Part3: Sérsniðin virkni náttúrulegra fenóla til að bæta líffræðilega virkni

Fyrir frekari upplýsingar. sambandtina.xiang@wecistanche.com

5. Lípíðfenól

Lipidicfenól(eða fenóllípíð, einnig kölluð fenólípíð) eru fenól sem skipt er út fyrir fitusæknar keðjur, sem gefa sameindinni amfífískum eiginleikum. Mikilvægt fenóllípíð er -tókóferól[330]; en þetta efnasamband eitt og sér verðskuldar endurskoðun, svo það hefur ekki verið tekið með.

Mikilvægi náttúrulegra lípíðfenóla hefur verið vanmetið í langan tíma [331]. Hins vegar framúrskarandi þeirraandoxunarefni, mótefnaeitrandi og frumueyðandi eiginleikar eru nú staðfestir [332], ásamt lífvirkni þeirra til að hafa áhrif á líffræðilegar leiðir sem taka þátt íAlzheimer-sjúkdómurmeingerð 333]. Einnig var greint frá bólgueyðandi og liðagigtarvirkni fyrir lípíðfenól unnin úr kasjúhnetum (Anacardium occidentale) [334].

Vegna mikilvægis slíks flokks efnasambanda hafa nokkur tilbúin lípíðfenól verið lögð til á undanförnum áratugum til að auka líffræðilega notkun þeirra enn frekar.

Smelltu hér til að fá frekari upplýsingar um vörur

5.1. Lífhvatað nýmyndun lípíðfenóla

Lípasar eru valin ensím til að framkvæma umesterunarviðbrögð til að fá breytt eða tilbúið lípíð, með hagnýtum eða lyfjafræðilegum notkun [335,336]. Mikill fjöldi estera úr katekóli og fitusýrum var útbúinn til að hræra sviflausn af katekóli í etýlesteri af fitusýru [337].

Hálftilbúið lípíðfenól voru framleidd með umesterunarhvörfum fenólsýra með hörfræolíu [338,339], ólíni [340], lýsi [341] og krílolíu [342]. Hvörfin, framkvæmd í lífrænum leysum eða í leysiefnalausu kerfi [343,344], voru hvötuð með Novozym 435 einangrað af Candida Suðurskautslandinu (Skema 33).

Nýlega hefur afraksturinn batnað með því að nota yfirkritískt koltvísýring sem hvarfefni [345]. Tilbúnar blöndur af lípíðfenólum voru prófaðar með tilliti til andoxunarvirkni. Virkni sem fékkst við róttæka hreinsun var á bilinu í meðallagi til góð, en hún var alltaf minni en -tókóferól. Þar að auki var ekki hægt að rekja niðurstöðurnar til eins efnasambands þar sem þær eru fengnar úr blöndum.

Aftur á móti voru hrein fenóllípíð af mismunandi keðjulengdum fitusýrum útbúin með ferúlsýru [346]. Nýmyndunin fól í sér lífhvatað skref (með Nosozyme) (Skema 34).

Theandoxunarvirknirannsókn gaf misjafnar niðurstöður vegna þess að róttæka hreinsunarprófið sýndi enga bata með tilliti til ferúlsýru, á meðan sjálfoxun línólsýru í micellar kerfi sýndi nokkra bata, sem rekja má til aukinnar leysni.

Greint var frá efna-ensímmyndun fosfatidýlkólína sem innihalda fenólsýru og fitusýrur [347], með einni af virku afleiðunum, 1-(4-hýdroxý-3,5-dímetoxý) cinnamoyl-2-asýl-sn-glýseról-3-fosfókólín, sem sýnir framúrskarandi andoxunarvirkni.

Önnur nálgun var að fá lípíðfenól úr fenóli og frjálsum fitusýrum eða samsvarandi esterum, með óhreyfanlegum lípasa frá Candida Suðurskautslandinu sem lífhvata [348]. Andoxunarvirkni týrósóls jókst við asýleringu en engin fylgni fannst við fjölda tvítengja í fitusýlhópnum (Skema 35).

Sumir esterar voru smíðaðir úr náttúrulegum fenólum og -lípósýru í hvarfi sem hvatt var af Novozym 435 (immobilized lípasa B frá Candida Antarctica) í bútanón-hexan blöndu [349]. Andoxunarvirknin var ákvörðuð ekki aðeins með róttæka hreinsunarprófi heldur einnig með því að mæla hömlun á oxun í túnfisklýsi. Esterinn 2-(3,4-díhýdroxýfenýl)etýl-5-(1,2-dítíólan-3-ýl)pentanóat, fengin úr týrósóli og -lípósýru, fylgdi á eftir með arómatískri hýdroxýleringu (Scheme36), sýndi framúrskarandi andoxunarvirkni í báðum prófunum og samkvæmt höfundum má nota það sem forlyf, vegna þess að við vatnsrof losar það efnasambönd sem eru ekki eitruð eða jafnvel heilbrigð.

