Part2: Verndaráhrif flavonoids gegn hvatberakvillum og tengdum meinafræði: Áhersla á forspáraðferðina og persónulega forvarnir

Fyrir frekari upplýsingar. sambandtina.xiang@wecistance.com

4. Verndaráhrif flavonoids gegn meinafræði sem tengist hvatberakvillum

Regluleg neysla flavonoids hefur jákvæð heilsufarsleg áhrif sem hugsanlega er hægt að nýta gegn nokkrum hvatberakvillum, þar á meðal krabbameinum, hjartasjúkdómum eins og æðakölkun og taugahrörnunarsjúkdómum eins og AD [103,104].

4.1.Forklínískar rannsóknir

Ýmsar in vitro og in vivo rannsóknir meta virkni flavonoids við skerðingu og/eða sjúkdóma sem tengjast hvatberum.

4.1.1.Krabbamein

Forklínískar krabbameinsrannsóknir sýndu fram á öfluga getuflavonoidsað móta krabbameinsvaldandi truflun á starfsemi hvatbera, sérstaklega í merkjarásum sem tengjast Warburg svipgerðinni og innri apoptotic ferli. Apigenin (4',5,7-tríhýdroxýflavon) hindraði frumu glýkólýsu með því að hindra æxlissértæka PKM2 virkni og tjáningu í HCT116, HT29 og DLD1 ristilkrabbameinsfrumum. Þar að auki minnkaði apigenin meðferð PKM2/PKM1 hlutfallið með því að hindra -catenin/c-Myc/PTBP1 boðleiðina [105]. Ennfremur,quercetinbælir glýkólýsu með því að lækka PKM2, glúkósaflutningsefni 1(GLUT1) og laktatdehýdrógenasa A(LDHA) í MCF-7 og MDA-MB-231 brjóstakrabbameinsfrumulínum úr mönnum. Að auki hamlaði quercetin meðferð glýkólýsu og framkallaði sjálfsát með því að hindra p-Akt/Akt í músa MCF-7 xenografts [106]. Þar að auki hamlaði shikonin meðferð glúkósaupptöku, laktatframleiðslu og ATP framleiðslu í Lewis lungnakrabbameini og B16 sortuæxlisfrumum með því að minnka PKM2 virkni og þar af leiðandi snúa Warburg áhrifum við [107]. Ennfremur breytir ensímið hexókínasi 2(HK2) glúkósa í glúkósa-6-fosfat í fyrsta skrefi glúkósaefnaskipta [108] og stuðlar að Warburg áhrifum í krabbameinsfrumum [109]. Hins vegar minnkaði xanthohumol HK2 og glýkólýsu og jók í kjölfarið losun cýtókróm c til að virkja innri (hvatbera) apoptotic ferli í HT29, SW480, LOVO, HCT116 og SW620 ristilkrabbameinsfrumulínum [13]. The apoptosis-inducing factor (AF), hvatberaprótein, er tengdur við kaspasa-óháðan forritaðan frumudauða eftir flutning þess yfir í kjarna [110]. Í in vitro rannsókn þar sem notaðar voru margar lífefnafræðilegar prófanir, fannst xanthohumol valda hömlun á útbreiðslu og dauða rottu glioma C6 frumna (á tíma- og skammtaháðan hátt) í gegnum aðferð til að framkalla AIF ferla apoptosis með því að koma af stað hvatbera streitu [111 ]. Áhrifamikið er að pýrúvat dehýdrógenasa kínasi 1(PDK1) er hliðvörður glýkólýsu og hvatbera OXPHOS; hömlun þess getur snúið við Warburg svipgerð æxlisfrumna [112]. Lic-chalcone A bældi HIF1, GLUT1 og PDK1 í HCT116 ristilkrabbameini, H1299 lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð og H322 frumum í berkju- og lungnakrabbameini. Auk þess sást hærra súrefnisinnihald innanfrumu sem stafar af beinni hömlun á öndun hvatbera eftir licochalcone A meðferð [113]. Ennfremur stuðlaði EGCG að hvatberaafskautun og bældi glýkólýsu í 4T1 brjóstakrabbameinsfrumum úr músum, eins og sýnt er með minni magni glúkósa, laktats, ATP, HIF-1 og GLUT1. EGCG hamlaði einnig nokkur glýkólýtísk ensím, þar á meðal HK, fosfófrúktókínasa, LDH og PK, í sama líkani [14]. Ennfremur, Albano B, bensófúran flavonoid, hafði öflug áhrif gegn krabbameini með því að framkalla frumufrumu með mtROS framleiðslu og tengdri aukinni fosfórun á Akt og utanfrumu merkjastýrðum kínasa 1/2(ERK1/2) í A549, BZR, H1975 og H226 lungnakrabbameinsfrumulínur úr mönnum. Möguleiki gegn krabbameini Albano B var tengdur framkalli frumudauða og G2/M fasa frumuhringsstopps í gegnum mtROS framleiðslu [114]. Lýsíónótín, lífvirkt flavonoid frá Li/sionofus pauciflorus Maxim., hefur verið sýnt í samsettri tilraun in vitro (HepG2 og SMMC-7721 frumur) og in vivo (HepG2 og SMMC-7721-xenograft æxlismúsarlíkani) hæfileikann til að beita athyglisverðum eiginleikum gegn lifrarkrabbameini með aðferð sem veldur caspasa-3 miðlaðri hvatbera apoptosis ferli. Niðurstöður þessarar rannsóknar hafa einnig leitt í ljós að lýsíónótín gæti stjórnað oxunarálagi, sem reyndist vera þátttakandi í lýsíótínmiðlaðri hvatbera apoptosis með því að stjórna kjarnaþættinum erythroid 2-tengdum þáttum2 (Nrf2) merkjaleiðinni[115]. BAS-4, prenýlerað flavonoid (einangrað frá Amazon plöntunni Brosimum acutifolium), sást valda krabbameinslyfjum gegn C6 glioma frumum með því að stuðla að frumudauða sem miðlað er af hugsanlegu tapi yfirhimnu hvatbera og truflun á Akt ferlum [116]. Ennfremur sýndi meðferð með isoquercitrin （25 μM）, lífvirku flavonóli, verkun gegn krabbameini gegn SK-Mel-2 sortuæxlisfrumum úr mönnum, og sá aðferð var tengdur áhrifum þess á hvatbera-miðlaða frumudauða. Greint var frá ýmsum aðferðum, þar á meðal minnkun á magni procaspasa-8 og-9 og Bcl-2 próteins, og aukningu á klofnum PARP og Bax tjáningu. Kaspasa-óháð hvatbera-miðluð apoptosis reyndist vera tengd aukningu á AIF og Endo G prótein tjáningu. Að auki var ákveðið að virkni gegn fjölgun tengdist niðurstýringu á PI3K/Akt/mTOR merkjaleiðinni [117]. Í vélrænni rannsókn sem notaði in vitro (A549 frumur) og í kísilprófum sýndi flavonoid myricetin (73ug/mL) getu til að framkalla krabbameinseiginleika gegn lungnakrabbameinsfrumum með því að stuðla að stöðvun frumuhrings og ROS-háð hvatbera-auðvelda frumudauða [118 ]. Þar að auki hafði flavonoid silibinin, lífvirkt efni frá Silybum marianum, frumudrepandi áhrif gegn SCC-25 flöguþekjukrabbameinsfrumum úr mönnum. In vitro prófunin leiddi í ljós verkunarmáta með því að framkalla frumudauða með því að losa hvatbera cýtókróm c í frumuna og síðan virkja kaspasa-3 og -9 [119].

