Fyrsti hluti vanstarfsemi æðaþelsfrumu og aukin hætta á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm

Ágrip

Æðaþelið er talið vera hliðvörður æðaveggsins, viðhalda og stjórna æðaheilleika. Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm er verndandi starfsemi æðaþelsfrumna skert vegna bólgueyðandi, segamyndunar og þvagræsi umhverfisins sem stafar af minnkandi nýrnastarfsemi, sem eykur aukningu á fylgikvillum hjarta- og æðakerfis hjá þessum viðkvæma sjúklingahópi. Í þessari umfjöllun ræðum við starfsemi æðaþelsfrumna við heilbrigðar aðstæður og framlag truflunar á starfsemi æðaþelsfrumna til hjarta- og æðasjúkdóma. Ennfremur tökum við saman svipgerðarbreytingar á æðaþeli hjá sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm og tengsl truflunar á starfsemi æðaþelsfrumna við hjarta- og æðaáhættu í langvinnum nýrnasjúkdómum. Við skoðum einnig aðferðir sem liggja að baki æðaþelsbreytingum í langvinnum nýrnasjúkdómum og veltum fyrir okkur hugsanlegum lyfjafræðilegum inngripum sem geta bætt heilsu æðaþels.

Leitarorð

æðakölkun, hjarta- og æðasjúkdómar, langvinnir nýrnasjúkdómar, æðaþelsfrumur, æðastífleiki.

Smelltu hér til að kaupa Cistanche viðbótina

AUKIN HÆTTA Á HJARTA- OG æðasjúkdómum VIÐ KRÓNÍNUM NÝRASJÚKKI

Langvinnur nýrnasjúkdómur (CKD) er skilgreindur sem nýrnaskemmdir eða skert nýrnasíunarvirkni (kúlasíunarhraði<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Athyglisvert er að sjúklingar með miðlungs til langt genginn nýrnasjúkdóm eru í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum samanborið við almennt þýði og sjúklinga með væga nýrnasjúkdóm, með lægri áætlaða gauklasíunarhraða og hærri albúmínmigu sem eru áhættuþættir fyrir dánartíðni af öllum orsökum og hjarta- og æðasjúkdómum, óháð hefðbundnum hjarta- og æðasjúkdómum. áhættuþættir.5,6 Á heildina litið deyja 33,3 prósent til 37,1 prósent CKD3(a/b) sjúklinga og 39,9 prósent CKD4 sjúklinga af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (CVD) samanborið við 21,7 prósent til 26 prósent af almenningi (Mynd 1B). 3 Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á aldrinum 25 til 34 ára eykst árleg dánartíðni jafnvel 500 til 1000 sinnum samanborið við sambærilega aldraða viðmiðunarhópa með heilbrigða nýrnastarfsemi og er sambærilegt við 85-ára meðal fólksins, sem undirstrikar mikla hjarta- og æðabyrði í langvinnum lungnaskemmdum.6

Hjá almenningi eru hjartadrep og heila- og æðasjúkdómar mikilvægustu dánarorsakir hjarta- og æðasjúkdóma, undirliggjandi ≈75 prósent allra dauðsfalla sem tengjast hjarta- og æðasjúkdómum (Mynd 1C).4 Einnig, hjá CKD5 sjúklingum í skilun (CKD5D), eru þessar CVD tegundir áfram mikilvæg þar sem þau eru 45 prósent (hjartadrep) og 13 prósent (heila- og æðatilvik) dauðsfalla af hjarta- og æðasjúkdómum, þó með sameiginlegri ábyrgð á ≈58 prósent allra dauðsfalla sem tengjast hjarta- og æðasjúkdómum, eru þau minni hlutfallslega mikilvæg miðað við almenna íbúa. Þess í stað sýna CKD5D sjúklingar hlutfallslega aukningu á skyndilegum hjartadauða og hjartabilun, sem bera ábyrgð á 28 prósentum og 9 prósentum allra dauðsfalla sem tengjast hjarta- og æðasjúkdómum samanborið við 2 prósent og 7 prósent eins og sést hjá almenningi (mynd 1C). sýnir mikla aukningu, sérstaklega á hættu á skyndilegum hjartadauða við langt gengna langvinna lungnateppu.4

1. Æðakölkun og hjartadrep

Helsta undirliggjandi orsök bæði hjartadreps og heilablóðfalls er æðakölkun, blóðfitu-knúinn bólgusjúkdómur í meðalstórum til stórum slagæðum sem kallar fram myndun æðakölkun.7 Þessar meinsemdir vaxa smám saman með tímanum og geta að lokum takmarkað blóðflæði eða komið af stað segamyndun í gegnum skellur rof eða veðrun.7,8 Sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm3-5D sýna aukið algengi undirklínískra æðakölkunarskemmda samanborið við almennt þýði, með meiri aukningu á lengra komnum krabbameinsstigum eftir aðlögun fyrir kyni, aldri og sykursýki. 9,10 Ennfremur, samanborið við sjúklinga sem ekki hafa versnað langvinn nýrnasjúkdóm, sýndu sjúklingar með versnun langvinnrar langvinnrar nýrnabilunar oftar einnig versnun æðakölkun sem greindust með ómskoðun. samanborið við sjúklinga sem ekki eru með langvinna lungnateppu, með aukna hættu á dauða sem og hjartatilfellum sem ekki eru banvænir með hækkandi stigi langvinnrar lungnateppu.12

