Þriðji hluti Hlutverk brennisteinsvetnis í nýrnalífeðlisfræði og sjúkdómaríkjum

1. Hlutverk H2S í nýrnakvilla vegna sykursýki

DM er útbreiddur sjúkdómur sem ógnar heilsu manna alvarlega. DM getur haft áhrif á mikilvæg líffæri og hefur í för með sér miklar læknisfræðilegar byrðar á fjölskyldur og samfélag [83]. Sykursýkisnýrnakvilli (DN) er einn alvarlegasti örvandi fylgikvillar DM. Helstu meinafræðilegir eiginleikar DN eru glomerular sclerosis og millivefstrefjun [84], og aðferðin er talin fela í sér örvun OS [85], uppsöfnun háþróaðrar glýkósýleringar lokaafurða (AGEs) [86], virkjun. af bólgu- og bandvefsboðaleiðum [87], óeðlileg blóðaflfræði nýrna og óeðlileg virkjun RAAS, afleidd langvarandi blóðsykurshækkun [88].

Núverandi sönnunargögn benda til þess að H2S skortur stuðli að þróun DN. Plasma H2S gildi eru lægri hjá sjúklingum með tegund 2 DM (T2DM) en hjá venjulegum einstaklingum og sömu niðurstöður hafa fundist hjá rottum með sykursýki [89]. Mikið magn af súlfati í þvagi tengist háum plasmaþéttni H2S og hátt súlfat í þvagi getur dregið úr hættu á framgangi nýrnasjúkdóms hjá T2DM sjúklingum [90].

Að auki er H2S innihald í blóðvökva hjá sjúklingum með DM sem gangast undir skilun lægra en hjá venjulegum sjúklingum og hjá langvinnum blóðskilunarsjúklingum tengist lægra magn H2S meiri tilhneigingu til æðakölkun í þvagræsi [91]. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að H2S viðbót getur hægt á þróun DN. Meðferð með NaHS bætir nýrnaskemmdir í T2DM með því að auka glúkósaupptöku í vöðvapípum og fitufrumum [92]. Viðbót með H2S eða innrænum forvera H2S (L-cysteins) í ræktunarmiðli kemur í veg fyrir losun bólgueyðandi frumuefna eins og IL-8 og monocyte chemotactic prótein-1 í U937 einfrumum sem fengu háglúkósa [89]. Við tökum saman hlutverk H2S í DN í töflu 2 [93-100].

1.1. H2S dregur úr nýrnakvilla vegna sykursýki með því að draga úr oxunarálagi

OS þróast vegna ójafnvægis á milli magns ROS í frumum og andoxunarkerfisins [101]. Aukning glúkósa í blóði leiðir til virkjunar á prótein kínasa C ferlið í nýrnafrumum. Prótein kínasi C virkjar NADPH II í hvatberum og eykur síðan OS, sem leiðir til stækkunar á glomerular mesangial svæðinu, þykknun á grunnhimnu, truflun á starfsemi æðaþelsfrumna og próteinmigu [102]. ROS framleiðsla hefur einnig í för með sér uppsöfnun utanfrumufylkis, virkjun bandvefsþátta og skaða á fræfrumum [103]. Glúkósa getur myndað AGEs með ýmsum próteinum við ekki ensímaðstæður og AGEs geta framkallað OS svörun og aukið prótein kínasa C virkni, þannig framkallað aukna framleiðslu á bólgueyðandi chemokines [104].

Á heildina litið framkallar hár glúkósa OS í nýrnafrumum og H2S getur tekið þátt í þessu ferli. Marwa o.fl. [105] komst að því að nýrnaskemmdir af völdum blóðsykurshækkunar í gegnum OS geta verið andstæðingar af NaHS. H2S getur verndað nýrnastarfsemi í T1DM rottum á þann hátt sem tengist bælingu OS með aukinni virkni ofuroxíð dismutasa [106].

Við lífeðlisfræðilegar aðstæður eykur Keap1 og brýtur niður Nrf2. Hins vegar, við andoxunarskilyrði, klippiálag eða útsetningu fyrir rafsæknum efnum, sundrast Nrf2 frá Keap1 og færist yfir í kjarnann, þar sem það stuðlar að tjáningu andoxunargena í niðurstreymi [107]. Dýratilraunir hafa sýnt að virkjun Nrf2 boðferilsins í nýrum dregur úr OS meiðslum og próteinmigu og eykur utanfrumu fylki og grunnhimnuþykknun [108]. Í háglúkósa-meðhöndluðum æðaþelsfrumum, hvetur H2S Nrf2 sundrun frá Keap1 með því að auka S-súlfvötnun Keap1, auka Nrf2 flutning í kjarnann og örva andoxunargenatjáningu niðurstreymis, og dregur þar með úr OS og viðloðun sameinda stigum [109]. Fyrri rannsóknir hafa sýnt að H2S virkjar Nrf2 og eykur prótein tjáningu heme oxygenase-1 og bætir þannig nýrnaþol gegn OS í DM rottum [110].

Nýlegar rannsóknir hafa bent til þess að hár glúkósa geti framkallað NADPH oxidasa 4 (NOX4) tjáningu og utanfrumufylkismyndun með því að minnka adenósín mónófosfat kínasa-virkjaðan prótein kínasa (AMPK) í nýrnafrumum [111]. NOX4 er meðlimur í hópi NADPH oxidasa af NOX fjölskyldunni og er aðal uppspretta ROS í nýrum [112]. H2S ræður iNOS til að mynda NO til að hindra NOX4 tjáningu, OS og fylkisprótein uppsöfnun af mikilli glúkósa völdum [111].