Eins og sýnt hefur verið fram á í ofangreindum forklínískum rannsóknum, hafa flavonoids möguleika á að snúa við Warburg áhrifum með því að miða á boðsameindir sem tengjast öndunargöllum í hvatberum. Þar að auki gæti and-Warburg áhrif flavonoids verið margfaldað með anandoxunarefni, bólgueyðandi, ROS-hreinsun, ónæmisbælandi, æðasjúkdómavaldandi [82] og önnur krabbameinsvaldandi starfsemi, svo sem þátttaka í frumuhringsstoppi, örvun frumudauða, sjálfsát og bælingu á fjölgun krabbameinsfrumna og ífarandi [83].

Smelltu hér til að fá frekari upplýsingar um vörur

4.1.2. Hjarta- og æðasjúkdómar

Flavonoids hafa mikil áhrif á flóknar leiðir sem tengjast truflunum á starfsemi hvatbera sem tengjast hjarta- og æðasjúkdómum. Kjarnaþáttur-kB(NF-kB), umritunarþáttur, stjórnar mörgum frumuferlum, þar á meðal ónæmi, bólgu og frumulifun. Að auki eru NF-kB merki einnig nauðsynleg fyrir hvatberaferli, svo sem lífmyndun, efnaskipti og frumudauða [120]. Ennfremur er NF-kB redox-næmur umritunarþáttur vegna þess að ROS getur stjórnað virkni þess. Útdráttur af Aronia melanocarpa ríkur af pólýfenólum, sérstaklega anthocyanínum, virkjaði NF-kB með ROS framleiðslu í ósæðaræðaþelsfrumum manna (HAEC), sem leiddi til hugsanlegrar hjartaverndar [121]. Þar að auki stjórnar peroxisome proliferation-activated receptor (PPAR) fjölskyldan starfsemi hvatbera, veltu og orkuefnaskipti. Þess vegna getur PPAR virkni táknað meðferðarmarkmið til að endurheimta skerta starfsemi hvatbera [122]. Cornelian kirsuber (Cornus mas L.) ávextir sem voru ríkir í anthocyanínum, fenólsýru, flavonólum og iridoids lækkuðu þríglýseríðmagn í sermi og jók PPARa próteintjáningu í lifur, sem bendir til verndaráhrifa á ofurþríglýseríðhækkun og æðakölkun af völdum mataræðis í æðakölkun. Þar að auki benti aukin tjáning PPAR í lifur til blóðfitulækkandi áhrifa þess sem fæst með aukinni niðurbroti fitusýru sem síðan leiddi til lækkaðs þríglýseríðamagns [123].