2. Skyndilegur hjartadauði og hjartavöðvakvilla í þvagrás

Hjá almenningi er kransæðasjúkdómur ábyrgur fyrir 80 prósentum af skyndilegum hjartadauða.13 Óhófleg aukning á skyndilegum hjartadauða hjá sjúklingum með langt genginn nýrnasjúkdóm bendir til mismunandi lífeðlisfræði þeirra og veldur því þegar nýrnastarfsemi minnkar. Stækkun vinstri slegils er marktækt tengd aukinni hættu á skyndilegum hjartadauða hjá almenningi14 og getur stafað af forálagi í hjarta (í æðum rúmmáli), eftirálagi á hjarta (þrýstingsofhleðslu) eða eftirálagi/forálagsóháðum þáttum.15 Sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm. koma oftar fyrir með ofstækkun vinstri slegils, með algengi allt að 40 prósent og jafnvel 75 prósent hjá sjúklingum í CKD5D.16 Samhliða bandvefsmyndun í hjarta er ofstækkun vinstri slegils eitt af einkennum þvagæðar hjartavöðvakvilla og getur kallað fram raftruflanir í hjartanu og banvænar. hjartsláttartruflanir.15

Cistanche tubulosa

3. Vanstarfsemi æðaþels (frumu) sem stuðlar að hjarta- og æðasjúkdómum

Helsti þáttur í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum er truflun á starfsemi æðaþelsfrumna, sem nær til alls kyns vanaðlagandi breytinga á starfrænni svipgerð æðaþelsfrumna sem tengist aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Þetta hugtak var stungið upp á í frábærri umfjöllun af Gimbrone et al17 til að gera greinarmun frá þrengra hugtakinu „þröngur æðaþels“ sem venjulega hefur verið notað til að vísa til óeðlilegra æðaþels sem kallar á minnkun á aðgengi nituroxíðs og tengdri slökun í æðum. Veruleg misleitni æðaþels er fyrir hendi yfir æðatrénu, til dæmis þegar verið er að bera saman slagæðar á móti bláæðum, svo og smáæðakerfi (þar á meðal stóru teygjanlegu slagæðarnar sem og vöðvaæðar) á móti smáæðum (þar á meðal háræðar, slagæðar og bláæðar) og bæði truflun á starfsemi æðaþelsfrumna á stór- og öræðastigi stuðlar að aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Í þessari umfjöllun ræðum við framlag truflunar á starfsemi æðaþelsfrumna til CVD með sérstakri áherslu á sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm. Við skoðum niðurstöður um sameindakerfi sem liggja að baki truflun á starfsemi æðaþelsfrumna við langvinnan nýrnasjúkdóm ásamt því að ræða áhrif lyfjafræðilegra inngripa.

Óvirkni æðaþelsfrumu sem stuðlar að hjarta- og æðasjúkdómum

1. Vanstarfsemi æðaþelsfrumna og æðakölkunaráhætta

Æðaþelsfrumulag æðakerfisins veitir hálfgegndræpa hindrun sem gerir stjórnaða skiptingu á vökva, sameindum og frumum kleift og gegnir mikilvægu hlutverki við að viðhalda æðaheilbrigði (Mynd 2). Vanstarfsemi æðaþelsfrumna er snemmbúinn atburður í þróun æðakölkun. Annars vegar er það undir áhrifum blóðaflfræðilegra þátta: á æðakölkunþolnum svæðum í slagæðum stuðlar lagskipt blóðflæði að verndandi svipgerð æðaþelsfrumna. Hins vegar eru svæði slagæðaæða sem eru hætt við æðakölkun útsett fyrir trufluðu, sveiflukenndu blóðflæði og tilheyrandi lágu tímameðaltali klippuálagi, sem veldur oxunarálagi, svipgerðabreytingum á æðaþelsi og breytingum á frumumótum auk æðaþelsfrumuveltu (eins og rætt hefur verið um). nánar í umsögn Gimbrone o.fl.17). Ennfremur stuðla bólgueyðandi kveikjur eins og bólgueyðandi cýtókín, oxLDL (oxað lágþéttni prótein) sem og mismunandi áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma eins og efnaskiptatruflanir og reykingar að truflun á starfsemi æðaþelsfrumna. Einnig getur of mikil teygja á æðum kallað fram gegndræpi æðaþels, bólgusvörun og oxunarálag.18 Samanlagt kveikir þetta bólgueyðandi boð í æðaþelsfrumum með uppstýringu bólgueyðandi frumudrepna (td IL [interleukin]-1, IL{ {8}}), chemokines (td CC mótif chemokine bindill 2) og æðaþels-hvítfrumna viðloðunsameindir (VCAM-1 [æðafrumuviðloðunarsameind 1], ICAM-1 [millfrumuviðloðunarsameind 1] , P-selektín), dregur úr æðaþelsframleiðslu á æðaverndandi nituroxíði og eykur gegndræpi æðaþels. Fyrir vikið safnast bólguhvítfrumur, festast við bólgna æðaþelið og síast inn í æðavegginn, þar sem þær ásamt uppsöfnuðum lípíðum stuðla að þróun og framgangi æðakölkun.7 Æðaverndandi svipgerð æðaþelssins er stjórnað af aðalumritunarþáttum. sem KLF (Kruppel-eins þáttur)-2, KLF-4 og NRF (kjarnaþáttur rauðkorna 2-tengdur þáttur)-2, en NF-kB (kjarnastuðull-kB ) er lykilumritunarþáttur sem knýr æðaþelsbólgu.17 Ennfremur sýna æðaþelsfrumur aðgreiningu og aukna misleitni meðan á framgangi æðakölkun stendur, með einnig merki um æðaþels-til-mesenchymal umskipti. Endothelial-to-mesenchymal umskipti einkennast af því að öðlast starfsemi mesenchymal cells sem ECM (extracellular matrix) framleiðslu og er aðallega knúin áfram af umritunarþáttunum Snigill, Slug og Twist1. Umfang þess hefur verið tengt alvarleika æðakölkun skellu í slagæðum manna,19,20 og dýrarannsóknir sem rannsaka lykilstjórnendur æðaþels-til-mesenchymal umbreytinga bentu til mikilvægs hlutverks í framvindu skellu20 og kölkun,21 eins og fjallað var ítarlega um í frábærri umfjöllun. eftir Souilhol o.fl.22