Hár glúkósa nýtir spendýramarkmið rapamýsínfléttu 1 til að auka ofvöxt og auka próteinmyndun í nýrnaþekju- og mesangialfrumum. Í DN er fosfatidýlínósítól 3 kínasa/prótein kínasa B/ spendýramarkmið rapamýsínfléttu 1 merki virkjuð vegna bælingar á AMPK virkni [6,113]. Meðferð með NaHS snýr við minnkun AMPK fosfórunar af völdum hás glúkósa, sem dregur úr nýrnaskemmdum [114].

Smelltu hér til að fáCistanche ávinningurinn

Sjálfsát samanstendur af nokkrum flóknum þrepum, fyrst og fremst myndun átfrumnablaðra, myndun sjálfsátfrumna, myndun sjálfsátfrumna eftir samruna sjálfsátfrumna og lýsósóma og hægfara niðurbrots sjálfsátfrumna. Autophagy getur hreinsað úrgang innan frumna til að ná fram frumujafnvægi og endurnýjun líffæra [115]. Hjá sjúklingum með DM eykst styrkur ROS þar sem blóðsykurshækkun er viðvarandi, sem getur leitt til of mikillar sjálfsáts eða truflaðs sjálfsáts, sem getur skemmt æðaþelsfrumur [116]. Í æðaþelsfrumum tengist skaði á hvatberum af völdum háglúkósa-/palmitata við OS. Hvatberaskemmdir dregur úr ATP framleiðslu og veldur viðvarandi ofvirkjun AMPK boðferilsins, sem leiðir þar með til óhóflegrar sjálfsáts og skemmir enn frekar æðaþelsfrumur. H2S meðferð getur hamlað OS og dregið úr óhóflegri sjálfsát [117].

Á undanförnum árum hefur aukinn fjöldi rannsókna komist að því að H2S getur dregið úr OS og hamlað óhóflega sjálfsát af völdum OS, sem getur veitt nýjar leiðir til meðferðar á DN.

1.2. Bólga og H2S í nýrnakvilla með sykursýki

Óeðlilegt ónæmiskerfi og langvarandi bólga gegna mikilvægu hlutverki í meinafræðilegri framvindu DN [102]. NF-jB er miðlægi hlekkurinn og sameiginleg leið sem stjórnar umritun margra bólguþátta og lykilþátturinn í bólguskemmdum í æðaþels [118]. Þegar NF–jB ferill nýrnafrumna er virkjaður, seyta frumurnar viðloðun þáttum eins og millifrumu viðloðun sameind–1 og æðafrumu viðloðun prótein–1 auk efnafræði eins og monocyte chemotactic protein–1 og IL–1. Þessar viðloðunsameindir og efnafræði laða að einfrumur, átfrumur og T eitilfrumur inn í nýrun og virkja þar með TNF-boð og leiða til aukinnar nýrnasjúkdóma og bandvefsmyndunar [119,120]. Hjá rottum með streptozotocin (STZ) framkallað DM, hefur NaHS bólgueyðandi verkun með því að hindra NF-jB boð í glomerular mesangial frumum [110].

MMP-9, sinkháður endópeptíðasi, er bólgueyðandi cýtókín sem leiðir til niðurbrots utanfrumu fylkis og endurgerð nýrnaæða [121]. Kundu o.fl. [122] sýndi að MMP-9 dregur úr tjáningu CBS og CSE og dregur úr innihaldi H2S í DM músum og að meðferð með H2S snýr við MMP-9-framkölluðum DM nýrnauppbyggingu.

1.3. H2S bætir nýrnakvilla sykursýki með því að draga úr RAAS virkni

Klassíska RAAS inniheldur nokkur skref. Í stuttu máli, nýrun seyta reníni sem virkjar angíótensínógen sem framleitt er úr lifur til að framleiða Ang I. Ang I breytist síðan í Ang II í lungnahringrásinni. Ang II, aðaláhrifavaldur RAAS, virkar á Ang II tegund I viðtaka, sem veldur því að sléttur vöðvi slagæðar dregst saman og örvar seytingu aldósteróns í kúlu nýrnahettuberkins [123]. Blóðsykurshækkun virkjar RAAS í nýrum, eykur vökvaþrýsting í gaukla og veldur próteinmigu, glomerulosclerosis og millivefstrefjun [124]. Sýnt hefur verið fram á að blokkun á RAAS seinkar framvindu DN [125]. Eins og áður hefur komið fram er renín seytt af juxtaglomerular frumum og H2S getur stjórnað renín losun með því að minnka cAMP. Í músalíkani af þverlægri ósæðarsamdrætti af völdum hjartabilunar, dró meðferð með H2S úr RAAS sjúklegri virkjun nýrna og verndaði hjarta, nýru og æðar [126]. Í DN getur H2S gegnt fyrirbyggjandi hlutverki með því að stjórna renínlosun og virkni [22].

Cistanche viðbót

H2S getur einnig hindrað RAAS kerfið með því að stjórna öðrum hlekkjum. Í samanburði við eðlilegar glúkósaörvaðar frumur sýna háglúkósaörvaðar frumur verulega uppstjórnun á angíótensínógeni, angíótensínbreytandi ensímum og Ang II tegund I viðtaka mRNA gildum, en þessari uppstjórnun er hægt að snúa við með meðferð með H2S [127]. Ein rannsókn hefur leitt í ljós að próteintjáningarmagn angíótensínbreytandi ensíms, Ang II tegund I viðtaka og Ang II er verulega uppstýrt í DN. Þessi prótein eru lækkuð eftir NaHS meðferð [110].