Athyglisvert er að truflun á starfsemi hvatbera stuðlar að blóðþurrð í hjartavöðva-endurflæði af völdum hjartavöðvafrumna apoptosis. Yu o.fl. nýlega greint frá því að naringenin geti dregið úr blóðþurrð-endurflæðisskaða í hjartavöðva með því að draga úr oxunarálagi á hvatbera, losun cýtókróm c og oxunarmerkjum. Ennfremur var lífmyndun hvatbera viðhaldið með auknum kjarna öndunarþáttar 1 (NRF1), TFAM og OXPHOS I, ⅡII og IV undireininga fléttum in vitro (H9c2 hjartavöðvafrumur) og in vivo (rottur) líkan [15].

Þar að auki hefur truflun á starfsemi hvatbera afgerandi hlutverk í meingerð frúktósa-framkallaðrar hjartastækkunar. Bioflavonoid naringin hamlaði mtROS framleiðslu og létti þar með á truflun á hvatberum í H9c2 rottum vöðvafrumum eftir útsetningu fyrir frúktósa og mikla ofvöxt í hjarta af völdum frúktósa. Reyndar var bælingin á ofstækkun hjartavöðvafrumna með naringín miðlað með niðurstýringu á AMP-virkjaða próteinkínasa (AMPK) - vélrænu markmiði rapamycin (mTOR) merkjaássins [124]. Ennfremur, prótein sem taka þátt í gangverki hvatbera, þar á meðal mitofusin 2(Mfn2), hvatbera dynamin-like GTPase(OPA1), dynamin-tengt prótein 1(Drp1), og fission 1(Fis-1), stjórna hvatbera jafnvægi undir streitu skilyrði [125]. Meðferð á blóðþurrðarmúsum í hjartavöðva með 7,8-díhýdroxýflavoni (7,8-DHF) sneri við truflun á hjartastarfsemi og óeðlilegum hjartavöðvafrumum með því að bæla hvatberaklofi, eins og sýnt er fram á minnkuð próteinmagn Fis-1 . Að auki,7,8-bætti DHF getu hvatberahimnu og minnkaði magn hvatbera ofuroxíðs í vetnisperoxíði (H2O2)-meðhöndluðum H9c2 rottum vöðvafrumum.7,8-DHF kemur einnig í veg fyrir klofnun hvatbera með því að hindra próteingreiningu á OPA1 í H9c2 frumum [126]. Að sama skapi bætti 7,8-DHF hjartastarfsemi og hamlaði hjartaáverka sem miðluðust af aukinni OPAl prótein tjáningu, Akt virkjun, OXPHOS og hugsanlega truflun á hvatberahimnu í hjartaeitrun af völdum doxórúbicíns í Kunming músum og H9c2 frumum [127].