Athygli vekur að truflun á starfsemi æðaþelsfrumna stuðlar ekki aðeins að því að skellur myndast, framgangur og óstöðugleika með síðari skellubroti heldur einnig til æðakölkun sem er gert ráð fyrir að sé ábyrgur fyrir þriðjungi bráðra kransæðaheilkenna. Hér getur langvarandi lágstigs æðaþelsvirkjun með til dæmis TLR (toll-like receptor) -2 bindlum ásamt æðaþelsfrumumyndun og niðurbroti á grunnhimnuhlutum komið af stað losun æðaþelsfrumu með síðari segamyndun á aflausa svæðinu.8

2. Vanstarfsemi æðaþelsfrumu og segamyndunaráhætta

Heilbrigt, starfhæft æðaþelslag á stór- og öræðastigum skiptir sköpum við stjórnun á blæðingum og truflar bæði á stigi frum- og efri blæðinga til að koma í veg fyrir óæskilega virkjun og storknun blóðflagna (Mynd 2). Á stigi frumblæðingar framkallar æðaþelið sterka blóðflöguhömlun með samfelldri seytingu nituroxíðs (NO) og prostasýklíns sem veldur aukningu á þéttni cGMP (hringlaga gúanósínmónófosfats) og cAMP (hringlaga adenósínmónófosfat) í blóðflögu, í sömu röð.23 blóðflöguvirkjun með utanfrumu ATP og ADP, æðaþelslagið tjáir CD39 og CD73, exonucleases sem umbreyta ATP og ADP í adenósín, blóðflöguhemli sem með því að hækka cAMP magn blóðflagna hækkar virkjunarþröskuld blóðflögunnar.24 Að auki hrindir æðaþels glýkókalyx frá blóðflögum neikvæða hleðslu þess og sem slík hjálpar til við að koma í veg fyrir viðloðun blóðflagna.25,26 Á stigi aukablæðingar, innan glycocalyx, bindast heparan súlfat próteóglýkanar og stuðla að virkni ATIII (andþrombíns III), sem er öflugur hemill á marga storkuþætti þar á meðal þrombín, FIXa, FXa, FXIa og FXIIa.26,27 Ennfremur tjá æðaþelsfrumur TFPI (vefjaþáttahemill), serínpróteasa sem - eins og nafnið gefur til kynna - truflar storknun af völdum TF (vefjaþáttar) og þar með takmarkar virkni ytri ferilsins.27 Við hlið TFPI tjá æðaþelsfrumur thrombomodulin, himnubundið prótein sem fangar þrombín úr blóðrásinni og við bindingu eykur sækni þrombíns í segavarnarprótein C. Ásamt próteini S, virkjað. prótein C gerir FVa og FVIIIa.27 óvirka

Við truflun á fituefnaskiptum, bólgu, oxunarálagi og meinalífeðlisfræðilegu klippiálagi myndast truflun á starfsemi æðaþelsfrumna, sem einkennist af minnkun segalyfja og bólgueyðandi eiginleika og niðurbroti glycocalyx. Samhliða þessu fær óvirka æðaþelið á sig bólgueyðandi og segamyndunareiginleika (myndir 3 og 4).27 Fyrir vikið minnkar framleiðsla NO og prostasýklíns, en seyting segamyndunar og bólgueyðandi sameinda eins og vWF (von Willebrand factor) og CC mótíf chemokine bindill 2 eykst.27 Ennfremur er tjáning thrombomodulins mjög niðurstýrð við truflun á starfsemi æðaþelsfrumna sem leiðir til lækkunar á virkjun próteins C, á meðan tjáning TF er uppstýrð sem stuðlar að virkjun storknunar.27 Þegar á fyrstu stigum æðamyndunar, daufkyrningamyndun. utanfrumugildrur eru tengdar við truflun á starfsemi æðaþelsfrumna og ýta undir segabólgusvörun.28

Þegar allt kemur til alls fara þessi segamyndunar- og bólgueyðandi viðbrögð hins vanvirka æðaþels úr böndunum, sem skapar vítahring þar sem vanstarfsemi æðaþelsfrumna þróast og heilleiki æða glatast, sem leiðir til stóraukinnar segamyndunarhættu.

