Fyrsti hluti að rannsaka ný meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm í sykursýki af tegund 2: Hlutverk finerenóns

Ágrip

Þrátt fyrir staðlaða umönnun fara sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) og sykursýki af tegund 2 (T2D) yfir í skilun, eru lagðir inn á sjúkrahús vegna hjartabilunar og deyja fyrir tímann. Ofvirkjun steinefnabarkaviðtaka (MR) veldur bólgu og bandvefsmyndun sem skaðar nýru og hjarta. Finerenone, sem er ekki sterar, sértækur MR mótlyf, veitir nýrum og hjarta vernd í bæði dýralíkönum og II. stigs klínískum rannsóknum; áhrifin á kalíum í sermi og nýrnastarfsemi eru lítil. Samanstendur af stærsta langvinna nýrnasjúkdómsáætluninni til þessa, FIDELIO-DKD (FInerenone í að draga úr nýrnabilun og framgangi sjúkdóma í sykursýki nýrnasjúkdómum) og FIGARO-DKD (FINerenón við að draga úr hjarta- og æðadauða og sjúkdómssjúkdómum í nýrnasjúkdómum í ættkvíslum sykursýki) og öryggi fínna enóns á nýrnabilun og hjarta- og æðasjúkdómum frá snemma til langt gengið langvinnri langvinnri nýrnasjúkdóm í T2D. Með því að innihalda hjartaómun og lífmerki auka þau skilning okkar á lífeðlisfræði; með því að innihalda lífsgæðamælingar veita þær niðurstöður sem miðast við sjúklinga; og með því að taka með undirhópa hjarta- og nýrnasjúkdóma sem ekki hafa verið rannsakaðir en enn í áhættuhópi, hafa þeir möguleika á að víkka umfang meðferðar við T2D með langvinnan nýrnasjúkdóm.

leitarorð

albúmínmigu, langvinnri lungnateppu, klínísk rannsókn, nýrnasjúkdómur af völdum sykursýki, viðtakablokki við steinefnastera.

Smelltu hér til að fáCistanche ávinningurinn

Kynning

Sykursýki er helsta orsök langvinns nýrnasjúkdóms (CKD) [1, 2], er áhættuþáttur framvindu langvinns nýrnasjúkdóms í lokastigs nýrnasjúkdóm (ESKD) [3], og er kostnaðarsöm [4]. Árið 2015 voru útgjöld bandarískra Medicare meira en $64 milljarðar og $34 milljarðar fyrir CKD og ESKD, í sömu röð, en heildarútgjöld Bretlands sem rekja má til CKD voru metin á £1,45 milljarða árið 2010 [4, 5]. Langvinn nýrnasjúkdómur í sykursýki af tegund 2 (T2D) tengist einnig minni lífslíkum. Nýleg rannsókn á 512 700 sjúklingum sýndi fram á að á meðan sykursýki sjálft getur dregið úr lífslíkum um 10 ár og snemma langvinnan nýrnasjúkdóm um 6 ár, þá styttir snemma langvinn nýrnabilun með T2D líf um 16 ár [6]. Þeir sem eru með snemma langvinnan nýrnasjúkdóm í T2D eru mun líklegri til að deyja en fara í ESKD, en eru samt oft útilokaðir frá slembiröðuðum rannsóknum á nýrnabilun. Ennfremur eru bæði sykursýki og langvinn nýrnabilun sterk tengd hjarta- og æðasjúkdómum (CV) [2, 7]. Sérstaklega er albúmínmía, merki um nýrnaskemmdir, óháður spádómur um CV og dánartíðni af öllum orsökum [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Hins vegar, þrátt fyrir notkun ACE-hemla eða ARB-lyfja og samhliða notkun SGLT2is, er enn ófullnægjandi þörf fyrir að draga úr bæði hættu á framgangi í ESKD og CV-sjúkdóma og dánartíðni [11, 14].