Síðar kom í ljós að 2-S-lípóýl koffínsýra metýl ester var hemill á týrósínasa úr sortuæxlisfrumum úr mönnum [350].

Markmiðinu að útbúa eitt lípíðfenól, forðast erfiðan aðskilnað flókinnar blöndu, var náð með fjölþrepa stefnu sem fól í sér bæði efna- og ensímhvata. Óhreyfanlegur lípasi frá Candida Suðurskautslandinu (CAL-B) var notaður í lífrænum miðli [351] (Skema 37).

Eftir persónugreiningu fór tilbúið 1-[11-(ferúlýloxý)undecanoyl)glýseról í sýklalyfja-, andoxunar- og frumudrepandi rannsóknir. Örverueyðandi virkni var í meðallagi, andoxunarvirkni var frábær og virkni gegn sumum krabbameinsfrumulínum lofaði góðu, svo höfundarnir spáðu fyrir um hugsanlega snyrtivöru- og líflæknisfræðilega notkun.

Umesterunarviðbrögð með Candida Antarctica lípasa B voru framkvæmd, meðhöndluð 4-hýdroxýfenýl ediksýru með tríólíni og með lýsi, fengu tilbúin efni sem hafa bæði andoxunar- og bakteríudrepandi virkni [352].

5.2. Efnafræðileg nýmyndun lípíðfenóla

Lípíðfenól voru framleidd sem esterar, ýmist úr fenólum með langkeðju karboxýlsýrum eða úr fenólsýrum. Greint er frá valin dæmi um tilbúið lípíðfenól í töflu 1.

Anacardínsýra, úr ferskum og þurrum kasjúhnetum af Anacardium occidentale, var umbreytt í ísóbensófúranón, eins og sýnt er í skema 38, með alkóhól (A) eða ketó (K) virkni í langkeðjunni [360].

Bæði ísóbensófúranón A og K, sem og óhringlaga undanfari, voru í meðallagi til marktækt virk í frumueiturhrifaskimun með mismunandi krabbameinsfrumulínum úr mönnum.

Góð andoxunarhæfni til að koma á stöðugleika í ólífuolíu sást með fjölskyldu fenólfitusýruestera, unnin úr 3,4-díhýdroxýbensóýlalkóhóli (protocatechuic alkóhóli) eða hýdroxýtýrósóli og fitusýrum. Hvarfið var framkvæmt í vatnsfríu THF, í viðurvist karbódíímíðs og DMAP [361]. Öll tuttugu efnasamböndin voru rannsökuð sem hugsanleg andoxunarefni í hreinsaðri ólífuolíu. Lengd alkýlkeðjunnar sem er tengd við fenýlhringinn virðist hafa áhrif á virknina.

Eftir að í ljós kom að 5-alkýl- og 5-alkýlresorsínól, einangruð úr Merulius incarnates, hamluðu methicillin-ónæmum Staphylococcus aureus [362], var góð efnafræðileg aðferð nauðsynleg, vegna þess að þau eru ekki auðveld. í boði, en eru mikilvægar fyrir greiningar-, efnaskipta- og lífvirknirannsóknir. Almenn aðferð, byggð á Wittig hvarfinu, var þróuð [363] til að vinna bug á vandamálinu við innleiðingu alkýlkeðju í arómatíska hringinn. Vandamálið var leyst með því að hvarfa langkeðju alkanól, þegar þau voru tiltæk, við hálf-stöðuguð bensýlfosfóníumýlíð eða, að öðrum kosti, 3,{10}}dímetoxýbensenkarbaldehýði við alkýlfosfóníumýlíð. Aðferðin skilaði 5-alkýlresorsínólum með alkýlkeðjum allt að 25 C atóm. Hvarfið var framkvæmt í vatni eða vatns-DMSO blöndu, með MW geislun, í þrýstingi eða í opnu íláti. Eitt dæmi fyrir hverja leið er sýnt í áætlun 39.

Miðlungs til góð in vitro andoxunarvirkni sýndi sig með 1,2-díbútanóýloxý-2-(4-hýdroxý-3-metoxýfenýl)etýlbútanóati, lípíðfenóli sem fæst úr ferúlsýru [354] .

2-Metýl-5-[(2Z)-non-2-en-1-ýl]bensen-13-díól og 5-[(2Z)-non{ {10}}en-1-ýl]bensen-1,2,3-tríól voru framleidd sem tilbúnar afleiður náttúrulegs5-[(2Z)-non{{18} }en-1-ýl]bensen-1,3-díól (climacostol), varnarefni í frumdýrinu Climacostomum virens[355]. Skipulagsbreytingarnar á arómatíska hringnum (metýl og hýdroxýlhópur, í sömu röð) juku eituráhrifin.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >ferulic esterar.