Þess vegna getur H2S dregið úr OS og bólgusvörun og hindrað sjúklega virkjun RAAS. Á fyrstu stigum DN getur H2S bætt þykknun gauklagrunnhimnu og ofvöxt í mesangial fylki. Á seint stigi getur H2S seinkað bandvefsmyndun í nýrum og bætt nýrnabreytingu. H2S tekur því þátt í mismunandi stigum DN (Mynd 2).

Mynd 2. Aðgerðir sem liggja að baki verndandi áhrifum H2S í DN. (A) H2S örvar NO myndun, sem dregur úr NOX4 stigum; H2S virkjar AMPK, þar með bæla mTOR merki; og H2S virkjar Nrf2 leiðina. (B) H2S virkar sem bólgueyðandi þáttur með því að hindra NF–jB boð í nýrnakerfinu. (C) Renín breytir AGT í Ang I. Undir verkun ACE breytist Ang I frekar í Ang II og Ang II binst AT–1, sem eykur DN. Virkjun RAAS í DN er bætt með H2S meðferð með hömlun á AGT, renín, ACE, Ang II og AT-1 viðtökum. OS (Oxunarálag); AMPK (AMP-virkjaður prótein kínasi); NO (nituroxíð); mTOR (mekanískt skotmark rapamýsíns); Nrf (Kjarnaþáttur-rauðrót 2-tengdur þáttur 2); NOX4 (NADPH oxidasi 4). TNF-a (æxlisdrep þáttur-a); IL-1b (interleukin-1b); VCAM-1 (viðloðun æðafrumusameind-1); ICAM-1 (viðloðunarsameind-1 milli frumna); MCP–1 (monocyte chemotactic prótein–1); MMP–9 (matrix metalloproteinase–9). AGT (angíótensínógen); ACE (angíótensín umbreytandi ensím); AngI (angíótensín I); AngII (angíótensín II); AT–1 (Ang II type I receptor1).

2. Hlutverk H2S við háþrýstingsnýrnakvilla

Háþrýstingsnýrnakvilli er önnur leiðandi orsök nýrnasjúkdóms á lokastigi á eftir DM [128]. Flestir háþrýstingssjúklingar fá væga til í meðallagi háþrýstings nýrnakölkun, þar sem aðeins tiltölulega fáir sjúklingar fara inn í nýrnasjúkdóm á lokastigi. Engu að síður eykst tíðni nýrnasjúkdóms á lokastigi þegar BP gildi eru stjórnlaus í langan tíma eða þegar nýrnasjúkdómurinn er fyrirliggjandi ástand [129,130]. Léleg stjórn á langvarandi háþrýstingi eykur nýrnaskemmdir. Nýrnaskemmdir auka enn frekar blóðþrýstingsgildin. Þannig mynda langvarandi háþrýstingur og nýrnaskemmdir vítahring sem leiðir til margra líffæraskemmda [131].

Herba Cistanche

Þrátt fyrir að sértækur vélbúnaður sé óljós, hafa rannsóknir leitt í ljós að mýs sem skortir CSE sýna verulegan háþrýsting og minnkaða æðaþelsháða æðaslökun [132]. Hjá rottum er einnig hægt að auka BP með hömlun á H2S-framleiðandi ensímum (CBS og CSE) [133]. Eins og fyrr segir eykur H2S áætlaðan GFR (eGFR) og útskilnað natríums í þvagi. Að auki stjórnar H2S BP með því að stjórna æðaspennu beint. H2S er viðurkennt sem æðaþelsafleiddur ofskautunarþáttur sem virkar með því að brennisteinsvæða cystein leifar K-ATP rása [15]. Að auki getur H2S virkjað cAMP/prótein kínasa A boðleiðina, losað kalsíum og stjórnað æðaslökun [134].

PPAR eru flokkur bindillvirkjaðra kjarnaumritunarþátta sem tilheyra viðtaka yfirfjölskyldunni. Þrjár undirgerðir PPAR, PPAR–a PPAR–b/d, og PPAR–c, hafa fundist. Hver PPAR undirgerð getur dregið úr efnaskiptafrávikum undir verkun örva; verkunaraðferðir þeirra eru hins vegar mismunandi. Til dæmis getur virkjun PPAR-b/d bætt BP verulega með því að auka NO og þjónað sem nýtt meðferðarmarkmið fyrir háþrýsting [135,136]. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að hlutverk H2S við að stjórna BP gæti tengst PPARb/d virkjun. Talið er að H2S virki með NO í samvirkni til að stjórna æðatóni. Sértækur sameindabúnaður getur falið í sér H2S-miðlaða uppstjórnun á PPAR-d tjáningu, aukningu á próteinkínasa B eða AMPK fosfórun og aukningu á eNOS fosfórun með tilheyrandi aukningu á NO framleiðslu [137,138]. Hjá rottum getur notkun NOS-hemla, eins og Nx-nítró-l-arginín metýlester, valdið háþrýstingi, sem hægt er að snúa við með meðferð með NaHS [139]. Hins vegar, í ósæðarhringjum rotta, getur lítill styrkur NaHS (10-100 lM) dregið úr NO framleiðslu og þar af leiðandi framkallað æðasamdrátt. Aftur á móti hefur verið greint frá gjöf stórra skammta af NaHS til að slaka beint á ósæðarhringjum [140]. Þessar niðurstöður benda til hlutverks H2S/NO víxltalningar í BP reglugerð. Blóðþrýstingslækkandi áhrif H2S eru einnig skammtaháð, en sértæka aðferðin þarfnast frekari rannsókna [6].