3. Vanstarfsemi æðaþels, minni æðaslökun, aukin æðastífleiki og hætta á hjarta- og æðasjúkdómum

Öldrun auk meinalífeðlisfræðilegrar endurgerðar á æðaveggnum vegna áhættuþátta hjarta- og æðasjúkdóma (td háþrýstingur, sykursýki, nýrnasjúkdómur) veldur slagæðastífnun, sem dregur úr slagæðum og eykur púlsskerðingu og þrýsting á æðakerfið. Á byggingarstigi einkennist slagæðastífleiki af kollagenútfellingu og elastínniðurbroti í ECM.29 Ennfremur hefur æðaspennu í sléttum vöðvafrumum (VSMC) og truflun á starfsemi æðaþels áhrif á æðaviðbrögð, með skertri slökunargetu VSMCs sem og minnkað æðaþel. -háð æðaslökun sem stuðlar að slagæðastífleika. Æðaþelsfrumur gegna mikilvægu hlutverki í æðaslökun með NO framleiðslu með eNOS (endothelial NO synthase; mynd 2), með minni framleiðslu og/eða aðgengi NO eða annarra æðavíkkandi efna sem dregur úr slökunargetu æða (Mynd 5).

Gullstaðallinn til að mæla slagæðastífleika er greining á blóðflæðishraða, mældur sem púlsbylgjuhraði (PWV, greindur sem háls- og lærlegg PWV eða brachial-ökkla PWV). Að öðrum kosti veitir lögun slagæðaþrýstingsbylgjuformsins (púlsbylgjugreining) innsýn í slagæðastífleika með magngreiningu á aukningarstuðul. Virkni æðaþels með tilliti til æðavíkkandi viðbragða er hægt að mæla annað hvort ífarandi eða ekki ífarandi innan kransæðaæðar, útæðaræðaslagæðar (greinir flæðimiðlaða útvíkkun [FMD] armslagæðarinnar sem gulls ígildi), eða innan kransæða eða útlægra öræðaæða ( mynd 6). Greint hefur verið frá því að truflun á úttauga- og kransæðaþels tengist hvort öðru,30,32 þó að aðrir hafi greint frá frekar hóflegri fylgni milli truflunar á útlægum og kransæðaþels og bentu til hugsanlegrar endurspeglunar mismunandi meinafræði eða æðabeðs.33 Ennfremur, en PWV og aukningin. Sýnt hefur verið fram á að vísitalan tengist vel, þetta var ekki alltaf raunin fyrir augmentation index og "reactive hyperemia index" sem óífarandi virkni aflestrar æðaþels í jaðri, hugsanlega vegna áhrifa annarra þátta en starfsemi æðaþels á æðastífleika.34

Æðastífleiki er snemma forspármerki um kransæðasjúkdóma.35 Æðastífleiki eykur álag á hjartað; það hvetur til meiri orkuþörf fyrir hjartaútfall og kemur af stað ofstækkun hjarta.29 Þegar aukinn slagæðastífleiki tengist skertri Windkessel virkni (þ.e. minnkun á teygjanlegri stuðpúðargetu sem þarf til að draga úr blóðþrýstingssveiflum), veldur slagæðastífleiki einnig aukinni pulsatility á örhringrásinni og aukin hringlaga teygja á æðaþelsfrumum. Nýlega var sýnt fram á að hið síðarnefnda kveikir á seytingu próteins GAS6 (vaxtastoppssértækt 6) af æðaþelsfrumum með síðari bólgueyðandi GAS6/Axl merkjum í einfrumur og umbreytingu þeirra í átfrumur og dendritic frumur. Eins og sýnt er í múslíkani af langvinnri endurgerð ósæðar af völdum angíótensíns II, þá stuðlaði þetta að æða- og nýrnabólgu,36,37 sem tengdi slagæðastífleika við frekari skaða á endalíffærum.

Þar sem truflun á starfsemi æðaþels er snemmbúinn atburður í hjarta- og æðasjúkdómum sem kemur á undan fylgikvillum stóræða, hafa einnig virknigreiningar æðaþels með tilliti til æðatónsstjórnunar verið rannsakaðar ítarlega til að spá fyrir um áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum umfram hefðbundna áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma. Í mörgum rannsóknum gæti stór- og öræðasjúkdómur í æðaþelsi sjálfstætt spáð fyrir um hjarta- og æðatilvik hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá kransæðasjúkdóm.31 Til dæmis, í tengslum við æðaþelsviðbrögð í slagæðum æða (smáæðaæða), miðlungs til lágt æðaþelsvirkni sem skráð er af hálsslagæð FMD tengdist aukinni hættu á hjartatilfellum hjá sjúklingum með útlæga slagæðasjúkdóm sem gengust undir æðaskurðaðgerð.38 Einnig hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun tengdist truflun á starfsemi æðaþels sem greind var með FMD í heila- og geislaæðasjúkdómum framtíðartilvikum í hjarta eða dánartíðni.39–41 Aðrir sýndu Heilbrigð æðaþelsvirkni skráð af brjóstakirtli í heilum einstaklingum sem virðast heilbrigðir einstaklingar hafa í för með sér marktækt meiri lifun yfir 5-ár eftirfylgni, jafnvel eftir leiðréttingu fyrir hefðbundnum áhættuþáttum.42,43 Þannig getur truflun á æðaþelsfrumum bætt við mikilvægum upplýsingum á hjarta- og æðaáhættu umfram hefðbundna áhættuþætti.30 Athyglisvert er að þetta gildi greiningar á æðaþelsvandamálum til að spá fyrir um áhættu á hjarta og æðasjúkdómum virðist vera undir áhrifum af greinda sjúklingahópnum, þar sem aðrir gátu ekki staðfest spágildi hjarta- og æðaáhættu fyrir greiningu sem byggir á æðaþelsvandamálum. í öldruðum hópi, hugsanlega vegna skertrar slagæðar (þ.e. getu æða til að þenjast út við aukinn þrýsting) hjá öldruðum einstaklingum.44 Engu að síður greindi þessi rannsókn frá tengsl truflunar á útlægri ör- og æðaæðarstarfsemi með aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum, eins og fjallað er um í næsta málsgrein nánar.