Það eru vaxandi vísbendingar um að meinalífeðlisfræðileg ofvirkjun steinefnabarkaviðtaka (MR) leiði til bólgu og bandvefsmyndunar og sé lykilorkuframfarir langvinnrar nýrnasjúkdóms og tengdra sjúkdóma. Þess vegna er hömlun á MR rannsökuð sem ný meðferðaraðferð til að hægja á framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms [15, 16]. Inngrip í byrjun langvinnrar nýrnasjúkdóms [Nýrasjúkdómur: Improving Global Outcomes (KDIGO) stig G1A2, G2A1 eða G2A2] eru áhrifaríkari við að seinka framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms og langvinnrar langvinnrar sjúkdóms og dánartíðni [12, 17]. Það getur því reynst árangursríkasta inngripið að draga úr bólgu og bandvefsmyndun á fyrsta mögulega stigi. Þrátt fyrir að sterahormónin sem virkja MR-aldósterón og kortisól þekkja flestir læknar, eru MR-hemlar ekki ætlaðir til notkunar hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og T2D og eru því ekki almennt notaðir [18-21]. Ennfremur eru aðeins takmarkaðar upplýsingar til sem styðja notkun þeirra hjá þessum sjúklingahópi. Tiltæk stera MRA, spírónólaktón og eplerenón, eru bæði áhrifarík við að draga úr dánartíðni og sjúkrahúsvist við meðferð á hjartabilun [22, 23]; Hins vegar er hlutverk þeirra við að draga úr hraða framvindu nýrnasjúkdóms í ESKD óþekkt. Finerenone er ný, steralaus, sértæk MRA sem hefur mikla sækni í MR og einstakan bindiham sem hefur sýnt sig að draga úr bólgu og bandvefsmyndun í dýralíkönum [16, 24-27]. Að auki hafa II. stigs rannsóknir sýnt marktæka lækkun á albúmínmigu með fínni enóni og aukaverkunum samanborið við lyfleysu, sem og minni blóðkalíumhækkun samanborið við spírónólaktón [28]. FIDELIO-DKD (FInerenone í að draga úr nýrnabilun og framgangi sjúkdóma í sykursýki nýrnasjúkdómum) og FIGARO-DKD (FINerenón í að draga úr hjarta- og æðadauða og veikindum í sykursýki nýrnasjúkdómum) og FIGARO-DKD (FINerenón til að draga úr hjarta- og æðadauða og veikindum í sykursýki nýrnasjúkdómum) eru byggðar á gögnum um bæði líffræðilega sjúkdóma og sjúkdóma. II tilraunir [16]. Hér kannum við hlutverk þessara rannsókna við að veita ný meðferðarmöguleika til að bæta hjarta- og nýrnaárangur hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm í T2D. Við leggjum áherslu á notkun fínni enóns sem nýja meðferðaraðferð við langvinnan nýrnasjúkdóm í T2D. Við kannum rökin fyrir því að hafa slembiraðaða klíníska rannsóknaáætlun með tveimur sjálfstæðum og einstaklingsbundnum rannsóknum sem meta nýru- og CV verndandi áhrif fínna enóns samanborið við lyfleysu auk hefðbundinnar bakgrunnsmeðferðar.

Cistanche þykkni og Cistanche duft

Verkunarháttur Finerenone

MR tilheyrir yfirfjölskyldu kjarnahormónaviðtaka og er aðallega tjáð í hjarta, nýrum, æðum, heila, þörmum og mergfrumur [15]. Það er vel viðurkennt að MR genatjáning stjórnar vökva, blóðsalta og blóðaflfræðilegu jafnvægi [16, 29]. Minni þekkt staðreynd er að ofvirkjun MR, sem tengist langvinnum meinalífeðlisfræðilegum sjúkdómum eins og T2D og CKD, leiðir til mikillar bólgu og bandvefs sem leiðir til skaða á endalíffærum í hjarta- og nýrnasjúkdómum (Mynd 1) [15, 16] .

Bæði stera MRA, sem og ný, nonsteroidal MRA, er hægt að nota til að hamla ofvirkjun MR og draga úr skaðlegum áhrifum þess með því að draga úr bólgueyðandi og profibrotískri genatjáningu [16, 29]. Spírónólaktón og eplerenón hafa bæði sýnt fram á árangursríka lækkun á CV sjúkdómum og dánartíðni hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun og minnkað útfallshlutfall vinstri slegils [15]. Að auki hefur verið sýnt fram á að spírónólaktón bætir vanstarfsemi æðaþels og eykur aðgengi nituroxíðs hjá sjúklingum með hjartabilun og dregur þar með úr dánartíðni í hjartasjúkdómum [30]. Hins vegar sást þessi ávinningur ekki hjá sjúklingum með sykursýki [31]. Mikilvægt er að stera MRA er ekki ætlað til meðferðar á sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og T2D; Notkun þeirra tengist blóðkalíumhækkun og, fyrir ósértækt MRA spírónólaktón, aukaverkanir gegn andrógeni eins og gynecomastia (eins og gefið er til kynna í spírónólaktóni í Bandaríkjunum og Bretlandi) [18, 21]. Ennfremur hafa rannsóknir sýnt fram á aukningu á magni kortisóls og glýkaðs hemóglóbíns (HbA1c) hjá sjúklingum sem fá spírónólaktón [32, 33]. Aftur á móti komu engar breytingar fram á HbA1c með fínni enóni í II. stigs rannsóknum [34]. Eplerenone má ekki nota hjá háþrýstingssjúklingum með kreatínínúthreinsun<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

Finerenone leiðir til MR blokkun sem er að minnsta kosti jafn öflug og spírónólaktón (mynd 1) og sértækari en eplerenón [27]. Ólíkt spírónólaktóni og eplerenóni, hefur fínna enón ósterabyggingu sem gerir það kleift að bindast við MR með einstökum aðferðum til að hindra nýliðun umritunarþátta sem taka þátt í tjáningu ofstækkunar, bólgueyðandi og bólgueyðandi gena [36, 37]. Í forklínískum dýralíkönum kemur nýrnaávinningur af fínni enóni fram með eftirfarandi: minni tjáningu á bólgueyðandi og profibrotískum merkjum í nýrum, vernd gegn gaukla-, píplu- og nýrnaskemmdum og bata á próteinmigu [24-26]. Einnig, þegar borið er saman við equinatriuretic skammt af stera MRA eplerenone, sýndi fínna enon árangursríkari minnkun á ofstækkun hjarta, próteinmigu, bólgu og bandvefsmyndun í nýrum í nagdýralíkönum [24, 37, 38].

Mikilvæg spurning sem vaknar er hvort ný MRA getur verndað nýrun á sama tíma og dregið úr hættu á blóðkalíumhækkun. Forklínískar rannsóknir sýna að hægt er að ná hjarta- og nýrnavörn með MR blokkun án þess að valda blóðkalíumhækkun. Gögn frá Huang o.fl. [29], með því að nota MR knockout mýs af frumugerð, bendir til þess að minnkuð MR merkjasending í mergfrumur geti verndað nýrun án þess að hafa áhrif á kalíummagn í þvagi. Forklínískar rannsóknir með BR-4628, undanfara fínni enóns, hafa einnig sýnt fram á framfarir í uppbyggingu og starfsemi nýrna án verulegra áhrifa á natríum og kalíum í þvagi [39]. Að lokum var sýnt fram á að fínna enón hindrar íferð átfrumna inn í bólginn nýrnavef með blokkun á mergfrumukrabbameini í CKD líkani fyrir nagdýr [26].

Ný gögn úr II. stigs rannsóknum með fínna enóni hjá sjúklingum með hjartabilun og sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og T2D sýna að hvorki blóðkalíumhækkun né skerðing á nýrnastarfsemi voru takmarkandi þættir fyrir notkun þess [15]. Nákvæmar ástæður fyrir lágmarksáhrifum fínna enóns á kalíumþéttni í sermi eru óljósar. Hins vegar gæti það tengst aðgreindum hætti MR-mótstöðu fínna enóns og síðari umritunarþátta nýliðun, stuttum helmingunartíma þess í plasma og skorti á virkum umbrotsefnum og vefjadreifingareiginleikum fínna enóns, sem hefur jafna dreifingu á hjarta og nýru, öfugt við spírónólaktón og eplerenón, sem sýna meiri lyfjasöfnun í nýrum [24] (Mynd 1).

Cistanche pillur

Finalone Phase ii forrit

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 sjúklingar og var hannað til að prófa öryggi og verkun fínni enóns hjá sjúklingum með T2D og CKD eða með hjartabilun með minnkað útkasthlutfall með T2D og/eða CKD (viðbótargögn, Tafla 1) [28, 40, 41]. ARTS stiga IIa rannsóknin sýndi fram á að fínna enón tengdist marktækt minni aukningu á kalíum í sermi samanborið við spírónólaktón en var að minnsta kosti jafn áhrifarík við að draga úr líffræðilegum vísbendingum um blóðaflfræðilega streitu [B-gerð natriuretic peptíð og N-terminal prohormón B-gerð natriuretic peptíð (NT-proBNP)] og albúmínmigu hjá sjúklingum með stöðuga langvinna hjartabilun [41]. Einnig var tíðni aukaverkana sem tengdust versnandi nýrnastarfsemi minni með fínna enóni samanborið við spírónólaktón [41].

Í ARTS-HF (ARTS-Hjartabilun) fasa IIb rannsókninni hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir innan 7 daga frá sjúkrahúsvist vegna versnandi hjartabilunar, minnkaði fínna enón magn NT-proBNP á svipaðan hátt samanborið við eplerenón [40]. Samsettur könnunarendapunktur dauðsfalla af hvaða orsökum sem er, innlögn á CV sjúkrahúsi eða neyðartilvik vegna versnandi hjartabilunar kom sjaldnar fyrir með fínna enóni samanborið við eplerenón, þar sem minni meðalhækkun á kalíum í sermi sást (viðbótargögn, tafla 1) [40] .

ARTS-DN (ARTS-Diabetic Nephropathy) stig IIb rannsókn á 823 sjúklingum með T2D og albúmínmigu [þvag albúmín: kreatínín hlutfall (UACR) 30 mg/g] á stöðugri meðferð með ACEi eða ARB metið öryggi og verkun mismunandi einu sinni. -dagsskammtar af fínni enóni (allt að 20 mg) samanborið við lyfleysu [28]. Meðal þessara T2D sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi fínna enón skammtaháða lækkun á UACR (aðalniðurstaða) um 25–38 prósent samanborið við lyfleysu í fínna enóninu 10-, 15- og {{14} }mg hópar einu sinni á dag yfir 90 daga. Sýnt var fram á lágmarks aukaverkanir á kalíum og nýrnastarfsemi og takmörkuð áhrif til að lækka blóðþrýsting. Engin marktæk fylgni kom fram á milli skammtaháðrar lækkunar á UACR og lítillar lækkunar á blóðþrýstingi eða eGFR (sem voru ekki skammtaháðar). Þetta gæti bent til þess að áhrif fínna enóns á albúmínmigu hafi verið óháð mældum blóðaflfræðilegum áhrifum [28]. Að auki sáust engar breytingar á HbA1c gildum með fínna enóni [34]. Niðurstöður ARTS-DN gáfu rökin fyrir því að hefja umfangsmikið III. stigs prógramm með fínni enóni til að rannsaka nýrna- og CV niðurstöður hjá T2D sjúklingum með öll stig langvinnrar nýrnasjúkdóms.

Herba Cistanche

Blóðkalíumhækkun með MRA og blóðkalíumhækkun sem stafar af meðferð í finerenone Phase II áætluninni

Árið 2014 greindi Cochrane Database Systematic Review frá notkun MRAs ofan á ACEi eða ARB fyrir 27 rannsóknir á 1549 sjúklingum [42]. Harðir endapunktar eins og ESKD eða meiriháttar aukaverkanir á CV komu ekki fram í þessum rannsóknum. MRA úr sterum tvöfölduðu hættuna á blóðkalíumhækkun samanborið við lyfleysu (gögn úr 11 rannsóknum, 632 sjúklingar), með áhættuhlutfalli (RR) upp á 2.00 [95 prósent öryggisbil (CI) 1,25–3,20] og fjölda sem þarf til að meðhöndla fyrir skaðlegan aukaárangur upp á 7,2 (95 prósent CI 3,4–1).

Mynd 2 sýnir hlutfall sjúklinga með aukaverkun blóðkalíumhækkunar sem kemur fram í meðferð, skilgreind sem kalíum í sermi 5,6 mEq/L í II. stigs fínni enón rannsóknum. Tilkynnt var um atvikið sem blóðkalíumhækkun, skilgreint sem kalíum í sermi 5,6 mEq/L í hverri af þremur II. stigs slembiröðuðu rannsóknunum: ARTS, ARTS-HF sameinað ARTS-HF Japan og ARTS-DN sameinað ARTS-DN Japan. Í tveimur af rannsóknunum var virkt samanburðarefni notað: spírónólaktón í ARTS og eplerenón í ARTS-HF [40, 41]. Í ARTS, samanborið við spírónólaktón, var tíðni aukaverkana sem komu fram í meðferð með blóðkalíumhækkun með fínni enóni lægri. Í ARTSHF var tíðni aukaverkana vegna blóðkalíumhækkunar sem komu fram í meðferð sambærileg við eplerenón. Þrátt fyrir að tíðni aukaverkana af blóðkalíumhækkun hafi verið lág í ARTS-DN (samanlögð tíðni með fínni enóni 2,1 prósent á móti 0 prósent með lyfleysu), var tölfræðilega marktæk breyting frá grunnlínu til dags 90 á kalíum í sermi fyrir hvern skammt af fínni enone [28].

HEIMILDIR

1. National Kidney Foundation. KDOQI klínískar leiðbeiningar um sykursýki og langvinnan nýrnasjúkdóm: 2012 uppfærsla. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Alþjóðasamtök sykursýki. IDF Diabetes Atlas, 9. útgáfa. Brussel: Alþjóðasamtök sykursýki, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Nýrnasjúkdómur á lokastigi. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Alheimsbyrði nýrnasjúkdóma og markmið um sjálfbæra þróun. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Heilbrigðisþjónusta ríkisins. Langvinn nýrnasjúkdómur í Englandi: Mannlegur og fjárhagslegur kostnaður. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK o.fl. Sykursýki með snemma nýrnaþátttöku getur stytt lífslíkur um 16 ár. Nýra Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A o.fl. Stjórna sykursýki og hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, o.fl. Áhrif albúmínmíu á hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með stöðugan kransæðasjúkdóm. Upplag 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR o.fl. Langvinnir nýrnasjúkdómar og hjarta- og æðaáhætta: faraldsfræði, aðferðir og forvarnir. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J o.fl. Nýrnasjúkdómur í sykursýki. Í: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke o.fl. (ritstj.). Sykursýki í Ameríku, 3. útg. Rit 17-1468. Bethesda, læknir, National Institute of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Nýrnasjúkdómur með sykursýki: áskoranir, framfarir og möguleikar. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Nýrnasjúkdómur: Að bæta alþjóðlegan árangur CKD vinnuhópur. KDIGO 2012 klínísk leiðbeiningar um mat og stjórnun á langvinnum nýrnasjúkdómum. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Bandaríska sykursýkissamtökin. Fylgikvillar í smáæðum og fótumönnun: staðlar um læknishjálp við sykursýki. Sykursýkisþjónusta 2020; 43 (viðauki 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B o.fl. Kanagliflozin og nýrnaárangur við sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY o.fl. Stera og nýir viðtakablokkar sem ekki eru sterar viðtaka við hjartabilun og hjarta- og nýrnasjúkdóma: samanburður við bekk og rúm. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Sterar og ekki sterar steinefnasteraviðtakablokkar í hjarta- og nýrnalækningum. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Mikilvægi þess að greina snemma á langvinnum nýrnasjúkdómum. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolacton) töflur til inntöku, upplýsingar um ávísun. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. nóvember 2020, síðasti dagsetningin)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg filmuhúðaðar töflur, samantekt á eiginleikum vöru.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenone) töflur til inntöku, upplýsingar um ávísun.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg filmuhúðaðar töflur, samantekt á eiginleikum vöru.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ o.fl. Áhrif spírónólaktóns á sjúkdóma og dánartíðni hjá sjúklingum með alvarlega hjartabilun. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, o.fl. Eplerenón hjá sjúklingum með slagbilshjartabilun og væg einkenni. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A o.fl. Finerenone, nýr sértækur sterabarksteraviðtakablokki verndar gegn hjarta- og nýrnaskaða hjá rottum. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64:69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S o.fl. Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist fínnari enone verndar gegn bráðum nýrnaskaða miðluðum langvinnum nýrnasjúkdómum: hlutverk oxunarálags. Háþrýstingur 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM o.fl. Myeloid steinefnasteraviðtakinn stjórnar bólgusvörun og trefjasvörun eftir nýrnaskaða með merkjum átfrumna interleukin-4 viðtaka. Nýra Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 ára steinefnasteraviðtaka: steinefnasteraviðtakablokkar: 60 ára rannsóknir og þróun. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC o.fl. Áhrif fínna enóns á albúmínmigu hjá sjúklingum með nýrnakvilla í sykursýki: slembiröðuð klínísk rannsókn. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y o.fl. Virkjun mergsteinasteraviðtaka stuðlar að versnandi nýrnasjúkdómi. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spírónólaktón eykur lífvirkni nituroxíðs, bætir vanstarfsemi æðavíkkandi æðaþels og bælir umbreytingu angíótensíns I/angíótensíns II í æðakerfi hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun. Upplag 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, o.fl. Spírónólaktón skerðir starfsemi æðaþels og breytileika hjartsláttartíðni hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C o.fl. Áhrif eplerenóns á móti spírónólaktóns á kortisól og blóðrauða A1c gildi hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, o.fl. Spírónólaktón og glúkósa umbrot, kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. J Am Soc Háþrýstingur 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Gögn á skrá. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B o.fl. Þættir sem tengjast vannotkun steinefnasteraviðtakablokka í hjartabilun með minni útfallshlutfalli: greining á 11 215 sjúklingum úr sænsku hjartabilunarskránni. Eur J Hjartabilun 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P o.fl. Finerenone hindrar aldósterónháðan kjarnainnflutning steinefnabarkaviðtakans og kemur í veg fyrir erfðafræðilega nýliðun steraviðtakasamvirkara-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E o.fl. Sérhæfð steinefnabarkviðtaka samþáttur mótun sem sameindagrundvöllur fyrir fibróvirkni fíngerðar enóns. Háþrýstingur 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S o.fl. Stera- og sterastera viðtakablokkar valda mismunandi hjartagenatjáningu í hjartastækkun af völdum þrýstingsofhleðslu. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJ et al. Bæling á ört versnandi gauklabólgu í músum með viðtakablokkanum BR-4628 sem ekki eru sterar. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, o.fl. Slembiraðað samanburðarrannsókn á fínni enóni á móti eplerenóni hjá sjúklingum með versnandi langvinna hjartabilun og sykursýki og/eða langvinnan nýrnasjúkdóm. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P o.fl. Öryggi og þol nýrra steinefnastera viðtakablokka BAY 94-8862 hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun og vægan eða miðlungsmikinn langvinnan nýrnasjúkdóm: slembiraðað, tvíblind rannsókn. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD o.fl. Aldósterónblokkar til að koma í veg fyrir framgang langvinns nýrnasjúkdóms. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 og Amer Joseph14; fyrir hönd rannsóknarmanna FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center og Indiana University, Indianapolis, IN, Bandaríkjunum,

2 Hjartalækningadeild (CVK) og Heilbrigðisstofnun Berlínar fyrir endurnýjunarmeðferðir, Þýska miðstöðin fyrir hjarta- og æðarannsóknir samstarfsaðili Berlín, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlín, Þýskalandi,

3 Department of Medicine, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, Bandaríkjunum,

4 National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Department of Cardiology, Attikon University Hospital, Aþena, Grikkland,

5 Department of Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI, Bandaríkjunum,

6 Steno Diabetes Center Kaupmannahöfn, Gentofte, Danmörku,

7 Klínísk læknisfræðideild, Kaupmannahafnarháskóli, Kaupmannahöfn, Danmörku,

8 Þýðingarrannsóknarstofa og háþrýstingsdeild í hjarta og nýru, Rannsóknastofnun imas12, Madríd, Spáni,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Spáni,

10 íþróttavísindadeild, Evrópuháskólinn í Madrid, Madrid, Spáni,

11 Rannsóknir og þróun, tölfræði og gagnainnsýn, Bayer AG, Berlín, Þýskalandi,

12 Rannsóknir og þróun, forklínískar rannsóknir á hjarta- og æðasjúkdómum, Bayer AG, Wuppertal, Þýskalandi,

13 Rannsóknir og þróun, Clinical Development Operations, Bayer AG, Wuppertal, Þýskalandi

14 Cardiology and Nephrology Clinical Development, Bayer AG, Berlín, Þýskalandi