Í mörgum tilfellum veldur hjartavöðvakvilli sykursýki hjartabilun. Díhýdrómýrísetín jók starfsemi hvatbera í sykursýkismúsum af völdum streptósótósíns, eins og sýnt er fram á aukningu á ATP innihaldi, sítratsyntasavirkni og flóknum I, II, I, IV og V virkni [128]. Þar að auki verndaði quercetin hvatbera með því að endurheimta redox jafnvægi frumna eftir ísópróterenól-framkallaða ofstækkun hjarta í músum. Quercetin dregur úr ofstækkun hjartans með því að auka framboð á súlfhýdrýl hópum og hvatbera súperoxíð dismutasa virkni og draga úr hvatbera gegndræpi umbreytingarholaopnun í sama líkani [129]. Áhrifaríkt er að inndæling lúteólíns í kviðarhol í músum með lípópólýsykru-völdum hjartavöðvaskaða dró úr hvatberaskaða og oxunarálagi með því að minnka AMPKfosfórun í rotþróa hjartavef og koma á stöðugleika í hvatberahimnugetu. Í stuttu máli, lúteólín dregur úr lípópólýsykrum af völdum hjartavöðvaskaða í tengslum við skerðingu á hvatberum í músum með því að hindra frumudauða og auka sjálfsát með mótun AMPK merkja [16]. Ennfremur verndaði icariin, prenýlerað flavonól glýkósíð, H9C2 hjartavöðvafrumur fyrir oxunarálagi með því að hreinsa ROS og stuðla að fosfórun ERK ferla. Icarian varðveitti einnig Ca2 plús jafnvægi og stöðugleika hvatberahimnu [130]. Þar að auki bætti cyanidin, anthocyanin litarefni, starfsemi hvatbera í músum með hjartavöðvaskaða af völdum lípópólýsykru með því að draga úr oxunarskemmdum vegna tengda þáttarins Opal og andoxunargenið thioredoxin-1 (Trx1)[131]. Tilianin, náttúrulegt flavonoid glýkósíð, er þekkt fyrir hjartaverndandi áhrif gegn blóðþurrð í hjartavöðva/endurflæðisskaða (MIRI). Í yfirgripsmikilli forklínískri rannsókn hefur verkunarmáti þessa efnasambands verið ákvarðaður með því að hindra Ca2 plús /calmodulin-háðan próteinkínasa II (CaMKII) miðluð hvatbera apoptosis og c-Jun N-enda kínasa (JNK) / NF-kBinflammation [132]. Þar að auki hafa hjartaverndandi áhrif fisetíns, náttúrulegs flavonoids, verið rannsökuð ítarlega í samsettri tilraun (in vitro, in vivo og in silico). Niðurstöðurnar sýndu að meðferð með fisetíni gæti bælt oxunarálag á hvatbera og truflun á starfsemi hvatbera og bælt glýkógen syntasa kínasa 3 (GSK3) virkni, þar sem tilkynnt var um framkallaða áhrif sem hugsanlega verkunarmáta [133]. Í annarri dýrarannsókn minnkaði gjöf fisetíns (20 mg/kg) stærð hjartadreps, frumudauða, laktat dehýdrógenasa og kreatínkínasa í sermi/flæðisvökva í rottuhjörtum sem urðu fyrir blóðþurrð/endurflæðisskaða. Niðurstöðurnar komust að þeirri niðurstöðu að fosfóínósítíð 3-kínasa(PI3K) virkjun er nauðsynleg til að miðla fisetíntengdri hjartavörn gegn blóðþurrð/endurflæðisskaða í rottuhjörtum [134]. Ennfremur tengist fosfórun Drpl við serín 616 aukinni Drpl ensímvirkni sem þar af leiðandi stuðlar að frumudauða. Það er vitað að hjartaáverkar eftir hjartastopp (CA) leiða til alvarlegrar truflunar á hjartavöðva og

dauða, þar með talið truflun á starfsemi hvatbera. Í þessu sambandi var baicalin, náttúruleg flavonoid sameind, rannsökuð in vivo fyrir hjartavernd gegn skaða af völdum CA með því að stjórna truflun á starfsemi hvatbera. Sprague-Dawley karlkyns rottur voru meðhöndlaðar með baicalin (100 mg/kg, gefið í maga einu sinni á dag í 4 vikur) og niðurstöðurnar sönnuðu að þetta efnasamband hefur verulega dregið úr truflun á hvatberum og sýnt hjartaverndandi áhrif eftir CA með kerfi með því að hindra fosfórýleringu við serín. 616 og flutningur á Drp1 og óhófleg klofnun hvatbera. Niðurstaðan er sú að hömlun á Drp1-miðlar sundrun hvatbera gæti verið mögulegur aðferð baicalin til að koma í veg fyrir CA-völdum hjartavöðvaskaða [135].

Nokkrar forklínískar (in vitro og in vivo) rannsóknir benda til þess að flavonoids geti snúið við CVD-tengdum hvatberakvillum með því að miða á ýmsar sameindir og boðleiðir.

4.1.3. Taugahrörnunarsjúkdómar

Ál, taugaeitur, veldur oxunarskemmdum eins og sést í ýmsum taugahrörnunarsjúkdómum eins og AD [136]. Hins vegar minnkaði naringin taugaeituráhrif áls í rottum. Gjöf stærri skammts af naringíni (80 mg/kg) bætti vitræna frammistöðu marktækt, minnkaði oxunarskemmdir hvatbera og minnkaði ákveðin hvatberaensím, þar á meðal NADH dehýdrógenasa, súksínat dehýdrógenasa og cýtókróm oxidasa, samanborið við álmeðhöndlaðar rottur [137] . APP og A samstaða í hvatberum; A hindrar öndunarfærakeðjuna og breytt starfsemi hvatbera getur leitt til breytinga á APP og að lokum breytinga á framleiðslu á amyloidogenic afleiðum [138]. Engu að síður minnkaði quercetin A og BACE1-miðlaða klofningu APP í músa þrefalt erfðabreyttu AD líkani (3xTg-AD)[139]. Meðferð með quercetin lækkaði einnig ROS gildi og endurheimti eðlilega formgerð hvatbera í hippocampal taugafrumum fyrir áhrifum af H2O2-völdum taugaeitrun, og A-framkallaða taugahrörnun, þetta bendir til þess að quercetin gæti komið í veg fyrir truflun á starfsemi taugahvatbera [140].