12-Hýdroxý-9-oktadekansýra (ricínólsýra) var umbreytt í (Z)-metýl-12-amínóoktadeka-9-enóat og hvarf síðan við fenólsýrur og myndaði samsvarandi amíð [356 ]. Andoxunarvirknin sem var rannsökuð gaf til kynna að breyting á fenólsýrum með fitusæknum hlutum bætir andoxunar- og krabbameinseiginleika þeirra.

Það er þess virði að gefa til kynna hugmyndafræðilega mismunandi tegund af lípíðfenólum, nefnilega fenýlsúlfónýlfúroxanafleiðum koffíns og annarra fenólsýra [357]. Fyrir utan góða andoxunarvirkni in vivo, sýndu þessi efnasambönd segavarnar- og æðavíkkandi áhrif sem voru rakin til NO-losunarhæfileikans.

Koffín eða 3,4-dímetýlkoffínsýrur voru hvarfaðar með eplasýru og síðan tengdar við einglýseríð af fitusýrum með keðjulengd á bilinu 8 til 18 C atóm [359]. Samsetningar fenólsýra og fitusýra gáfu röð af sex amfífískum efnasamböndum sem voru prófuð með tilliti til virkni. Þau reyndust ekki eitruð og gáfu stöðugt olíu-í-vatn fleyti, með möguleika fyrir matvæla-, lyfja- og snyrtivöruiðnaðinn, samkvæmt höfundum.

6. Pólýfenól

Eðlilegtfjölfenólummynda fjöldann allan af og að mestu dreifðum hópi lífvirkra sameinda í ætum plöntum, með lífvirkni allt frá hjarta- og æðavörnum til varnar gegn krabbameini [365-368].

Pólýfenól einkennast af nærveru bensóbrædds heteróarómatísks hrings af pýren- eða pýridíumgerð. Þeir eru venjulega nefndir með hálfkerfisbundinni nafnafræði, byggt á móðurhópnum. Þannig eru bensópýrenafleiður með fenýl tengihóp nefnd flavon, en fenól útskipt bensófenón eru táknuð sem flavon. Uppbygging móðurefnasambanda og fenýlafleiður þeirra er safnað saman á mynd 9.

Nýmyndun náttúrulegs og hálf-tilbúins mjög oxaðs lífvirksfjölfenólumvar endurskoðað árið 2008, þar sem fjallað var um framfarir og áskoranir [369]. Að öðrum kosti getur skilvirkari og sjálfbærari framleiðsla komið frá örverufrumuverksmiðjum, eins og endurskoðað var árið 2018 [370].

Efnafræðilegar umbreytingar náttúrulegra fenóla gætu leitt til áhrifaríkari tegunda ef skilið er eftir burðarþáttum sem liggja til grundvallar líffræðilegri virkni. Þannig er greint frá niðurstöðum efnafræðilegra breytinga fyrir dæmigerð pólýfenól hér á eftir.

6.1.Fenól frá Chroman

Catechin er pólýfenól af flavanól fjölskyldunni sem er að finna í grænu tei. Afleiður sem greint er frá á mynd 10 voru unnar úr rasemísku katekíni (tetra metoxý, pentaacetoxý og hringlaga) [371]. Katekín og afleiðurnar voru prófaðar með tilliti til örverueyðandi virkni gegn rót-nýlendu sveppum, sem var viðhaldið, þó með minni skilvirkni, í minna skautuðu efnasamböndunum.

Andoxunarefnishreinsun (plús)-katechíns, rannsakað gegn galvinoxýleindinni, eykst við hvarf við ninhýdrín [374].

Til að takast á við vandamálið við að auka ónæmi örvera, voru rannsóknir miðaðar að því að undirbúa og prófa tilbúnar afleiður katekíns. Kerfisbundin eterun 3-hýdroxýlhópanna með línulegum alkýlkeðjum af mismunandi lengd eða með útskiptum bensýlhópum gaf safn af 3-O-alkýl hliðstæðum katekíns [372] sem voru notaðar til að prófa sveppaeyðandi virkni sem fall af uppbyggingu. Efnasambönd með lengri keðjur (C14-C16) sýndu veikari virkni en efnasambönd með C8-C12 keðjur.

Þar að auki, með því að breyta -OH virkni í 3, voru tólf afleiður af (-)-katechíni framleiddar [373]. Aðeins þrjú efnasambönd sýndu bakteríudrepandi og sveppaeyðandi virkni meiri en venjulegu lyfin (neomycin og míkónazól). Sameindatengingarrannsóknir voru í samræmi við niðurstöður tilrauna.