Cistanche duft

4. Örvandi á starfsemi og hjarta- og æðasjúkdóma

Stærri slagæðar verða að mestu fyrir áhrifum af æðakölkunarbreytingum, er truflun á smáæðum - net slagæða, háræða og bláæða sem gerir vefjaflæði kleift - öðruvísi. Örvandi á æðakerfi (MVD) getur þróast á stigi kransæðar örhringrásar sem og í jaðrinum ef ekki er til staðar eða teppandi slagæðasjúkdómur í stærri æðum. Þróun MVD er margþætt og getur verið afleiðing af virkni- eða byggingarbreytingum eða samsetningu þeirra, allt eftir undirliggjandi sjúkdómi. Hvað varðar virknibreytingar, þá liggja skert æðavíkkandi svörun - að minnsta kosti að hluta til æðaþelsháð - að baki MVD. Ennfremur hefur aukning á magni æðasamdráttarefna ásamt aukinni svörun gagnvart þessum áreiti verið bendluð við MVD, sem stuðlar að því að æðakrampar koma fram. Skipulagsbreytingar sem tengjast MVD fela í sér þrengingu á smáæðum í ljósinu vegna skaðlegrar endurgerð æða og bandvefs í umhverfum; smáæðaþjöppun; sjaldgæf öræfa sem leiðir til taps á samfelldum öræðatrjám (háræðar, litlar slagæðar og bláæðar); og örsegarek á æðakölkunar- og segamyndunarefni.45–48

Að því er varðar æðaþelsröskun hefur einnig truflun á æðaþelsi í smáæð verið tengd hjarta- og æðaáhættu.49 Þetta var til dæmis tilfellið í þýði sem byggir á framsýnni rannsókn, þar sem truflun á útlægum æðaþels æðaþels- en ekki MKS-miðlaðri æðaþels virkni greiningu á æðaæðaslagæðum. - í tengslum við hjarta- og æðatilvik (hjartadrep, heilablóðfall eða dauða) hjá öldruðum sjúklingum í 5 ára eftirfylgni, jafnvel umfram helstu áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma frá Framingham áhættustiginu.44 Á sama hátt spáði útlægur örvandi æðaþels vanstarfsemi blóðþurrðar í hjarta. sjúkdómur og gekk jafnvel betur í framtíðarspá um áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum í kransæðasjúkdómum sem ekki hindrar í samanburði við önnur áhættustig.50 Einnig spáði truflun á æðaþels sjónhimnu sjálfstætt fyrir MACE hjá sjúklingum með eða í mikilli hættu á kransæðasjúkdómi.51

Einnig um hjartabilun, bæði sjúklingar með hjartabilun með minnkað útfallshlutfall vinstri slegils sem og sjúklingar með hjartabilun með varðveitt útfallsbrot sem eru með örvandi á starfsemi. Í bilun með minnkuðu útfallshlutfalli vinstri slegils tengdist greining á virkni útlæga æðaþels aukinni tíðni HF-tengdra atvika.52 Sjúklingar með hjartabilun með varðveitt útfallsbrot eru með bæði stóra æða- og öræðavandamál.53 Ennfremur sýna minnkun á smáæðaþéttleika hjarta54 sem og aukningu á vísbendingum um truflun á starfsemi æðaþelsfrumna í hjartavöðvasýnum, þar með talið uppstjórnun æðaþelsviðloðunarsameinda (E-selectin, ICAM-1), stuðla að oxun (NOX{{ 7}}) og eNOS uncoupling.55 Vanstarfsemi kransæða ör- og æðakerfis hefur verið lögð til að stuðla að stífnun hjartavegg og þanbilsröskun í hjartabilun hjá sjúklingum með varðveitt útfallsbrot. Hins vegar er enn deilt um hvort þetta felur í sér raunverulegt orsakasamband eða öllu heldur ekki orsakatengsl milli kransæðasjúkdóma og hjartabilunar með varðveittu útfallsbroti. af CVD, sem við vísum til frábærrar nýlegrar endurskoðunar Del Buono o.fl.46