Ang II getur dregið saman heilar slagæðar. Að auki getur það stuðlað að seytingu aldósteróns í nýrnahettuberki. Aldósterón verkar á nýrnapíplur og eykur blóðrúmmál. Ennfremur framkallar Ang II OS með því að binda angíótensín viðtaka 1 til að miðla of mikilli ROS uppsöfnun, sem leiðir til æðaþelsskemmda. Í nýrum eykur Ang II bólgu í marklíffærum með því að auka súperoxíðmyndun og losun chemokine [141,142]. Auk þess að H2S hamlar renínlosun, er annar mögulegur aðferð sá að utanaðkomandi H2S hamlar bindingu Ang II við Ang II tegund I viðtaka, dregur úr Ang II miðluðum merkjum og hindrar meinafræðilega framvindu í músum. Hjá músum með háþrýsting af völdum Ang II getur H2S einnig hamlað ROS framleiðslu í æðum og fjarlægt ROS, sem bætir andoxunargetu [143].

Í stuttu máli gegnir H2S ómissandi hlutverki við að stjórna BP, draga úr próteinmigu og seinka nýrnastarfsemi og rýrnun á uppbyggingu með því að hindra Ang II og auka NO framleiðslu [143]. Þannig getur H2S þróast í einstakt markmið til að meðhöndla háþrýstingsnýrnakvilla.

Cistanche þykkni

3. Hlutverk H2S við teppandi nýrnasjúkdóm

Teppandi nýrnakvilli er algengur þvagfærasjúkdómur sem felur í sér nýrnasteina, fjölblöðrunýrnasjúkdóm og nýrnaslagæðaþrengsli. Þvagrásarteppa flýtir fyrir bandvefsmyndun í nýrum, sem tengist upphaf og þróun teppandi nýrnakvilla [144]. Bandvefsbólga í nýrum er einnig mikilvægur meinafræðilegur þáttur í langvinnri nýrnasjúkdómi [145]. Í einhliða þvagrásarteppu (UUO) múslíkani hefur verið staðfest að virknimagn H2S og H2S framleiðsluensíma, þar með talið CBS og CSE, lækkar verulega. Eftir gjöf NaHS eykst magn H2S og bandvefsmyndun í nýrum er létt og þessum breytingum fylgja aukning á styrk H2S [146]. Nýrnaskemmdir af völdum UUO eru nátengdar bólgu og nýrnatrefjun. Fyrri rannsóknir hafa sýnt að H2S tekur þátt í þessu meinafræðilega ástandi [147]. Viðbót með utanaðkomandi H2S dregur úr nýrnaskaða af völdum UUO. Ennfremur hafa nýlegar rannsóknir sýnt að í rottulíkani af teppandi nýrnakvilla, bætir GYY4137 bólguskemmdir og tubulointerstitial fibrosis [148.149], eins og NaHS [150.151]. Við tökum saman hlutverk H2S við teppandi nýrnasjúkdóm í töflu 3 [145-152].

3.1. H2S dregur úr teppandi nýrnasjúkdómi með því að draga úr oxunarálagi og bólgu

Bólga, OS, æðaspenna og innanfrumuboðaleiðir taka þátt í framvindu bandvefs í nýrum. Framleiðslu bandvefs er aukið af oxunarálagi, þar sem ROS hefur verið tilkynnt til að auka tjáningu Ang II og TGF-b1 [153,154]. H2S getur aukið virkni andoxunarensíma eins og glútaþíon og súperoxíð dismutasa til að standast OS. Nrf2 er umritunarþáttur sem stjórnar aðlögunarviðbrögðum við stýrikerfi. Sýnt hefur verið fram á að H2S örvar genatjáningu andoxunarensíma og virkjun Nrf2 [107,146]. Of mikil sjálfsát sem orsakast af aukningu á OS getur leitt til truflunar á æðaþelsi. Meðferð með NaHS dregur verulega úr nýrnaskemmdum í UUO músum, hugsanlega með því að hindra ROS-AMPK leiðina [152].

UUO veldur bólgu í nýrum. Rannsóknir hafa komist að því að utanaðkomandi H2S hamlar NF-jB virkjun, leiðir til minnkaðrar bólgusvörunar og stjórnar framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna eins og IL-1b og TNF-a, sem finnast einnig í H9C2 hjartafrumum [146,155]. Einkennandi merkjakerfi bandvefsmyndunar í nýrum fela í sér TGF–b1–Smad og MAPK brautirnar. H2S veikir Smad3 fosfórun og hindrar MAPK kínasavirkjun. Að auki dregur gjöf NaHS úr tjáningu gena sem tengjast útbreiðslu, svo sem fjölgandi frumukjarnamótefnavaka og c-Myc, til að hindra útbreiðslu vefjafrumuefna og svipgerða umskipti yfir í vöðvafíbróblasta [147].