Brazilin og oxað hliðstæða brazilein (Mynd 11) eru krómanafleiður sem finnast í plöntum (Caesalpinia sappan L.), þekktar fyrir bólgueyðandi eiginleika. Nýjar tilbúnar afleiður voru unnar til að kanna æxlishemjandi virkni þeirra. Nýmyndun Brasilíumanna [375] var náð frá 1,3-díhýdroxýbenseni (resorsínól) og 3-klórprópansýru, með myndun lykilmilliefnisins 7-hýdroxý-4-krómanóns . Tilbúnu Brasilíumennirnir (Mynd 1l) voru prófaðir með tilliti til bólgueyðandi áhrifa gegn fjölda krabbameinsfrumulína úr mönnum, en aðeins sumar af tilbúnu afleiðurnar sýndu nokkra bata með tilliti til óútskipts brasílíns.

6.2. Fenól frá Chromen

Kúmarín (2H-króm-2-eitt), algengasta afleiða krómens, og staðgeng kúmarín finnast í grænum plöntum, þar sem þau hafa mismunandi virkni [377].

Með hliðsjón af fjölhæfni viðbragða sem leiða til kúmarín heteróhringrásakerfis [378, var fjöldi útskiptinna kúmarína myndaður og efnileg virkni fannst með kúmarínblönduðum 14A-tíazepínum, mynduð út frá 4-hýdroxýkúmarínum (Skema 40)[379].

Kúmarín og bensókúmarín sem skipt var út fyrir hýdroxýlhóp í 7-eða 8- stöðum voru útbúin og prófuð in vitro fyrir fjölda líffræðilegra virkni [380]. Almennt gáfu þeir öfluga súperoxíð anjónhreinsiefni og hindruðu in vitro lípíðperoxun; á hinn bóginn sýndu þeir ekki marktæka lípoxýgenasa hamlandi virkni.

6.3.Fenól frá Chromon

Quercetin (3,3'4',5,7-pentahýdroxýflavon) er flavonól að miklu leyti í plöntum, matvælum og drykkjum, oft ásamt fisetíni (3,3'4',7-tetrahýdroxýflavoni) .

Áhuginn á quercetin var knúinn til vegna krabbameinslyfja, bólgueyðandi og andoxunarefna. Blóðþrýstingslækkandi áhrifin eru sérstaklega mikilvæg [381]. Margar tilbúnar afleiður voru útbúnar með það að markmiði að fá frambjóðendur gegn krabbameini sem gætu sigrast á vandamálum með quercetin: (i) lítið leysni í vatni, (ii) lítið aðgengi og (ii) hratt niðurbrot. Rannsóknir á líffræðilegri virkni voru ekki nægjanlegar til að meta raunverulegan árangur þessara afleiða, þó að sumar þeirra virtust lofa góðu [382]. Á hinn bóginn gaf einföld fléttumyndun með Cu(I) Cu(quercetin)(bipy) flókið með aukna andoxunareiginleika samanborið við frítt quercetin [383].

Áhugi á lækningaeiginleikum quercetins og afleiða er ekki takmörkuð við frumueiturhrif, eins og sést af fjölda einkaleyfa sem tilkynnt var um á milli 2010 og 2015 [384]. Völdum þýðingarmiklum dæmum er safnað í töflu 2.

Flestar slíkar afleiður fólu í sér umbreytingar á öllum hýdroxýlhópunum, þar sem breytingin á C-3-hýdroxýlhópnum leiddi til aukinnar krabbameinsvirkni. Þar að auki var lífvirknin aukin verulega með nanótækni.

Vandamálið við lítinn leysni í vatni afflavonoidsFjallað var um pólýfenól með hliðsjón af afleiðum með vatnssæknum skiptihópum, svo sem súlfat [385].

Önnur nálgun var að útbúa sykursamsetningar þar sem flavonoid er aglýkónið. Glúkósi, galaktósi og ramnósi voru meðal annars notaðir.

Ensímmyndun tókst vel til að breyta náttúrulegum efnasamböndum sem skiluðu ekki aðeins leysanlegri heldur einnig skilvirkari tegundum í læknisfræðilegum [386] eða snyrtivörum [387] notkun.

Það er athyglisvert að rútín (2-(3,4-díhýdroxýfenýl)-5,7-díhýdroxý-3-[ -L-rhamnópýranósýl-(1→6){ {11}}D-glúkópýranósýloxý]-4H-krómen-4-on) var enn frekar umbreytt með ensímum umesterunarhvarfi í mónó- og díasetatafleiður (skema 41) með viðhaldið andoxunareiginleika og fleira skilvirka getu til að komast í gegnum frumuhimnu átfrumna músa [388]. Þar að auki voru asetoxý-setin rútín ekki eitruð fyrir spendýrafrumur og hægt var að endurnýta ensímið.