Ennfremur stýrði quercetin próteinkínasa D1(PKD1), Akt, cAMP viðbragðsþáttabindandi prótein (CREB) og CREB markgenið BDNF - sem öll tengjast truflun á starfsemi hvatbera sem tengjast taugahrörnunarsjúkdómum [141,142] - í músa MN9D dópamínvirkar frumur. Að auki jók quercetin líforkugetu hvatbera og verndaði MN9D frumur gegn 6-hýdroxýdópamíni (6-OHDA) völdum taugaeiturverkunum [143]. Athyglisvert er að virkni asetýlkólínesterasa veldur skerðingu á hvatberum; hins vegar auka kólínesterasahemlar lífmyndun hvatbera í gegnum AMP-virkjaða PK í hippocampus [144]. Hvatbera y-secretasi tekur þátt í umbrotum hvatbera tengdra APP [145]. Í þessu sambandi leiddi safngreining á 17 forklínískum rannsóknum á AD dýralíkönum í ljós að EGCG hefur taugaverndandi áhrif með því að draga úr acetýlkólínesterasavirkni, auka -, - og y-sekretasavirkni, minnka A 42 gildi og tau fosfórun og móta and- oxunar, bólgueyðandi og apoptotic ferli [146]. Þar að auki jók flavonoid isoquercitrin starfsemi hvatbera með því að draga úr möguleikum á hvatberahimnu, lækka ytri hvatberahimnu spennuháða anjónarás (VDAC) og koma í veg fyrir mtROS uppsöfnun í líkani af streptozotocin völdum AD í mústauga-2 taugakímfrumur [18]. Tveir aðrir flavonoids, mangiferin og morin léttu A-framkallaða hvatbera skerðingu eins og minnkuð öndunargetu, afskautun hvatberahimnu og losun cýtókróm c í taugafrumum í heilaberki í AD líkaninu [147].

Quercetin jók hvatbera flókið I virkni (sýst með aukinni NADH oxun), sem takmarkaði mtROS framleiðslu í rotenón völdum rottum líkani af PD [17]. Nýlega hefur taugaverndandi áhrif quercetins verið rannsökuð í 6-OHDA-meðhöndluðum PC12 rottum pheochromocytoma frumum og 6-hýdroxýdópamín (6-OHDA)-meðhöndlaða rottulíkani af PD. Niðurstöður in vitro prófunar sýndu að meðferð með quercetin (20 uM) stuðlaði að gæðaeftirliti hvatbera, minnkaði oxunarálag, jók magn hvatvefsmerkja (Parkin og PINK1) og lækkaði -syn prótein tjáningu í6-OHDA -meðhöndlaðar PC12 frumur. Ennfremur sönnuðu niðurstöður in vivo prófunar að meðferð á PD rottum með quercetin (10 mg/kg/dag og 30 mg/kg/dag) í tvær vikur með munngjöf hefur leitt til versnandi PD-líkrar hreyfihegðun, dregur úr taugafrumum dauða, og minnka hvatberaskemmdir og -syn uppsöfnun. Allar tilraunaniðurstöður gerðu ráð fyrir að taugaverndandi áhrif quercetins hafi verið sigruð með því að fella bæði PINK1 og Parkin [148]. Ennfremur, í PC12 nýrnahettufrumum í rottum, bætti náttúrulega hýdroxýflavonoid myricitrin 6-OHDA-völdum hvatberaskemmdum með því að hindra oxun hvatbera, eins og sýnt er fram á minni ROS framleiðslu og lípíðperoxun í hvatberum í rottuheila [149]. Myricitrin mildaði einnig truflun á starfsemi hvatbera með því að auka DJ-1 virkni í SN4741 substantia nigra dópamínvirkum frumum með 1-metýl-4-fenýlpýridínum truflun á starfsemi hvatbera [150]. Önnur rannsókn leiddi í ljós að hesperidín, sítrusflavanól, beitti andoxunar- og andæðastíflueiginleikum með því að viðhalda starfsemi hvatbera gegn rótenón völdum frumudauða í SK-N-SH taugafrumufrumulíkani af PD [151].