3.2. H2S og átfrumur við teppandi nýrnasjúkdóm

Zhou o.fl. [145] komst að því að í stífluðum nýrum UUO músa tengist minni H2S framleiðsla aukinni átfrumnaíferð. Átfrumur eru ónæmisfrumur sem eru staðsettar í vefjum sem eru fengnar úr einfrumur og hafa víðtæka virkni. Átfrumur framkalla helst iNOS eða arginasa og eru flokkaðir sem M1 eða M2 átfrumur [156]. Virkir M1 átfrumur valda vefjaskemmdum og bólgum með því að auka magn bólgueyðandi frumuvaka, NO og ROS. Hins vegar stuðla M2 átfrumur að viðgerð vefja og kollagenframleiðslu og hamla ónæmisvirkni. Í fyrri rannsóknum tóku M1 og M2 átfrumur þátt í meingerð nýrnatrefjunar. Við bandvefsmyndun í nýrum er NF–jB ferillinn virkjaður, sem getur virkjað og stillt M1 átfrumna. Interferónstýrandi þáttur/merkjabreytir og virkja umritunar (IRF/STAT, í gegnum STAT6) merkjaferil, virkjuð af IL-4 og IL-13, getur umbreytt átfrumum í M2 svipgerð [157-159]. H2S getur dregið verulega úr íferð M1 og M2 átfrumna með því að hindra NF–jB og IL–4/STAT6. Að auki fylgir virkjun NF–jB og IL–4/STAT6 ferla í UUO-framkölluðum músum virkjun NLRP3 bólgusómsins. H2S gjafar bæla niður NLRP3 bólgueyðandi virkjun, sem getur stuðlað að bólgueyðandi og trefjaeyðandi áhrifum H2S [145].

Byggt á jákvæðu hlutverki H2S við teppandi nýrnasjúkdóm getur H2S verið ný möguleg meðferð gegn nýrnaskaða af völdum þvagteppu [160].

Cistanche duft

Ályktanir

Í þessari endurskoðun höfum við fjallað ítarlega um hlutverk H2S í nýrnasjúkdómum, sérstaklega DN, og kannað tengda sameindakerfi. DN er einn af alvarlegustu fylgikvillum DM og fjölmargir lyfjaflokkar eru fáanlegir til meðferðar, en virkni þeirra er enn takmörkuð. H2S getur stjórnað sjálfsát, frumudauða, stýrikerfi og bólgu í gegnum margar merkjaleiðir, sem gefur ný markmið fyrir meðferð. Hins vegar, samanborið við natríum-glúkósa cotransporter 2 hemla, sem mynda nýjan flokk blóðsykurslækkandi lyfja sem hindra endurupptöku glúkósa í nýrum og hafa verndandi áhrif á nýru, getur H2S haft væga virkni við að lækka glúkósa [172]. Að auki er hlutverk H2S í AKI, svo sem blóðsýkingartengd AKI og lyfjaframkallað AKI, óljóst. Rannsóknir á slíkum efnum munu efla og rýmka skilning okkar á meðferðarmöguleikum H2S við nýrnasjúkdómum.

Heimildir

[83] Migdalis I, Leslie D, Mavrogiannaki A, et al. Sykursýki 2014. Int J Endocrinol. 2015;2015:845759.

[84] Stenvinkel P. Langvarandi nýrnasjúkdómur: lýðheilsu forgangsverkefni og fyrirboði ótímabæra hjarta- og æðasjúkdóma. J Intern Med. 2010;268(5):456–467.

[85] Stanton RC. Oxunarálag og nýrnasjúkdómur af völdum sykursýki. Curr Diab Rep. 2011;11(4):330–336.

[86] Tesch GH, Lim AK. Nýleg innsýn í nýrnaskaða vegna sykursýki úr db/db músarlíkani af sykursýkisnýrnakvilla af tegund 2. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300(2):F301–10.

[87] Lim AK, Tesch GH. Bólga í nýrnakvilla með sykursýki. Mediators Inflamm. 2012;2012:146154.

[88] Kamiyama M, Zsombok A, Kobori H. Angiotensinogen í þvagi sem nýr snemma lífmerki um virkjun renín-angíótensínkerfis í nýrna í tilrauna sykursýki af tegund 1. J Pharmacol Sci. 2012;119(4): 314–323.

[89] Jain SK, Bull R, Rains JL, o.fl. Lágt magn brennisteinsvetnis í blóði sykursýkissjúklinga og rotta sem fengu streptósótósín veldur æðabólgu. Andoxunaroxunarmerki. 2010;12(11):1333–1337.

[90] van den Born JC, Frenay AR, Bakker SJ, o.fl. Hár styrkur súlfats í þvagi tengist minni hættu á framgangi nýrnasjúkdóms í sykursýki af tegund 2. Nitur oxíð. 2016;55-56:18–24.

[91] Li H, Feng SJ, Zhang GZ, o.fl. Fylgni lægri styrks brennisteinsvetnis við æðakölkun hjá krónískum blóðskilunarsjúklingum með nýrnakvilla af völdum sykursýki. Blóðhreinsun. 2014;38(3–4):188–194.

[92] Xue R, Hao DD, Sun JP, o.fl. Brennisteinsvetnismeðferð stuðlar að glúkósaupptöku með því að auka næmi fyrir insúlínviðtaka og dregur úr nýrnaskemmdum í sykursýki af tegund 2. Andoxunaroxunarmerki. 2013;19(1): 5–23.