Mikilvægi sykurskipta flavonoids er dæmigerð með myricitrin (myricetin-3-O- -L-rhamnopyranoside), en andoxunarvirkni þess hafði verndandi áhrif gegn DNA skemmdum [389].

Ný flavonoid vinnupallur var útbúinn til að kynna salicylate og trimethoxybenzene hópa í flavonoids [390]. Öll efnasamböndin voru metin með tilliti til virkni gegn fjölgun gegn þremur æxlisfrumum úr mönnum sem sýndu miðlungs til góða virkni.

6.4.Fenól úr 2,3-díhýdrókrómon

Meðal flavanóna, afleidd umbrotsefni plantna með breitt litróf líffræðilegrar virkni, vakti nælusöndur (5-hýdroxý-7-metoxý-flavanón) áhuga vegna þess að það er aðalþátturinn í rhizome fingrarótar (Kaempferia pandurata), notað í suðaustur-asískri matreiðslu, þekkt fyrir að hafa nokkra lyfjafræðilega virkni, þar á meðal sú sýklalyfja sem lofar góðu.

Allýlering og prenýlering á pínóstróbíni voru framkvæmd með því að nota MW geislun (Mitsunobu og metathesis viðbrögð, Claisen og Cope endurröðun) (Skema 42), sem gaf efnasambönd sem voru prófuð gegn fjölda krabbameinsfrumulína [391]. Afleiðurnar voru hvarfgjarnari en pínóstróbín, afleiðing sem höfundar sögðu til betri víxlverkunar við líffræðileg markmið, vegna aukinnar fitusækni sem alkenýl skiptihópar veita.

Pinostribin var prenýlerað við einfaldar SN2 aðstæður (Skema 43), sem gaf blöndu af vörum, sem flestar misstu flavanónbygginguna. Þau voru aðskilin og prófuð með tilliti til örverueyðandi virkni [392], sem sýndi miðlungsmikil áhrif. Athyglisvert er að nokkur prenýleruð kúmarín og quercetin voru einangruð úr berki Broussonefia papyrifera sem umbrotsefni með, í sumum tilfellum, frumudrepandi virkni [393].

Astilbin, sykurafleiða flavanóltaxifólínsins, er unnin úr jurtalækningajurtum, sem almennt eru notaðar í hefðbundinni kínverskri læknisfræði. Hins vegar, fyrir hugsanlega lyfjafræðilega notkun þeirra, er astilbín sem fæst við útdrátt ekki nóg. Skilvirkt ferli til að fá astilbín úr taxafólíni treysti á gerjun örvera í erfðabreyttum Escherichia coli (Skema 44) [394].

Lífhvatakerfi var þróað til að undirbúa 4'-O-glúkósíð afleiður naringenins (5,7-díhýdroxýflavanóns), flavonoid með nokkur lífvirk áhrif, sem finnast í vínberjum og appelsínum [395]. Aðferðin byggir á því að endurnýta úridín tvífosfat úr súkrósa og endurnýta það, og framkvæma einnig undirbúningsframleiðslu. Með sömu aðferð fékkst quercetin 7-OaL-rhamnoside.

Athyglisvert er að myricitrín (myricetin-3-O- -L-rhamnopyranoside)[389] og naringenin, sem eru til staðar í útdrætti af Cynara cardunculus, öflugu náttúrulegu illgresiseyði, sýndu plöntueitrunaráhrif á lauf Trifolium incarnatum, sem opnaði leið til náttúrulegra illgresiseyða, akur sem verður sífellt mikilvægari vegna aukinnar viðnáms illgresis gegn algengum illgresi [396].

7. Curcumin og Curcuminoids

Curcumin, [1,7-bis(4-hýdroxý-3-metoxýfenýl)-1,6-heptadíen-3,5-díónel, a gult litarefni einangrað úr túrmerik (Curcuma longa Linn), er fjölvirkt efnasamband sem, að minnsta kosti við lestur bókmennta síðustu tuttugu ára, virðist eins konar töfralyf fyrir alla sjúkdóma nútímasamfélags, krabbamein og Alzheimerssjúkdóm þar á meðal. Fenól-OH hópar tryggja andoxunareiginleikana, en víðtæk samtenging vegna ketóenóljafnvægis (Skema 45) er grundvöllur ljósaflfræðilegrar virkni.

Nokkrar nýlegar umsagnir fjalla um þætti líffræðilegrar virkni [397-400] og hugsanlega læknisfræðilega notkun [70.292,401-404] curcumins og afleiða. Mikilvægir þættir, svo sem nýjar afhendingaraðferðir og samverkandi áhrif með öðrum efnasamböndum, voru einnig ræddar ásamt verkunarmáta [405]. Vaxandi áhugi er varið til curcumin-undirstaða lyfja gegn taugahrörnunarsjúkdómum [406], sérstaklega Alzheimer [407] og krabbameini [408].