Verkunarháttur taugaverndaráhrifa Italiani gegn blóðþurrð í heila með því að nota súrefnis-glúkósadeprivation (OGD) siðareglur, þar sem Italiani reyndist hafa áhrif á starfsemi hvatbera og bólgu með því að lina CaMKII-háða hvatbera-miðlaða apoptosis og MAPK/NF-kB bólguvirkjun. í kjölfar frumu OGD áverka [152]. Í hefðbundinni kínverskri læknisfræði hefur hýdroxýsafflor gult A (HSYA; C-glúkósýlkínókalkón sem tilheyrir flavonoid fjölskyldunni) verið mikið notað sem verndandi efni gegn blóðþurrð/endurflæðisskaða. Þessu efnasambandi hefur einnig verið tekið eftir að draga úr magni ROS og bæla frumudauða. Í vélrænni rannsókn kom í ljós að HSYA lækkar fenýlalanínmagn og stuðlar að starfsemi hvatbera með uppstýringu á hvatbera sundrunarpróteini Drp1, sem leiðir til taugaverndaráhrifa gegn blóðþurrð í heila / endurflæðisskaða [153]. Nýleg in vivo rannsókn með Sprague Dawley karlkyns rottum var hönnuð til að meta verndandi áhrif HSYA-miðlaðrar hvatbera gegndræpis umbreytingarhola (mPTP) á blóðþurrð/endurflæðisskaða í heila og gangverk þeirra. Niðurstöðurnar sem fengust gáfu til kynna að HSYA meðferð jók ótrúlega lífvænleika æðaþelsfrumna í heila (BMEC), lækkaði framleiðslu ROS, opnun mPTP og flutning cýtókróms c. HSYA fannst einnig til að auka MEK og auka fosfórun ERK tjáningar í BMECs, hindra frumudauða sem miðlað er af hvatberum og bæla cyclophilin D(CypD). Athyglisvert er að HSYA hefur reynst minnka stærð drepsins í dýralíkönum [154]. Nobiletin, fjölmetoxýlerað flavonoid, er almennt greint í ættkvíslinni Citrus. Í mörgum lífefnafræðilegum rannsóknum kom í ljós að nobiletin stjórnar truflun á starfsemi hvatbera sem miðlað er af niðurstýringu ETC kerfisins með því að hindra flókið og ⅢI í hreinum hvatberum og taugafrumum í heilaberki rotta. Tekið var eftir þessari sameind í ýmsum styrkjum á míkrómolum sviðum að hún dregur verulega úr hvatbera ROS framleiðslu, endurstofnar apoptotic boð, bætir ATP framleiðslu og bætir lífvænleika taugafrumna við aðstæður þar sem flókin I bæling er. Framkölluðu áhrifin tengdust niðurstýringu á flutningi gervigreindar, uppstjórnun á flóknu I virkni og tjáningu andoxunarþátta eins og Nrf2 og hem súrefnisasa 1(HO-1). Byggt á aflaðum gögnum benti þessi rannsókn til þess að nobiletin gæti haft vænlega taugaverndandi virkni gegn taugahrörnunarsjúkdómum eins og AD og PD [155].

Eins og fjallað er um hér að ofan geta flavonoids dregið úr skerðingu hvatbera aðallega með því að draga úr ROS eða viðhalda starfsemi hvatbera; þessir hæfileikar geta bætt vitræna virkni sem tengist tveimur algengustu taugahrörnunarröskunum, AD og PD (tafla 1).

4.2.Klínísk gögn

Til viðbótar við forklínískar rannsóknir benda klínískar rannsóknir einnig á virkni flavonoids í meinafræði hvatberakvilla, þar á meðal krabbameinum, hjartasjúkdómum og taugahrörnunarsjúkdómum.

4.2.1.Krabbamein

Þrátt fyrir jákvæð áhrif flavonoids útskýrð í forklínískumkrabbameinrannsóknir hafa engar klínískar rannsóknir hingað til beinlínis beinst að vélrænni áhrifum flavonoids á skerðingu á hvatbera. Otto Warburg setti fram þá tilgátu að truflun á starfsemi hvatbera kynni af krabbameinsmyndun sem einkennist af minnkaðri glycolytic orkuframleiðslu í mótsögn við hvatbera öndun [156]. Markvissar meðferðir sem nota flavonoids gegn Warburg áhrifunum gætu haft mikilvæga notkun í framtíðarstjórnun krabbameins [157]. Flavonoid fæðubótarefni gætu stutt krabbameinsvörn, sérstaklega hjá einstaklingum í mikilli áhættu; Helstu áhættuþættir eru offita (vegna lítillar hreyfingar og/eða kyrrsetu lífsstíls) [158,159], útsetning fyrir streitu [160], Flammer heilkenni [161], hraðari öldrunarferli [162] og langvarandi bólga [163]. Þar að auki eru erfðafræðilegar tilhneigingar [164], snemma uppgötvun skerðinga í hvatberum [156] og uppgötvun krabbameins með meinvörpum] 165| mjög fyrirsjáanleg í krabbameinsstjórnun. Þess vegna er einstaklingsmiðuð sjúklingasnið nauðsynleg tæki fyrir tilhneigingu til krabbameins og snemma greiningar [166]. Við mat á notkun flavonoids við lagskiptingu sjúklinga og einstaklingsmiðaða meðferð er mikilvægt að huga að mismunandi aðferðum sem liggja að baki krabbameini, þar sem krabbamein sem tengist skerðingu á hvatberum geta verið frábrugðin þeim sem tengjast kjarnastökkbreytingum [167-169].