[93] Sun HJ, Xiong SP, Cao X, o.fl. Pólýsúlfíðmiðluð brennisteinsvöktun SIRT1 kemur í veg fyrir nýrnakvilla af völdum sykursýki með því að bæla fosfórun og asetýleringu á p65 NF-jB og STAT3. Redox Biol. 2021;38:101813.

[94] Yu Y, Xiao L, Ren Z, o.fl. Lækkun á cystathionine b-synthasa af völdum glúkósa miðlar nýrnaskaða. Faseb J. 2021;35(5):e21576.

[95] Hussain Lodhi A, Ahmad FU, Furwa K, o.fl. Hlutverk oxunarálags og minnkaðs innræns brennisteinsvetnis í nýrnakvilla vegna sykursýki. Drug Des Devel Ther. 2021;15:1031–1043.

[96] Juin SK, Pushpakumar S, Sen U. GYY4137 stjórnar utanfrumufylkisveltu í nýrum með sykursýki með því að stilla retinoid X viðtaka boðskap. Lífsameindir. 2021;11(10):1477.

[97] Elbassuoni EA, ffziz NM, Habeeb WN. Hlutverk virkjunar K(ffTP) rása á brennisteinsvetni af völdum endurverndaráhrifa á nýrnakvilla vegna sykursýki. J Cell Physiol. 2020;235(6):5223–5228.

[98] Qian X, Li X, Ma F, o.fl. Nýtt brennisteinsvetnislosandi efnasamband, S-própargýl-sýstein, kemur í veg fyrir STZ-framkallaða nýrnakvilla af völdum sykursýki. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(4):931–938.

[99] Ahmed HH, Taha FM, Omar HS, o.fl. Brennisteinsvetni mótar SIRT1 og bælir oxunarálag í nýrnakvilla með sykursýki. Mol Cell Biochem. 2019; 457(1–2):1–9.

[100] Li Y, Li L, Zeng O, o.fl. H(2)S bætir bandvefsmyndun í nýrum í STZ-völdum sykursýkisrottum með því að bæta TGF-b1 tjáningu. Ren Fail. 2017;39(1):265–272.

[101] Kumawat M, Sharma TK, Singh I, o.fl. Andoxunarensím og lípíðperoxun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með og án nýrnakvilla. N Am J Med Sci. 2013;5(3):213–219.

[102] Mima A. Bólga og oxunarálag í nýrnakvilla með sykursýki: ný innsýn í hömlun þess sem ný lækningaleg markmið. J Sykursýki Res. 2013;2013: 248563.

[103] Eid AA, Gorin Y, Fagg BM, et al. Aðgerðir á skaða á fræfrumum í sykursýki: hlutverk cýtókróm P450 og NADPH oxidasa. Sykursýki. 2009;58(5): 1201–1211.

[104] Zhang MH, Feng L, Zhu MM, o.fl. Andoxunar- og bólgueyðandi virkni paeoniflorin og oxypaeoniflora á skaða af völdum AGEs. Planta Med. 2013;79(14):1319–1323.

[105] Safar MM, Abdelsalam RM. H2S gjafar draga úr sykursýki nýrnakvilla hjá rottum: mótun á oxunarstöðu og pólýól ferli. Pharmacol Rep. 2015;67(1): 17–23.

[106] Yang R, Liu XF, Ma SF, o.fl. Verndandi áhrif brennisteinsvetnis á nýru hjá rottum með sykursýki af tegund 1. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2016; 32(2):181–184.

[107] Wei Y, Gong J, Thimmulppa RK, o.fl. Nrf2 virkar frumu sjálfstætt í æðaþeli til að stjórna myndun oddfrumna og greiningu æða. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(41):E3910–8.

[108] Zheng H, Whitman SA, Wu W, o.fl. Meðferðarmöguleikar Nrf2 virkjana í streptozotocin-völdum sykursýkisnýrnakvilla. Sykursýki. 2011;60(11): 3055–3066.

[109] Xie L, Gu Y, Wen M, o.fl. Brennisteinsvetni framkallar Keap1 S-súlvötnun og bælir sykursýkishraða æðakölkun með Nrf2 virkjun. Sykursýki. 2016;65(10):3171–3184.

[110] Zhou X, Feng Y, Zhan Z, o.fl. Brennisteinsvetni dregur úr nýrnakvilla í sykursýki í streptósótósín-völdum sykursýkisrottum. J Biol Chem. 2014; 289(42):28827–28834.

[111] Lee HJ, Lee DY, Mariappan MM, o.fl. Brennisteinsvetni hindrar háa glúkósa-framkallaða NADPH oxidasa 4 tjáningu og fylkisaukningu með því að fá framkallanlegan nituroxíðsyntasa í nærliggjandi pípulaga þekjufrumum nýrna. J Biol Chem. 2017;292(14):5665–5675.

[112] Gorin Y, Block K. Nox4 og nýrnasjúkdómur af völdum sykursýki: með vini eins og þessum, hver þarf óvini? Free Radic Biol Med. 2013;61:130–142.

[113] Lee MJ, Feliers D, Mariappan MM, o.fl. Hlutverk fyrir AMP-virkjaðan próteinkínasa í nýrnastækkun af völdum sykursýki. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292(2):F617–27.

[114] Lee HJ, Mariappan MM, Feliers D, o.fl. Brennisteinsvetni hamlar háglúkósa-framkallaða fylkispróteinmyndun með því að virkja AMP-virkjaðan próteinkínasa í nýrnaþekjufrumum. J Biol Chem. 2012;287(7): 4451–4461.

[115] Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of the disease. Cell. 2008;132(1):27–42.