Leitin að nýjum curcumin afleiðum er hvatinn af (i) nauðsyn þess að auka efnisframboð og (i) nauðsyn þess að bæta leysni í vatnslausn.

Sérstaklega, bara meðhöndla curcumin með Cu(II), Cu(curcumin)(bipy) flókið var einangrað og það var betra andoxunarefni og DNA bindandi samanborið við ókeypis curcumin á meðan það var minna eitrað, á grundvelli sveppaeyðandi eiginleika þess [383] . Einnig var greint frá því að silfur-curcumin nanósambönd, unnin með sónochemical aðferð, voru prófuð á húðfrumulínum og fyrir bakteríudrepandi virkni gegn Escherichia coli. Niðurstöður bentu til þess að silfur nanóagnir voru gerðar lífsamhæfðar með curcumin, á meðan þær gera curcumin ljósstöðugra og virkara sem bakteríudrepandi [409].

Við ræðum curcumin afleiður í samræmi við skipulagsbreytingar.

7.1. Minniháttar skipulagsbreytingar

Litlar skipulagsbreytingar geta breytt skilvirknicurcuminlífvirkni. Til dæmis sást innleiðing á einum metýlhópi í stöðu 2 eða tveimur metýlhópum, eins og í 2,7-dímetýlkúrkumíni, aukin virkni gegn æðamyndun og bælingu æxlisvaxtar [410] ásamt aukinni bólgueyðandi virkni[411 ] og stöðugleika gegn ensímskerðingu [412], með tilliti til curcumins.

Diacetylcurcumin, sem auðvelt er að útbúa með asetýleringu móðurefnasambandsins, sýndi framúrskarandi bakteríudrepandi virkni [413] og það var áhrifaríkt við liðagigtarvirkni í músum (tafla 3) [414].

Andoxunarvirkni curcumins var borin saman við dímetoxý umbrotsefni og vetnuð afleiður [415]. Niðurstöður gáfu til kynna að mettaðar afleiður (tetrahýdró-, hexahýdró- og oktahedró-kúmarín) hafi aukna andoxunarvirkni með tilliti til kúmaríns (tafla 3).

Afleiðan sem fæst með innleiðingu prenýlsetuhópa í báða arómatíska hringina var prófuð gegn oxunarálagi [416] (tafla 3), sem sýndi jafna eða betri andoxunareiginleika með tilliti til curcumins.

Drastískari skipting var framkvæmd, með því að setja rafeindadragandi skiptihópa inn í bensenhringi, eða jafnvel þétta heteróhringa (tafla 3) [417].

7.2. Varamenn í UInsaturated keðjunni

Flestar tilbúnu afleiðurnar koma frá innleiðingu skiptihópa í stöðu 4 og hafa þannig áhrif á curcumin tautomeric jafnvægi. Mikilvæg lífvirkni sem tengist ketó-enól jafnvæginu er samspilið við amyloid (A) samloðun, sem er til staðar í Alzheimerssjúkdómi. Umfangsmikil rannsókn á ketó-enól tautomeric jafnvægi í setnum curcumins var gerð [432-434]. Nýlega var greint frá því að 4,4-tvískipt curcumin (Mynd 12), þar sem ketóformið er hið eina mögulega, bindur leysanlegar A fáliður sem ekki eru fibrillar og verða, eins og höfundarnir segja," fyrsta kynslóð. efnasamband sem miðar að A fáliðum“[435].

Flúoraðar curcumin afleiður sýndu marktæka hömlun á þíóredoxín-víxlverkandi próteini (TXNIP), sem tengist mörgum sjúkdómum [418].

Fjöldi curcumin afleiða skipt út fyrir sýru eða ester hópa í stöðu 4 var útbúinn [436] (Mynd 13). Sýrustig, fitusækni og hreyfistöðugleiki voru ákvörðuð, ásamt virkni til að hreinsa sindurefna, til að meta hvers kyns tengsl milli byggingar og virkni. Esterafleiðurnar sýndu sértækni gegn ristilkrabbameinsfrumum, líklega vegna meiri fitusækni þeirra, þökk sé curcumini.

Önnur nálgun var innleiðing ómettaðs hluta í stöðu 4 (tafla 3), með Knovenagel hvarfi við bensenkarbaldehýði,4-hýdroxýbensaldehýði og 4-hýdroxý-3-metoxýbensaldehýði (vanillín)419 ]. Fengnar afleiður voru prófaðar með tilliti til virkni gegn malaríu gegn P. falciparum og vanillínafleiðan var talsvert öflug.4-Benzýlidenkúrkúmín, unnin úr 2-hýdroxýbensenkarbaldehýði [420]og 4-bensýlidenkúrkúmíni, voru rannsökuð sem andoxunarefni og bæði voru áhrifarík við að draga úr drer í ræktuðum rottulinsum.

7.3. Breyting á -díkarbónýlhlutanum

Átján nýjar afleiður, sem enn innihalda hepta-1,6-dien-3,5-díónbyggingu curcumins, en með einum af karbónýlhópunum innlimuðum í sýklóheptanónhlutann, voru myndað með fjölhæfri gervistefnu [421]. Greint er frá einu dæmi um útskipt trópínón í töflu 3. Höfundar eru fullvissir um að fjölskyldan díkarbónýl curcumins með trópanhringinn muni hafa mikilvæga virkni þar sem einföldu mónókarbónýltrópanónin voru frumudrepandi gagnvart brjóstakrabbameinsfrumum.

Safn af curcumin afleiðum fékkst við hvarf við eitt eða tvö jafngildi af súlfónamíðum (valið úr súlfalyfjum) (Skema 46) [437]. Sýklalyf og sveppaeyðandi virkni var metin gegn Gram-jákvæðum og Gram-neikvæðum örverum, með góðum árangri.

3,4-Díhýdrópýrimídín-2(1H)-ón og þíon hliðstæður curcumins (tafla 3) voru mynduð með góðri uppskeru með eins potti fjölþátta sýklóþéttingu undir MW geislun [425]. Sýklalyfja- og andoxunarrannsóknir voru gerðar in vitro með niðurstöður sem höfundar töldu „í meðallagi“ í fyrra tilvikinu og „framúrskarandi“ í því síðara.

Pýrazól afleiða af curcumin var útbúin til að reyna að fella inn í sömu sameindina byggingareiginleika curcumins og smástirnalíks efnasambands (sýklóhexýlbisfenól A) [422]. Efnasambandið reyndist vera taugaverndandi í frumuræktunarprófum, einnig gegn innanfrumu og utanfrumu amyloid. Ennfremur kom í ljós að það býr yfir minnisbætandi eiginleikum í greiningarprófi á rottum [423].

7.4. Skipting að hluta á -díkarbónýlhlutanum

Að hluta til að skipta um -díkarbónýl hluta curcumins var talið gagnlegt til að vinna bug á vandamálinu með ófullnægjandi stöðugleika þess. Röð af mónókarbónýl hliðstæðum curcumins, framleidd úr bensaldehýði og sýklóalkani [438-440]. Stöðugleiki útskiptu sýklópentanónanna og sýklóhexanónanna var aukinn in vitro. Frumueyðandi virkni var einnig meiri með sýklóhexanónum, með ótrúlegu mikilvægi rafrænna áhrifa skiptihópa (Skema 47).

Amínókarbónýl curcumin hliðstæðurnar voru prófaðar gegn bólgueyðandi cýtókínum, sem sýndu öflugri hamlandi getu en curcumin.

Samhverf bis(arylidene)ketón voru framleidd með því að hvarfa sýklóalkanón við útskipt bensaldehýð, í sýruhvataðri aldólþéttingu. Flest tilbúnu efnasamböndin sýndu hömlun á vöxt krabbameinsfrumna í eggjastokkum, jafnvel með frumum sem voru ónæmar fyrir cisplatíni [441].

Nokkrar tilbúnar amínókarbónýl curcumin hliðstæður voru prófaðar gegn Trichomonas vaginalis (talin „algengasta kynsjúkdóma sem ekki er veiru í heiminum“)[442];15-dífenýlpenta-1,4-díen{ {5}}einn,15-bis(2-klórfenýl)Penta-1.4-díen-3-einn og 2,6-bis({ {13}}klórbensýliden)sýklóhexanón sýndi marktæka sníkjudýravirkni við virkan styrk lægri en curcumin.

Nýlega fékkst fyrsta, en mjög efnilegt, niðurstaðan með (2E,6E)-2,6-bis(2(tríflúormetýl)bensýliden)sýklóhexanóni, sem reyndist græða sykursýkissárin í mýs [426] (tafla 3).

Tugir curcumin amínókarbónýl hliðstæður voru smíðaðar til að finna efnasambönd með aukinn efnafræðilegan stöðugleika og að lokum betri krabbameinsvirkni gegn sumum krabbameinsfrumum manna [427]. Tvær þeirra (tafla 3) uppfylltu kröfurnar og voru í röð prófuð gegn sortuæxlisfrumum, sem leiddi til sértækrar eitrunar428].

Ný curcuminoids sem innihalda 4H-pyran heteróhringja voru unnin með einum potti þéttingu curcumins með própanódínitríl og útskiptu bensenkarbaldehýði (Skema 48) [443]. Þar af leiðandi breyting á -díkarbónýlhlutanum bætti hömlun á -glúkósíðasa, einu af ensímunum sem bera ábyrgð á vatnsrof kolvetna og þar af leiðandi fyrir blóðsykurshækkun eftir máltíð. Þessi eiginleiki, ásamt andoxunarvirkni, hefur mögulegar jákvæðar afleiðingar gegn sykursýki, sérstaklega vegna þess að engin eitrunaráhrif sáust á almenna örflóru í þörmum.

7.5. Að draga úr lengd ómettaðrar keðju

Curcumin hliðstæða, 5-(3,4-díhýdroxýfenýl)-3-hýdroxý-1-(2-hýdroxýfenýl)Penta-2,4- diene-1-einn sýndi bólgueyðandi virkni í músum (Tafla3)[429]. Svipuð efnasambönd með sömu beinagrind voru notuð til að staðfesta mikilvægi uppstillingar viðbragðs súrefnistegunda í bælingu æxlismyndunar [444]. Að sögn höfunda eru þessi efnasambönd vænleg fyrir þróun krabbameinslyfs með fáum aukaverkunum.

Svipað en styttra efnasamband, (Z)-3-hýdroxý-1-(2-hýdroxýfenýl)-3-fenýlpróp-2-en-1-on, var útbúið að byrja á 2-hýdroxýfenýlmetýlketóni og bensóýli

klóríð (skema 49). Sameindin sem myndast sýndi sértækar frumueiturhrif á MCF-7 brjóstakrabbameinsfrumur [445], ristilkrabbameinsfrumur úr mönnum [446] og beinsarkmeinfrumur úr mönnum [447].

7.6. Derioatioes með aðeins "helmingnum" af curcumin uppbyggingunni

Fjölskylda efnasambanda, nefnd af höfundum retro-curcuminoids, var tilbúin til að viðhalda aðeins "helmingi" af curcumin uppbyggingu (Skema 50), vegna þess að -dicarbonyl hluti var talinn bera ábyrgð á curcumin af skornum skammti stöðugleika [448]. Efnasamböndin sem mynduðust sýndu viðeigandi frumudrepandi virkni gegn krabbameinsfrumulínum úr mönnum, en þau skaðuðu ekki heilbrigðar frumur.

Tilbúið amíð hliðstæða sýndi andoxunar- og bólgueyðandi eiginleika. Það var prófað með góðum árangri á fituhrörnun í lifur í músum með offitu af völdum [430] (tafla 3).

Safn af curcumin-resveratrol blendingum var myndað út frá hýdrazíðafleiðu útskiptrar kanilsýru og röð útskiptra bensaldehýða [449]. Dæmið sem sýnt er í skema 51 vísar til efnilegasta blendingsins sem fjölmarkmiðils gegn æxlum.

7.7. Ljósnæmar

Curcumin gæti verið frábært ljósnæmandi, vegna góðs lífsamrýmanleika þess, en hagnýt notkun er mjög takmörkuð af litlum stöðugleika og lítilli leysni í vatni. Leitað var að lausn til að búa til curcumin afleiður með katjónískum skiptihópum [450] (Mynd 14).

Allar afleiðurnar sýndu mikinn stöðugleika við pH og hitastig. Að því er varðar ljósaflfræðilega eiginleika gátu þeir stuðlað að ljósaflfræðilegri óvirkjun E.coli, þar sem sexkatjónategundin var áhrifaríkust, líklega vegna mikillar vatnssækni.

Samanburðarrannsókn var gerð á mismunandi curcumin afleiðum sem voru tilbúnar ad hoc, með það að markmiði að auka vefjagengni, auka hámark frásogs. Þannig, 1,11-dífenýl-1,3,8,10-undecatetraen-57-díón og 1,7-bis(4'-dímetýlamínófenýl){{11 }},6-heptadíenýl-3,5-díón sýndi efnilegum eiginleikum hvað varðar myndun hvarfgjarnra súrefnistegunda og þar af leiðandi virkni í ljósaflfræðilegri meðferð [431]. 8. Ályktanir

Náttúruleg fenól og afleiður þeirra með líffræðilega virkni eru ört vaxandi rannsóknarviðfangsefni, í ljósi margra núverandi þeirra og framtíðarnotkunar. Uppbyggingarfjölbreytileiki þeirra býður upp á marga möguleika á efnafræðilegum umbreytingum, sem miða að því að vinna bug á göllum náttúrulegra fenóla. Hins vegar, burtséð frá nokkrum viðmiðunarreglum sem komu út frá miklum fjölda rita, eins og þörfina á að bæta stöðugleika og aðgengi lífvirku efnasambandanna, er myndin af byggingarþörfum ekki enn fullkomin, með tilliti til hagræðingar in vivo og notkunar á vettvangi. .