Að lokum gæti notkun náttúrulegra efna úr plöntum eins og flavonoids eitt sér eða ásamt krabbameinslyfjum verið vænleg stefna gegn Warburg svipgerðinni innan ramma 3 PM.

4.2.2.Hjarta- og æðasjúkdómar

Hvatberar gegna mikilvægu hlutverki í meingerð ýmissa hjartasjúkdóma. Hins vegar, núverandi klínískar rannsóknir sem miða að því að finna nýjar sameindir sem eiga við gegn hjartasjúkdómum einblína fyrst og fremst á almenna verndandi eiginleika flavonoids frekar en bein áhrif þeirra á skerðingu á hvatbera.

Ísóflavónmeðferð í 12 vikur dró úr sermi hárnæmni (hs)-C-viðbragðs próteina (CRP) gildi og bætti brachial flow-miðlaða víkkun hjá sjúklingum með klínískt sýndar æðakölkun og fyrri heilablóðþurrð [170]. Þar að auki getur mataræði flavonoid-ríkrar matvæla komið í veg fyrir hvatberakvilla sem tengjast hjartasjúkdómum. Flavonoids, þar á meðal flavonols, flavones, flavanones, anthocyanidins og proanthocyanidins, minnkuðu verulega hættuna á CVD dánartíðni [171]. Athyglisvert er að flavonoids í svörtu, grænu, jurta- og berjatei hafa verndandi áhrif gegn ýmsum hjartasjúkdómum, þar á meðal heilablóðfalli, hjartadrepi og kransæðasjúkdómum [172].

Þar að auki er transthyretin amyloidosis sjaldgæfur framsækinn almennur sjúkdómur sem einkennist af aukinni veggþykkt vinstri slegils og þanbilsröskun. Í mörgum tilfellum leiðir þessi sjúkdómur til amyloidotic transthyretin hvatbera hjartavöðvakvilla [173]. Eftir 12 mánaða meðferð með grænu tei og útdrætti þess, þar sem EGCG er mikið, sýndi hjartaómun engar breytingar á þykkt hjartaveggja og massaframvindu, sem bendir til þess að grænt te hafi verndandi áhrif gegn amyloidotic transthyretin hvatbera hjartavöðvakvilla [174]. Ennfremur er tíðahvörf hjá konum oft tengt öldrunarferlinu og meiri hættu á hjartasjúkdómum með mögulegum hvatberatengingum [175,176]. Hjá konum með snemma tíðahvörf minnkaði fæðubótarefni með sojapróteini og ísóflavónum marktækt ýmsar CVD áhættumerki [177].

Þar að auki veldur breytt starfsemi hvatbera einnig insúlínhækkun, glúkósaóþol, blóðfituhækkun, offitu og hækkaðan blóðþrýsting, sameiginlega þekkt sem efnaskiptaheilkenni [178]. Bláber, rík af flavonoidum, lækkuðu plasma oxað lágþéttni lípóprótein (LDL), sermi malondialdehýð og hýdroxýnonenal þéttni hjá sjúklingum með efnaskiptaheilkenni. Þessar niðurstöður benda til þess að bláber hafi hjartaverndandi áhrif og dregur úr efnaskiptaheilkenni [179]. Ennfremur jók trönuber (Vaccinium macrocarpon Ait.)rík af fjölfenólum, þar með talið flavonoids og ellagínsýru, andoxunargetu í plasma og minnkaði oxun fitu með því að minnka oxað LDL og malondialdehýð hjá konum með efnaskiptaheilkenni [180].

Ennfremur tengjast uppbyggingu og/eða breytingum á starfsemi hvatbera meiri hættu á ýmsum hjartasjúkdómum, þar á meðal blóðþurrðar hjartavöðvakvilla, hjartabilun og heilablóðfalli [53]. Þess vegna minnkaði meiri inntaka flavonoids sem byggir á ávöxtum, sérstaklega í gegnum anthocyanin-ríkan (cyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) og flavanone-ríkan (eriodictyol, hesperetin, naringenin), hættu á hjartadrepi og blóðþurrðardrepi sem ekki er banvænt. heilablóðfall hjá körlum [181]. Flavonoids hafa einnig möguleika til að koma í veg fyrir blóðþurrðarhjartasjúkdóma. Flavonoids í chokeberry (Aronia melanocarpa) útdrætti minnkuðu þéttni 8-ísópróstans, oxaðs LDL, hsCRP og monocyte chemoattractant prótein-1 (MCP-1) í sermi og hækkuðu adiponectin gildi hjá sjúklingum sem lifðu af hjartadrep og hafði fengið statínmeðferð [182]. Að lokum gefa núverandi klínískar rannsóknir aðallega almennar upplýsingar um virkni flavonoids gegn hjartasjúkdómum frekar en nákvæmum aðferðum sem tengjast starfsemi hvatbera.

