2017). SYP, PSD-95 og önnur taugamótatengd prótein eru nauðsynlegir þættir til að viðhalda formgerð og virkni taugamóta. DNLA gæti gegnt lykilhlutverki í að auka taugamyndunartengd taugamótaprótein til að bæta taugamótaflutning í taugakerfinu.

Niðurstaða

Næringarefni eru orðin efnileg ný efnasambönd til að koma í veg fyrir eða meðhöndla AD. Eins og greint hefur verið frá benda verulegar forklínískar rannsóknir til þess að DNLA sé efnileg sameind til að vinna gegn ýmsum meinalífeðlisfræðilegum ferlum AD og þar með bæta vitræna virkni og hamla taugahrörnun. Eins og sést á mynd 1.

Aðferðirnar sem liggja að baki áhrifum DNLA gætu tengst því að hindra framleiðslu á veggskjöld A og tau próteinoffosfórun, draga úr taugabólgu og apoptosis, virkja sjálfsát og auka taugamótatengingar. Rannsóknir sem rannsaka virkni DNLA eru í gangi í dýrasjúkdómslíkönum. Á þessum tímapunkti hafa klínískar rannsóknir ekki verið gerðar. Þess vegna er þörf á yfirgripsmiklum klínískum rannsóknum til að skýra margreyndar og fræðilegar spurningar um DNLA-miðlaða taugavernd í AD.

Framlag höfunda: JSS hugsaði og hannaði umsögnina. DDLand CQZ gerði bókmenntaleit. DDL skrifaði handritið. FZ ritstýrði og endurbætti handritið verulega. Allir höfundar lögðu sitt af mörkum til gagnrýninna athugasemda og endurskoðunar handrita og samþykktu lokahandritið.
Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa því yfir að engir hagsmunaárekstrar séu tengdir þessu handriti.

Fjárhagslegur stuðningur: Þetta verk var stutt af Shijingshan's Tutor Studio of Pharmacology, No. GZS-2016-07 (til JSS); the Construction of NationalFirst Class Pharmacy Discipline, nr. GESR-2017-85 (til JSS); MasterStart Foundation of Zunyi Medical University, nr. F-839 (til DDL); og styrkur frá Guizhou Chinese Medicine Administration, nr. QZYY-2018-025(til DDL). Fjármögnunarheimildirnar gegndu engu hlutverki í hugmyndafræði og hönnun rannsókna, greiningu eða túlkun gagna, ritgerð eða ákvörðun um að senda þetta rit til birtingar.

Höfundarréttarsamningur: Höfundarréttarsamningurinn hefur verið undirritaður af öllum höfundum fyrir birtingu.

Gagnasamnýtingaryfirlýsing: Gagnasöfn sem greind voru á yfirstandandi rannsóknarsvæði eru fáanleg hjá samsvarandi höfundi ef sanngjarnt er óskað.

Athugun á ritstuldi: Skoðað tvisvar af iThenticate.

Ritrýni: Ritrýnd að utan.

Yfirlýsing um opinn aðgang: Þetta er tímarit með opnum aðgangi og greinum er dreift samkvæmt skilmálum Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 leyfisins, sem gerir öðrum kleift að endurhljóðblanda, fínstilla og byggja ofan á verkið án viðskipta, svo framarlega sem viðeigandi lánveiting er veitt og nýju sköpunin fá leyfi samkvæmt sömu skilmálum.

Opinn ritrýnandi: Hans-Gert Bernstein, Otto-von-Guericke háskólanum, Þýskalandi; Paulina Carriba, Cardiff University, Bretlandi.

Viðbótarskrá: Opnaðu ritrýniskýrslur 1 og 2.

Heimildir

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilfroushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) Hlutverk Bax í apoptosis á Leishmania-sýktum átfrumum.Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K(2019) Stofnfrumumeðferð við Alzheimerssjúkdóm: hugsanlegur ávinningur og takmarkandi galli. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Náttúruleg efnasambönd fyrir meðferð með Alzheimerssjúkdómi: kerfisbundin endurskoðun á forklínískum og klínískum rannsóknum. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018) Áhrif tau PET, amyloid PET og hippocampal rúmmáls á vitsmuni í Alzheimerssjúkdómi. Taugalækningar 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Beyond amyloid -víkka sýn á Alzheimerssjúkdóm.J Neurochem 143:394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Microglia, taugabólga og beta-amyloidprotein í Alzheimerssjúkdómi. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: uppsprettur virkra efna til að meðhöndla aldurstengda meinafræði. Öldrun Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Taugabólgu í Alzheimerssjúkdómi: núverandi sönnunargögn og framtíðarleiðbeiningar. Alzheimersvitglöp 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Endurbætur á Dendrobium nobile Lindl. alkalóíðar á vitsmunalegum skorti hjá rottum af völdum lípópólýsykra. Chin J Pharmacol Toxicol 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Oxunarálag í Alzheimerssjúkdómi. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com