[116] Li L, Tan J, Miao Y, o.fl. ROS og sjálfsáhrif: milliverkanir og sameindastjórnunarkerfi. Cell Mol Neurobiol. 2015;35(5):615–621.

[117] Liu J, Wu J, Sun A, o.fl. Brennisteinsvetni dregur úr sjálfsáti af völdum glúkósa/palmitats í æðaþelsfrumum með Nrf2-ROS-AMPK boðleiðinni. Cell Biosci. 2016;6(1):33.

[118] Fernandez-Sanchez A, Madrigal-Santillan E, Bautista M, et al. Bólga, oxunarálag og offita. Int J Mol Sci. 2011;12(5):3117–3132.

[119] Wada J, Makino H. Bólga og meingerð nýrnakvilla með sykursýki. Clin Sci (Lond). 2013; 124(3):139–152.

[120] Wang W, Sun W, Cheng Y, o.fl. Hlutverk sirtuin-1 í nýrnakvilla með sykursýki. J Mol Med. 2019;97(3): 291–309.

[121] Naduk-Kik J, Hrabec E. Hlutverk matrix metalloproteinasa í meingerð sykursýki og framvindu sjónukvilla af völdum sykursýki. Postepy Hig Med Dosw. 2008;62:442–450.

[122] Kundu S, Pushpakumar SB, Tyagi A, o.fl. Skortur á brennisteinsvetni og endurgerð nýrna af völdum sykursýki: hlutverk matrix metalloproteinasa-9. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(12):E1365–78.

[123] Patel S, Rauf A, Khan H, o.fl. Renín-angíótensín aldósterón (RAAS): alls staðar nálægt kerfi fyrir jafnvægi og meinafræði. Biomed Pharmacother. 2017;94:317–325.

[124] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K, o.fl. Nýrnasjúkdómur með sykursýki. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15018.

[125] Bermejo S, Garcıa CO, Rodrıguez E, o.fl. Renín-angíótensín-aldósterónkerfisblokkun hjá sjúklingum með langt genginn nýrnasjúkdóm af völdum sykursýki. Nefrologia. 2018;38(2):197–206.

[126] Li Z, Organ CL, Kang J, o.fl. Brennisteinsvetni dregur úr renín-angíótensíni og aldósteróni meinafræðilegum merkjum til að varðveita nýrnastarfsemi og bæta áreynsluþol við hjartabilun. JACC Basic Transl Sci. 2018;3(6):796–809.

[127] Xue H, Yuan P, Ni J, o.fl. H(2)S hindrar blóðsykurshækkun af völdum renín-angíótensínkerfis í nýru með því að draga úr myndun hvarfgjarnra súrefnistegunda. PLoS One. 2013;8(9):e74366.

[128] Hart PD, Bakris GL. Háþrýstingsnýrnakvilli: ráðleggingar um forvarnir og meðferð. Sérfræðingur Opin Pharmacother. 2010;11(16):2675–2686.

[129] Udani S, Lazich I, Bakris GL. Faraldsfræði háþrýstings nýrnasjúkdóms. Nat Rev Nephrol. 2011;7(1): 11–21.

[130] Seccia TM, Caroccia B, Cal o LA. Háþrýstingur nýrnakvilli. Að flytja frá klassískum yfir í vaxandi sjúkdómsvaldandi kerfi. J Háþrýstingur. 2017;35(2):205–212.

[131] Bidani AK, Griffin KA. Lífeðlisfræði háþrýstings nýrnaskemmda: áhrif á meðferð. Háþrýstingur. 2004;44(5):595–601.

[132] Yang G, Wu L, Jiang B, o.fl. H2S sem lífeðlisfræðilegt æðaslakandi lyf: háþrýstingur í músum með eyðingu cystathionine gamma-lyase. Vísindi. 2008;322(5901): 587–590.

[133] Roy A, Khan AH, Islam MT, o.fl. Innbyrðis háð cystathionine c-lyase og cystathionine b-synthasa í blóðþrýstingsstjórnun af völdum brennisteinsvetnis í rottum. Am J Hypertens. 2012;25(1):74–81.

[134] Zhao W, Wang R. H(2)S-framkölluð æðaslökun og undirliggjandi frumu- og sameindakerfi. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283(2):H474–80.

[135] Gross B, Pawlak M, Lefebvre P, et al. PPAR í T2DM af völdum offitu, blóðfituhækkun og NAFLD. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(1):36–49.

[136] Toral M, Romero M, Perez-Vizcaıno F, o.fl. Blóðþrýstingslækkandi áhrif af peroxisome proliferator-virkjaðri viðtaka-b/d virkjun. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;312(2): H189–H200.

[137] Predmore BL, Julian D, Cardounel AJ. Brennisteinsvetni eykur framleiðslu nituroxíðs úr æðaþelsfrumum með akt-háðum aðferð. Front Physiol. 2011;2:104.

[138] Xiao L, Dong JH, Teng X, o.fl. Brennisteinsvetni bætir vanstarfsemi æðaþels í háþrýstingi með því að virkja peroxisome proliferator-virkjaðan viðtaka Delta/endothelial nitric oxide synthasa boð. J Háþrýstingur. 2018;36(3):651–665.

[139] Ji W, Liu S, Dai J, o.fl. Brennisteinsvetni ver gegn hjarta- og æðaáhættu af háþrýstingi af völdum Nw-nítró-L-arginínmetýlesters hjá rottum í gegnum nituroxíð / æðaþels nitric oxide synthasa ferli. Chin Med J. 2014;127(21):3751–3757.

[140] Ali MY, Ping CY, Mok YY, o.fl. Stjórnun á nituroxíði í æðum in vitro og in vivo; nýtt hlutverk fyrir innrænt brennisteinsvetni? Br J Pharmacol. 2006;149(6):625–634.

[141] Ruiz-Ortega M, Esteban V, Ruperez M, o.fl. Bólga af völdum háþrýstings í nýrum og æðum: hlutverk angíótensíns II. Curr Opin Nephrol háþrýstingur. 2006;15(2):159–166.

[142] Liao TD, Yang XP, Liu YH, o.fl. Hlutverk bólgu í þróun nýrnaskemmda og vanstarfsemi í háþrýstingi af völdum angíótensíns II. Háþrýstingur. 2008;52(2):256–263.

[143] Al-Magableh MR, Kemp-Harper BK, Hart JL. Brennisteinsvetnismeðferð dregur úr blóðþrýstingi og oxunarálagi hjá háþrýstingsmúsum af völdum angíótensíns II. Háþrýstingur Res. 2015;38(1):13–20.

[144] Stevens S. Teppandi nýrnasjúkdómur. Nurs Clin North Am. 2018;53(4):569–578.

[145] Zhou Y, Zhu X, Wang X, o.fl. H(2)S dregur úr nýrnaskaða og bandvefsmyndun sem svar við einhliða þvagrásarstíflu með því að stjórna átfrumnaíferð með hömlun á NLRP3 merkjasendingum. Exp Cell Res. 2020; 387(1):111779.

[146] Jung KJ, Jang HS, Kim JI, o.fl. Þátttaka brennisteinsvetnis og hómósýsteins umbrennisteinsferils í framvindu bandvefsmyndunar í nýrum eftir stíflu í þvagrás. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(12):1989–1997.

[147] Song K, Wang F, Li Q, o.fl. Brennisteinsvetni hamlar nýrnatrefjun vegna teppandi nýrnakvilla. Nýra Int. 2014;85(6):1318–1329.

[148] Lin S, Visram F, Liu W, o.fl. GYY4137, hæglosandi brennisteinsvetnisgjafi, dregur úr nýrnaskemmdum sem tengjast langvinnri teppu í þvagi. J Urol. 2016;196(6):1778–1787.

[149] Lin S, Lian D, Liu W, o.fl. Dagleg meðferð með hæglosandi H(2)S gjafa GYY4137 gerir kleift að batna snemma og bætir nýrnaskaða sem tengist þvagteppu. Nitur oxíð. 2018;76: 16–28.

[150] Jiang D, Zhang Y, Yang M, o.fl. Utanaðkomandi brennisteinsvetni kemur í veg fyrir nýrnaskemmdir í kjölfar einhliða þvagrásar. Neurourol Urodyn. 2014; 33(5):538–543.

[151] Dursun M, Otunctemur A, Ozbek E, et al. Verndandi áhrif brennisteinsvetnis á nýrnaskaða í tilrauna einhliða þvagrásarstíflu. Int Braz j Urol. 2015;41(6):1185–1193.

[152] Chen Q, Yu S, Zhang K, o.fl. Utanaðkomandi H2S hamlar sjálfsát í einhliða þvagteppu í nýrnapíplufrumum í músum með því að stjórna ROS-AMPK boðleiðinni. Cell Physiol Biochem. 2018;49(6): 2200–2213.

[153] Song K, Li Q, Yin XY, o.fl. Brennisteinsvetni: lækningalegur frambjóðandi fyrir trefjasjúkdóm? Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:458720.

[154] Duni A, Liakopoulos V, Roumeliotis S, et al. Oxunarálag í meingerð og þróun langvinns nýrnasjúkdóms: losa um þráð Ariadne. Int J Mol Sci. 2019;20(15):3711.

[155] Xu W, Chen J, Lin J, o.fl. Utanaðkomandi H2S verndar H9c2 hjartafrumur gegn háum glúkósa-völdum meiðslum og bólgu með því að hindra virkjun NF-jB og IL-1b ferla. Int J Mol Med. 2015;35(1):177–186.

[156] Orecchioni M, Ghosheh Y, Pramod AB, o.fl. Skautun átfrumna: mismunandi genamerki í M1(LPSþ) á móti klassískum og M2(LPS-) vs. Front Immunol. 2019;10:1084.

[157] Wynn TA, Vannella KM. Átfrumur í vefjaviðgerð, endurnýjun og bandvefsmyndun. Ónæmi. 2016;44(3): 450–462.

[158] Chakarov S, Lim HY, Tan L, o.fl. Tveir aðskildir millivefsátfrumuhópar búa saman þvert á vefi í sérstökum undirvefjum. Vísindi. 2019;363(6432): aau0964.

[159] Martinez FO, Helming L, Gordon S. Önnur virkjun átfrumna: ónæmisfræðilegt starfrænt sjónarhorn. Annu Rev Immunol. 2009;27:451–483.

[160] Lin S, Juriasingani S, Sener A. Er vetnissúlfíð hugsanleg ný meðferð til að koma í veg fyrir nýrnaskemmdir meðan á þvagrás stendur? Nitur oxíð. 2018;73: 15–21.

Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li og Shixiang Wang

Nýrnalækningadeild, Peking Chao-Yang sjúkrahúsið, Capital Medical University, Peking, Kína