4.2.3. Taugahrörnunarsjúkdómar

Taugahrörnunarsjúkdómar eru nátengdir afstjórnun hvatbera [69]. Flavonoids geta dregið úr neikvæðum áhrifum truflunar á starfsemi hvatbera á meingerð taugahrörnunarsjúkdóma, eins og forklínískar rannsóknir sýna.

Hins vegar bjóða núverandi klínískar rannsóknir fyrst og fremst niðurstöður sem fjalla um almenn áhrif flavonoids á taugahrörnunarsjúkdóma. Aukið oxunarálag á frumu leiðir til uppsöfnunar -syn og í kjölfarið truflun á starfsemi hvatbera [183]. Flavonoid EGCG hamlar -syn samloðun og dregur úr tengdum eiturverkunum. Þess vegna getur EGCG meðferð hugsanlega seinkað eða komið í veg fyrir ýmsa hvatberakvilla sem tengjast taugahrörnunarsjúkdómum [184]. Hins vegar breytti EGCG meðferð ekki framgangi fjölkerfa rýrnunar, taugahrörnunarsjúkdóms sem tengist -syn samloðun í taugafrumum og oligodendrocytes. Að auki voru stærri skammtar (1200 mg) tengdir eiturverkunum á lifur hjá nokkrum sjúklingum [185].

Þar að auki er truflun á starfsemi hvatbera tengd skertri homocysteine ​​umbrotum, sem leiðir til öldrunar vefja hrörnun [186]. Þess vegna er hækkuð homocysteine ​​í plasma dæmigerð hjá AD-sjúklingum í miðlungs fasa samanborið við AD-sjúklinga í upphafs- og viðmiðunarhópnum. Pólýfenólríkur andoxunarefnisdrykkur lækkaði heildarmagn hómósýsteins í blóðvökva hjá AD sjúklingum, sérstaklega í meðallagi [187]. Flavonoid-ríkur Ginkgo biloba þykkni (EGb 761) bætti vitsmuni, daglegt líf og félagslega hegðun hjá sjúklingum með óbrotinn AD eða fjöldrep heilabilun - sem bæði tengjast skerðingu á hvatberum [188]. Ennfremur seinkaði gjöf EGCG hjá sjúklingum framgangi margvíslegrar rýrnunartengdrar fötlunar |189].

Þrátt fyrir að jákvæð áhrif flavonoids hafi komið fram í nefndum klínískum rannsóknum, voru nákvæmar aðferðir varðandi skerðingu á hvatberum ekki metinn. Þess vegna benda núverandi klínískar rannsóknir til marktækra jákvæðra áhrifa flavonoids á taugahrörnunarsjúkdóma, en bein áhrif flavonoids á starfsemi hvatbera eru enn óljós. Tafla 2 veitir ítarlegt yfirlit yfir umræddar klínískar rannsóknir á hlutverki flavonoids í meinafræði hvatberakvilla, þar á meðal krabbameini, hjartasjúkdómum og taugahrörnunarsjúkdómum.

5. Ályktanir

Nýlegar framfarir í 3P læknisfræði sýna að lagskipting sjúklinga og einstaklingsmiðuð sjúklingasnið eru mikilvæg fyrir hagkvæmar markvissar forvarnir og meðferðir sem eru sérsniðnar að einstaklingnum [4,5,7,9]. Einstaklingsbundið mat á skerðingum hvatbera [190,191] er nauðsynlegt fyrir áhættumat sem tengist hvatberakvillum og tengdum meinafræði, þar með talið en ekki takmarkað við krabbamein, hjartasjúkdóma og taugahrörnunarsjúkdóma [192-194]. Að miða á hvatbera homeostasis er efnileg nýjung í heildarmeðferðaráætluninni.

Meðferð og forvarnir gegn sjúkdómum hjá sjúklingum með hvatberakvilla hafa vakið mikla athygli í núverandi rannsóknum, nýjum meðferðaraðferðum. Í samhengi eru flavonoids, náttúruleg polyphenolic efnasambönd sérstaklega áhugaverð og hafa verulegan heilsufarslegan ávinning í aðal-, framhalds- og háskólaþjónustu sem vernda gegn streituofhleðslu, erfðaeiturhrifum, truflun á starfsemi hvatbera og tengdum meinafræði [195-199].

Bæði forklínískar og klínískar rannsóknir sýna að flavonoids eru mjög verndandi efni sem draga úr skerðingu á hvatberum og draga úr hættu á tengdum sjúkdómum. Til að bæta einstaklingsárangur og auka kostnaðarhagkvæmni er eindregið mælt með 3 PM nálguninni til að innleiða þessa kosti í heilbrigðisþjónustu sem veitir ný tækifæri til að koma í veg fyrir og meðhöndla streitutengda kvilla, krabbameinslækningar, hjartalækningar og taugalækningar, meðal annars [4,5, 7,9,200,201].