Herba Cistanche og Cistanche þykkni

5. Vanstarfsemi æðaþelsfrumu og öldrun æða

Truflun á starfsemi æðaþelsfrumna með minni æðavíkkunargetu æðaþels aukinnar bólgu og gegndræpis og aukinna segamyndunareiginleika, sem allt er lýst hér að ofan, er mikilvægt einkenni öldrunar æða. Truflun á starfsemi æðaþelsfrumna sést ekki aðeins í stórhringrás heldur stuðlar það einnig að truflun á smáæðum við öldrun. Öldrun æða einkennist ennfremur af virkni- og byggingarbreytingum á æðaveggnum og aðkomubólgu með ferli td bólgu, æðakölkun og ECM endurgerð, sem stuðla enn frekar að aukinni æðastífleika og hættu á hjarta- og æðasjúkdómum.58

HEIMILDIR

1. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, Kurella Tamura M, Feldman HI. KDOQI US athugasemdir við 2012 KDIGO klínískar starfsvenjur viðmiðunarreglur um mat og stjórnun á langvinnri lungnateppu. Am J Kidney Dis. 2014;63:713–735. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O-Callaghan CA, Lasserson DS, Hobbs FDR. Alþjóðlegt algengi langvinnra nýrnasjúkdóma - kerfisbundin úttekt og meta-greining. PLoS One. 2016;11:e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765

3. Thompson S, James M, Wiebe N, Hemmelgarn B, Manns B, Klarenbach S, Tonelli M; Alberta nýrnasjúkdómsnet. Dánarorsök hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714

4. Roberts MA, Polkinghorne KR, McDonald SP, Ierino FL. Veraldleg þróun í dánartíðni hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum sem fara í skilun samanborið við almennt þýði. Am J Kidney Dis. 2011;58:64–72. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.01.024

5. van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT, Matsushita K, Coresh J, et al; Samtök um langvarandi nýrnasjúkdóma. Lægri áætlaður gaukulsíunarhraði og hærri albúmínmiga eru tengd af öllum orsökum og hjarta- og æðadauða. Sameiginleg meta-greining á áhættuhópum. Nýra Int. 2011;79:1341–1352. doi 10.1038/ki.2010.536

6. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Hjarta- og æðasjúkdómar í langvinnum nýrnasjúkdómum: meinalífeðlisfræðileg innsýn og meðferðarúrræði. Hringrás. 2021;143:1157–1172. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686

7. Weber C, Noels H. Æðakölkun: núverandi meingerð og meðferðarúrræði. Nat Med. 2011;17:1410–1422. doi: 10.1038/nm.2538

8. Quillard T, Franck G, Mawson T, Folco E, Libby P. Vélar rofs á æðakölkun. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434–441. doi: 10.1097/MOL.00000000000000440

9. Betrui A, Martinez-Alonso M, Arcidiacono MV, Cannata-Andia J, Pascual J, Valdivielso JM, Fernandez E; Rannsakendur frá NEFRONA rannsókninni. Algengi undirklínískrar æðakölkun og tengdir áhættuþættir í langvinnum nýrnasjúkdómum: NEFRONA rannsóknin. Nephrol Dial ígræðsla. 2014;29:1415–1422. doi 10.1093/ndt/gfu038

10. Valdivielso JM, Rodríguez-Puyol D, Pascual J, Barrios C, BermúdezLópez M, Sánchez-Niño MD, Pérez-Fernández M, Ortiz A. Æðakölkun í langvinnum nýrnasjúkdómum: meira, minna eða bara öðruvísi?. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1938–1966. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312705

11. Gracia M, Betrui A, Martinez-Alonso M, Arroyo D, Abajo M, Fernandez E, Valdivielso JM; NEFRONA rannsóknarmenn. Spá fyrir framgang undirklínískrar æðakölkun á 2 árum hjá sjúklingum með mismunandi stig langvinnrar nýrnasjúkdóms. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:287–296. doi: 10.2215/CJN.01240215

12. Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K, et al. Tengsl á milli skertrar nýrnastarfsemi og hjarta- og æðasjúkdóma eftir hjartadrep. N Engl J Med. 2004;351:1285–1295. doi: 10.1056/NEJMoa041365

13. Myerburg RJ, Junttila MJ. Skyndilegur hjartadauði af völdum kransæðasjúkdóms. Hringrás. 2012;125:1043–1052. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846

14. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Aukinn massi vinstri slegils og ofvöxtur tengist aukinni hættu á skyndidauða. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1454–1459. doi: 10.1016/s0735-1097(98)00407-0

15. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Vinstri slegilsmassi í langvinnum nýrnasjúkdómum og ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:S79–S91. doi: 10.2215/CJN.04860709

16. Middleton R, Parfrey PS, Foley RN. Stækkun vinstri slegils hjá nýrnasjúklingi. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1079–1084. doi 10.1681/ASN.V1251079

17. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Vanstarfsemi æðaþelsfrumna og meinafræði æðakölkun. Circ Res. 2016;118:620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301

18. Meza D, Musmacker B, Steadman E, Stransky T, Rubenstein DA, Yin W. Líffræðileg viðbrögð æðaþelsfrumna eru háð bæði vökvaskurðálagi og togálagi. Cell Mol Bioeng. 2019;12:311–325. doi 10.1007/s12195-019-00585-0

19. Evrard SM, Lecce L, Michelis KC, Nomura-Kitabayashi A, Pandey G, Purushothaman KR, d'Escamard V, Li JR, Hadri L, Fujitani K, o.fl. Endothelial til mesenchymal umskipti eru algeng í æðakölkunarskemmdum og tengjast skelluóstöðugleika. Nat Commun. 2016;7:11853. doi: 10.1038/ncomms11853

20. Chen PY, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M. Endothelial-to-mesenchymal umskipti knýr fram æðakölkun. J Clin Invest. 2015;125:4514–4528. doi: 10.1172/JCI82719

21. Bostrom KI, Yao J, Guihard PJ, Blazquez-Medela AM, Yao Y. Endothelialmesenchymal umskipti í kölkun æðakölkun. Æðakölkun. 2016;253:124–127. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.046

22. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Endothelial-mesenchymal umskipti í æðakölkun. Cardiovasc Res. 2018;114:565–577. doi: 10.1093/cvr/cvx253

23. Mitchell JA, Ali F, Bailey L, Moreno L, Harrington LS. Hlutverk nituroxíðs og prostasýklíns sem æðavirkra hormóna sem losað er af æðaþeli. Exp Physiol. 2008;93:141–147. doi: 10.1113/expphysiol.2007.038588

24. Johnston-Cox HA, Ravid K. Adenósín og blóðflögur. Purinergic merki. 2011;7:357–365. doi: 10.1007/s11302-011-9220-4

25. Born GV, Palinski W. Óvenju mikill styrkur síalsýru á yfirborði æðaþels. Br J Exp Pathol. 1985;66:543–549.

26. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, oude Egbrink MGA. Innþels glýkókalyx: samsetning, virkni og sjón. Pfugers Arch. 2007;454:345–359. doi 10.1007/s00424-007-0212-8

27. Yau JW, Teoh H, Verma S. Endothelial cell control á segamyndun. BMC hjarta- og æðasjúkdómur. 2015;15:130. doi: 10.1186/s12872-015-0124-z

28. Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Neutrophil extracellular gildrur í æðakölkun og æðakölkun. Circ Res. 2017;120:736–743. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692

29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Vélar, meinafræði og meðferð á slagæðastífleika. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:932– 943. doi 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29

30. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S, et al. Mat á starfsemi æðaþels: frá rannsóknum í klíníska framkvæmd. Hringrás. 2012;126:753–767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245

31. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksass A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Back M, Badimon L, Cosentino F, o.fl. Endothelial function in cardiovascular medicine: Consensus paper of the European Society of Cardiology Working Groups on Atherosclerosis and Vascular Biology, Aorta and Peripheral Vascular Diseases, kransæðasjúkdóma og örhringrás, og segamyndun. Cardiovasc Res. 2021;117:29–42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

32. Lerman A, Zeiher AM. Endothelial function: hjartasjúkdómar. Hringrás. 2005;111:363–368. doi 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14

33. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ, o.fl. Óífarandi æðavirknimæling í samfélaginu: þversniðstengsl og samanburður á aðferðum. Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4:371–380. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.110.961557

34. Perrault R, Omelchenko A, Taylor CG, Zahradka P. Koma á skiptanleika slagæðastífleika en ekki æðaþelsvirkni breytur hjá heilbrigðum einstaklingum. BMC hjarta- og æðasjúkdómur. 2019;19:190. doi: 10.1186/s12872-019-1167-3

35. Bonarjee VVS. slagæðastífleiki: forspár í kransæðasjúkdómum. Tiltækar aðferðir og klínísk notkun. Front Cardiovasc Med. 2018;5:64. doi: 10.3389/fcvm.2018.00064

36. Van Beusecum JP, Barbaro NR, Smart CD, Patrick DM, Loperena R, Zhao S, de la Visitacion N, Ao M, Xiao L, Shibao CA, o.fl. Vaxtarstöðvunarsértæk-6 og Axl samræma bólgu og háþrýsting. Circ Res. 2021;129:975–991. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319643

37. Chen W, Van Beusecum JP, Xiao L, Patrick DM, Ao M, Zhao S, Lopez MG, Billings FT, Cavinato C, Caulk AW, o.fl. Hlutverk Axl í marklíffærabólgu og skemmdum vegna háþrýstings ósæðaruppbyggingar. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022;323:H917–H933. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2022

38. Huang AL, Silver AE, Shvenke E, Schopfer DW, Jahangir E, Titas MA, Shpilman A, Menzoian JO, Watkins MT, Raffetto JD, o.fl. Forspárgildi viðbragðsblóðskorts fyrir hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með útlæga slagæðasjúkdóm sem gangast undir æðaskurðaðgerð. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2113–2119. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147322

39. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, Spiekermann S, Engberding N, Hornig B, Drexler H. Vanstarfsemi æðaþels hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun tengist sjálfstætt aukinni tíðni sjúkrahúsinnlagna, hjartaígræðslu eða dauða. Eur Heart J. 2005;26:65–69. doi: 10.1093/eurheartj/ehi001

40. Meyer B, Mörtl D, Strecker K, Hülsmann M, Kulemann V, Neunteufl T, Pacher R, Berger R. Flæðismiðluð æðavíkkun spáir fyrir um niðurstöðu hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun: samanburður við B-gerð natriuretic peptíð. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1011–1018. doi 10.1016/j.jacc.2005.04.060

41. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Vanstarfsemi æðaþels og dánarhættu hjá sjúklingi með langvinna hjartabilun. Hringrás. 2005;111:310–314. doi 10.1161/01.CIR.0000153349.77489.CF

42. Yeboah J, Crouse JR, Hsu FC, Burke GL, Herrington DM. Brachial flæði-miðluð útvíkkun spáir fyrir um atburði hjarta- og æðasjúkdóma hjá eldri fullorðnum: hjarta- og æðaheilbrigðisrannsóknin. Hringrás. 2007;115:2390–2397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678276

43. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. Forspárgildi víkkunar sem miðlað er af brachial flæði fyrir atvik hjarta- og æðasjúkdóma í þýðisrannsókn: fjölþjóðarannsóknin á æðakölkun. Hringrás. 2009;120:502–509. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.864801

44. Lind L, Berglund L, Larsson A, Sundström J. Endothelial function in resistance and conduit arteries and 5-year risk of cardiovascular disease. Hringrás. 2011;123:1545–1551. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.984047

45. Vancheri F, Longo G, Vancheri S, Henein M. Vanstarfsemi í kransæðakerfi. J Clin Med. 2020;9:2880. doi: 10.3390/jcm9092880

46. ​​Del Buono MG, Montone RA, Camili M, Carbone S, Narula J, Lavie CJ, Niccoli G, Crea F. Vanstarfsemi kransæða örvandi á svið hjarta- og æðasjúkdóma: JACC State-of-the-Art endurskoðun. J Am Coll Cardiol. 2021;78:1352–1371. doi 10.1016/j.jacc.2021.07.042

47. Ehling J, Babickova J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P. Magnbundin örtölvusneiðmynd af æðavandamálum í versnandi nýrnasjúkdómum. J Am Soc Nephrol. 2016;27:520–532. doi 10.1681/ASN.2015020204

48. Prommer HU, Maurer J, von Websky K, Freise C, Sommer K, Nasser H, Samapati R, Reglin B, Guimaraes P, Pries AR, et al. Langvarandi nýrnasjúkdómur veldur altækum örofnasjúkdómum, súrefnisskorti í vefjum og vanvirkri æðamyndun. Sci Rep. 2018;8:5317. doi: 10.1038/s41598-018-23663-1

49. Querfeld U, Mak RH, Pries AR. Öræðasjúkdómur í langvinnum nýrnasjúkdómum: grunnur ísjakans í hjarta- og æðasjúkdómum. Clin Sci (Lond). 2020;134:1333–1356. doi 10.1042/CS20200279

50. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Matsubara J, Sumida H, Kaikita K, Kojima S, o.fl. Stafrænt mat á starfsemi æðaþels og blóðþurrðarhjartasjúkdóma hjá konum. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1688–1696. doi 10.1016/j.jacc.2009.10.073

51. Þar JD, Al-Fiadh AH, Amirul Islam FM, Patel SK, Burrell LM, Wong TY, Farouque O. Skert smáæðavirkni sjónhimnu spáir fyrir um langvarandi aukaverkanir hjá sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóma. Cardiovasc Res. 2021;117:1949–1957. doi: 10.1093/cvr/cvaa245

52. Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H, ​​o.fl. Forspármikilvægi truflunar á útlimum öræðaæðaæðaþels í hjartabilun með minni útfallsbroti vinstri slegils. Circ J. 2015;79:2623–2631. doi: 10.1253/circa.CJ-15-0671

53. Maréchaux S, Samson R, van Belle E, Breyne J, de Monte J, Dédrie C, Chebai N, Menet A, Banfi C, Bouabdallaoui N, et al. Æða- og öræðavirkni æðaþels í hjartabilun með varðveittu útfallsbroti. J Card Bilun. 2016;22:3–11. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.09.003

54. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Kransæðar öræðar sjaldgæfur og hjartavöðvavefsmyndun í hjartabilun með varðveittu útfallsbroti. Hringrás. 2015;131:550– 559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625

55. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C, Leite-Moreira AF, Musters R, Niessen HWM, Linke WA, o.fl. Örvun æðaþels bólgu í hjartavöðva við hjartabilun með varðveittu útfallsbroti. JACC hjartabilun. 2016;4:312–324. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

56. D'Amario D, Migliaro S, Borovac JA, Restivo A, Vergallo R, Galli M, Leone AM, Montone RA, Niccoli G, Aspromonte N, et al. Örvascular truflun í hjartabilun með varðveitt útfallsbroti. Front Physiol. 2019;10:1347. doi: 10.3389/Phys.2019.01347

57. Cornuault L, Rouault P, Duplàa C, Couffinhal T, Renault MA. Truflun á starfsemi æðaþels í hjartabilun með varðveittu útfallshlutfalli: hverjar eru tilrauna sannanir? Front Physiol. 2022;13:906272. doi: 10.3389/Phys.2022.906272

58. Harvey A, Montezano AC, Alves Lopes R, Rios F, Touyz RM. Æðatrefjun í öldrun og háþrýstingi: sameindakerfi og klínísk áhrif. Can J Cardiol. 2016;32:659–668. doi 10.1016/j.cjca.2016.02.070

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels