Hluti Ⅲ Sameindakerfi og lækningalegir möguleikar - og -asaróns við meðferð á taugasjúkdómum

4. Áhrif - og -Asarone á taugabólgu

Microglia eru staðsett um miðtaugakerfið og gegna mikilvægu hlutverki í úthreinsun skemmdra taugafrumna, sýkingavarnir, vörn erlendra lífvera og viðgerð vefja [140]. Örvun örvökva er aðal frumkvöðull taugabólguviðbragða og örvökva getur verið virkjuð með nærveru sýkla, vefjaskemmda, sýkingar, meiðslum eða taugaeitur. Örvun örvökva leiðir til losunar ýmissa oxunarefna, þar á meðal ROS og RNS, auk örvunar bólguþátta, svo sem bólgueyðandi frumudrepna, krabbameinslyfja og taugaeitrandi sameinda, sem kallar fram taugabólguviðbrögð sem stuðla að frumudauða í taugafrumum og stuðla að framgangi. af taugahrörnun [141,142]. Þar af leiðandi hefur hömlun á losun bólgueyðandi cýtókíns með örvun örvunar verið könnuð sem áhrifarík lækningaleg inngrip til að draga úr taugasjúkdómum [143-145].

Plöntuafleidd efri umbrotsefni með sterka andoxunargetu geta dregið úr algengi aldurstengdra taugasjúkdóma sem tengjast aukinni bólgu [146,147]. In vitro og in vivo tilraunir hafa sýnt að með því að draga úr tjáningu bólgueyðandi frumudrepna og bólgumiðla, þar með talið æxlisdrepsþáttar (TNF)-, interleukin (IL)-6 og IL-1, koma í veg fyrir myndun bólgueyðandi áhrifa eða framkalla tjáningu taugaverndandi bólgueyðandi og andoxunarsameinda, - og -asarón geta haft taugaverndandi áhrif í ýmsum taugasjúkdómum [78,82] (Mynd 2). Til dæmis, í pilókarpínvöldum rottulíkani af flogaveiki, dró -asarone meðferð úr vitsmunalegum göllum og minnkaði taugabólgu og örvun örvera með því að draga úr NF-KB virkjun [148]. Meðferð með -asarone bældi einnig bólgueyðandi cýtókínframleiðslu og dró úr LPS-örvuðum taugabólgusvörun í frumræktuðum örfrumum. Meðferð með -asaróni hamlaði enn frekar virkjun bólgusvörunar með því að draga verulega úr niðurbroti NF-KB hemlanna IκB- og IκB- og stjórna umritun NF-KB í bæði frumræktuðum örfrumum in vitro og flogaveiki af völdum pilókarpíns. rottulíkan [148] (Mynd 2). Í MPTP-völdum músarlíkani af PD, dró -asarone meðferð marktækt úr örvun örveru og taugabólgu í heila [25]. In vitro rannsóknir hafa leitt í ljós að -asarone meðferð dregur verulega úr LPS-örvuðum uppstýringu taugabólguviðbragða, dregur úr bólgueyðandi frumumyndun og hamlar NF-KB virkjun með því að hindra niðurbrot NF-KB hemils IκB- í BV{{38} } örfrumum [25] (Mynd 2). Í A 1-42-framkallaðri APP/PS1 erfðabreyttu músarlíkani af AD, dró inntöku á -asarone marktækt úr bólgueyðandi cýtókínmagni og minnkaði tjáningu á microglial markapróteini glial fibrillary acid prótein, sem létta taugabólgu [28] . Á sama hátt, í rottulíkani af mænuskaða, minnkaði inntöku -asaróns verulega magn IL-1, IL-6, TNF-, framkallanlegs nituroxíðsyntasa, monocyte chemoattractant prótein 1 ( MCP-1), og átfrumnabólguprótein 2, en magn bólgueyðandi miðla IL-4, IL-10 og arginasa 1 jókst 24 klst. eftir mænuskaða [149] . Að auki leiddi ónæmisvefjaefnagreining í ljós að -asarone meðferð minnkaði á áhrifaríkan hátt taugabólgu og hvarfgjörn gliosis og jók tjáningu M2 átfrumnamerkja og æðamyndun [149].

Í LPS-örvuðu BV-2 frumulíkani minnkaði meðferð með -asarone mRNA og próteinmagni MCP-1, mótaði formfræðilega hreyfivirkni örvera og fækkaði fjölda virkjaðra örvera og ábendinga um örglía á sama tíma og hún stuðlaði að taugamyndun [150]. Í múslíkani af langvinnum geðklofa af völdum MK-801, bætti -asarone meðferðin vitræna virkni og synaptic mýkt, að hluta til með því að bæla örvun örvunar og draga úr bólgusvörun sem miðlaði af örverum [86]. Sömuleiðis, í in vitro rannsókn, dró -asarone meðferð í A 1–42-framkölluðum PC12 frumum úr IL-1 og TNF-gildum, hindraði NF-KB virkni og minnkaði fosfórun utanfrumumerkjastýrðra kínasi (ERK), p38 og c-Jun N-enda kínasi (JNK) [100].

Samanlagt benda töluvert magn af in vitro og in vivo gögnum á möguleika - og -asaróns sem efnileg lækningalyf gegn taugasjúkdómum vegna andoxunar- og bólgueyðandi eiginleika þeirra og getu þeirra til að minnka NF-KB leiðina.

Smelltu hér til að fákosti Cistanche

5. Áhrif - og -asaróns á taugamyndun, umbrot taugaboðefna og dauða taugafrumu

Neurotrophic factors (NTF), eins og heila-afleiddur taugakerfisþáttur (BDNF) og glial-cell-afleiddur taugakerfisþáttur (GDNF), gegna lykilhlutverki í lifun, vexti, virkniþroska og mýkt glútamatergic og -amínósmjörsýru. (GABA)ergic synapses. NTFs mótar aðgreining á taugafrumum, hafa áhrif á serótónvirk og dópamínvirk taugaboð [151-153]. Samkvæmt því hafa BDNF og GDNF verið auðkennd sem hugsanleg lækningaleg markmið í taugahrörnunarsjúkdómum og forklínískar rannsóknir hafa greint frá jákvæðum áhrifum gjöf BDNF og GDNF í PD módelum [154-158]. Hins vegar geta þessi nauðsynlegu NTF ekki farið í gegnum BBB, sem kemur í veg fyrir að NTFs sem eru gefin beint til sjúklinga nái til skemmda taugafrumna í heilanum. Plöntuafleidd efri umbrotsefni sem geta farið yfir BBB geta beint beint að þessum sömu taugakerfisviðtökum, hugsanlega virkjað taugafrumulífmyndun BDNF og GDNF [98,159].

Greint hefur verið frá því að -asarón eykur magn BDNF-miðaðra viðtakalíkra tropomyosin-tengdra kínasa B (TrkB) og virkjar ERK ferlið, kallar fram þunglyndislyfjalík áhrif, eykur lifunartíðni ræktaðra hreyfitaugafruma og dregur verulega úr frumudauða. tíðni hippocampal taugafrumna [160]. Athyglisvert er að í ræktuðum rottum stjörnufrumum og PC12 frumum, studdi - og -asarone meðferð marktækt tjáningu og seytingu NTFs, eins og taugavaxtarþáttar (NGF), BDNF og GDNF, á skammtaháðan hátt [43,74]. Að auki hindraði notkun próteinkínasa A (PKA) hemlans H89 á ræktaðar stjarnfrumur að hluta til - og -asarón-framkallaða NTF tjáningu, sem bendir til þátttöku PKA merkja í þessum áhrifum [43] (Mynd 2). Þar að auki, -asarone meðferð framkallaði tjáningu BDNF og GDNF og beitti taugaverndandi virkni í gegnum ERK / cAMP boðleiðir bæði í in vitro og in vivo líkönum [100,161]. Mónóamínoxíðasi (MAO), ensím staðsett í ytri hvatberahimnu, er fyrst og fremst ábyrgt fyrir samvægi mónóamíntaugaboðefna (adrenalín, noradrenalín, serótónín og DA) í heilanum og stjórnar boðleiðum sem taka þátt í lifun og dauða taugafruma [162]. MAO er til í tveimur formum, kallað MAO-A og MAO-B. MAO-A hemlar hafa kvíðastillandi og þunglyndislyfandi virkni, en MAO-B hemlar, eins og rasagilín og selegilín, virkja taugavarnarleiðir [163]. -asarone og levodopa samhliða gjöf reyndust minnka MAO-B virkni, sem eykur styrk einamínvirkra taugaboðefna [164].

Gagnleg áhrif - og -asaróns á tap af dópamínvirkum taugafrumum hafa verið tengd auknu DA-magni, bæði in vitro og in vivo. Til viðbótar við hina ýmsu hugsanlegu aðferðir sem stuðla að því að koma í veg fyrir dópamínvirkan frumudauða, eins og lýst er hér að ofan, hefur verið sýnt fram á að samhliða gjöf -asarones og levodopa (L-DOPA) eykur straum- og plasmaþéttni DA og DA umbrotsefna. þar á meðal 3,4- díhýdroxýfenýlediksýra (DOPAC), hómóvanillínsýra (HVA) og 5-hýdroxýtryptamín (5-HT). Hækkuð DA umbrotsefni sáust einnig í heilaberki og hippocampal svæðum [164-166]. Aukið DA gildi tengdist bættum hegðunarframmistöðu 6-OHDA-framkallaðra rottalíkana af PD [164]. Á sama hátt hefur verið sýnt fram á að -asarone meðferð eykur magn DA umbrotsefnisins DOPAC í striatum MPTP-framkallaðs músalíkans af PD [25]. Meðferð með -asaroni í rottum af völdum 6-OHDA leiddi til marktækt aukins magns af DOPAC, HVA og serótónínumbrotsefninu 5-hýdroxýindólediksýru í striatum, samfara bættri hreyfigetu [89].

-asarone meðferð reyndist einnig draga úr náms- og minnisskerðingu hjá bæði rottuungum og fullorðnum rottum í langvarandi blý (Pb)-framkallað líkan af þroska seinkun, sem bjargaði að hluta til náms- og minnishæfileikum [167]. Athyglisvert er að fyrri rannsókn benti til þess að breytingar á magni amínósýra í AD, sérstaklega ójafnvægi milli glútamats og GABA, séu lykilþættir sem stuðla að taugafrumum og minnisskerðingu [168,169]. Þar að auki, í múslíkani af völdum vitglöpum af etanóli, gat gjöf -asarone viðhaldið jafnvægi milli glútamats og GABA í hippocampus, aukið náms- og minnishæfileika [79]. Þar af leiðandi, auk hugsanlegra sjúkdómsbreytandi eiginleika, geta - og -asarone einnig reynst gagnleg til að draga úr einkennum í taugasjúkdómum.

Frumudauði vegna apoptosis er mikilvægur aðferð við frumutap í taugahrörnunarsjúkdómum. Apoptosis á sér stað til að bregðast við ýmsum lífefnafræðilegum og formfræðilegum breytingum, þar með talið frumurýrnun, niðurbroti í kjarna og þéttingu litninga. Apoptosis merki með hvatberum er talið efnilegt meðferðarmarkmið fyrir meðferð taugahrörnunarsjúkdóms [170,171]. Fyrstu vísbendingar um - og -asarónmiðlaða vernd gegn frumudauða taugafrumna voru dregin úr in vitro rannsóknum með því að nota NMDA-meðhöndlaðar frumræktaðar rottubarkarfrumur og A-meðhöndlaðar PC-12 frumur sem líkön af taugahrörnun [172,173]. Inntaka á -asarone í MCAO-framkallaða músamódel af blóðþurrðarslagi jók verulega fjölda taugafrumna (NeuN) ónæmisvirkra frumna og minnkaði fjölda S100 kalsíumbindandi próteina (S100 ) ónæmisvirkra frumna, sem leiddi til meiri- En aukandi áhrif á skynhreyfivirkni og hreyfijafnvægi, byggt á greiningum á hegðunarprófum í horni og snúningi [26]. Svipuð rannsókn sýndi að -asarone í skömmtum 10 og 20 mg/kg meðferð gæti minnkað rúmmál heiladreps, bætt taugavirkni og dregið úr tíðni flogaveiki eftir heilablóðfall [84]. Þessi taugaverndandi áhrif voru rakin til bættrar glialvirkjunar og sjálfsáhrifa, sem gefur til kynna að -asarone sé mjög efnilegur lyfjaframbjóðandi fyrir heilablóðþurrð [84]. Í MPTP-sprautuðu músarlíkani af PD, bældi -asarone meðferð glial virkjun, verndaði dópamínvirkar TH-jákvæðar taugafrumur í substantia nigra og TH-jákvæðum trefjum í striatum, og dró úr PD-líkri hegðunarskerðingu, eins og metið var af Y- völundarhús og stangarprófanir [25]. Önnur tilraun sýndi að -asarone bætti marktækt hegðunarframmistöðu og nám og minni hjá C57BL/6J músum sem voru meðhöndlaðir með etanóli til að framkalla vitræna skerðingu [79]. Þar að auki, meðferð með -asarone sneri að hluta til við langvarandi óútreiknanlegri vægri streitu (CUMS) - olli þunglyndislíkri hegðun, sem metin var bæði af súkrósavali og þvinguðum sundprófum, sem tengdist aukinni hippocampus taugamyndun, eins og gefið er til kynna með brómódeoxýúridíni (BrdU) ónæmisvirkni. [87]. -asarone meðferð dró verulega úr hreyfingarleysi músa sem urðu fyrir nikótínfráhvarfi, eins og metið var með þvinguðu sundprófinu, sem bendir til þunglyndislyfjaáhrifa -asaróns, án sýnileg áhrif á hreyfivirkni [77]. Í ónæmislitun og smásjárgreiningum eftir langvarandi -asarone meðferð, fóru bæði stærð og formgerð hippocampal taugafrumna aftur í tiltölulega eðlilegt ástand [80]. Hjá öldruðum rottum jók meðferð með -asarone einnig vitræna virkni, áhrif sem voru í tengslum við minnkun á taugafrumum og minnkuðu eitruðu A framleiðslu [80].

Cistanche tubulosaogÁhrif Cistanche

Sífellt fleiri sönnunargögn hafa sýnt að Bcl-2, ásamt Bax- og caspasapróteinum, gegnir stóru hlutverki í apoptotic ferlum sem tengjast meingerð taugahrörnunarsjúkdóma [174-176]. Lækkun á apoptotic eftirlitsstofnunum Bcl-2, Bcl-xL og Bcl-w leiðir til hömlunar á JNK fosfórun, losun cýtókróm c úr hvatberum og virkjun caspasa-3, að lokum sem leiðir til frumudauða. -asarone meðferðin kom í veg fyrir niðurstýringu þessara and-apoptotic próteina, minnkaði frumudauða í taugafrumum PC-12 frumum og bætti A-framkallaða vitræna skerðingu í hippocampus A-framkallaðs rottulíkans af AD [88,177]. Nýleg rannsókn sýndi að -asarone meðferð verndaði gegn 6-OHDA-völdum dópamínvirkri taugahrörnun í rottulíkani af PD með því að minnka JNK og p-JNK tjáningu, sem leiddi til óbeinnar aukningar á Bcl-2, samfara bættri hegðunarframmistöðu í opnum vettvangi og rotarod prófunum, auk bættrar hreyfingar og stigtíma [89]. Nýlegar in vitro og in vivo rannsóknir hafa einnig sýnt fram á að -asarone meðferð getur verndað PC12 frumur og bark taugafrumur með því að hamla taugafrumum með því að virkja kalsíum/calmodulin háða prótein kínasa II (CaMKII-)/CREB/Bcl{{26} } leið [90]. Rannsókn in vivo gaf einnig til kynna að -asarone meðferð bætir vitræna virkni, dregur úr frumudauða taugafrumu og eykur marktækt CaMKII/CREB/Bcl-2 tjáningu í heilaberki APP/PS1 músa [90].

Myocyte-enhancing factor 2D (MEF2D) er umritunarþáttur sem gegnir mikilvægu hlutverki í synaptic plasticity, taugafrumum og lifun taugafrumna, og vanstjórnun MEF2D hefur verið bendluð við meingerð PD [178]. Aukin MEF2D virkni verndaði dópamínvirkar taugafrumur gegn streitumerkjum í nagdýralíkönum af PD [179,180]. Ensímtengdar ónæmissogandi greiningar og ónæmisvefjaefnagreiningar leiddu í ljós að -asarone-miðluð virkjun MEF2D dró úr tapi TH-jákvæðra taugafrumna í mesencephalon, endurheimti formgerð nigrostriatal taugafrumna í 6-OHDA framkölluðum músalíkönum af PD [29] að -asarone getur örvað virkni MEF2D með sjálfvirkri sjálfsáhrifum sem leiðsögumaður miðlar.

Vaxandi sönnunargögn frá bæði in vitro og in vivo rannsóknum benda til þess að - og -asarone hafi taugaverndandi áhrif með því að örva NTF tjáningu og/eða styrkja NTF virkni, fyrir utan apoptótísk og bólgueyðandi virkni þeirra, og gætu því haft mögulega við meðferð taugahrörnunarsjúkdóma, eins og AD og PD. Hins vegar er þörf á frekari forklínískum og klínískum rannsóknum til að skilja betur þessi áhrif. Enn vantar enn ítarlegar in vivo rannsóknir þar sem lækningamöguleikar - og -asaróns í öðrum dýralíkönum taugasjúkdóma, eins og Huntingtons sjúkdóms, heilablóðþurrðar, geðklofa og annarra taugasjúkdóma, eru skoðaðir.

Taugaverndandi áhrif - og -asaróns á aðra taugasjúkdóma

Samkvæmt Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni þjáist um það bil 10 prósent jarðarbúa af þunglyndi og kvíðaröskunum [181]. Mítógenvirkjaðir próteinkínasar (MAPK) hafa verið bendlaðir við meinafræði þunglyndis og fíknar. Fyrri rannsókn greindi frá því að MAPK fosfatasi-1 (MKP-1) sé uppstýrður í CUMS-örvuðum músum [182]. MKP-1 er ekki aðeins tjáð sem viðbrögð við streitu heldur er hann einnig lykil neikvæður eftirlitsaðili ERK merkjaleiðarinnar [183], sem stuðlar að þunglyndishegðun [184]. Í langvarandi CUMS-framkallaðri rottulíkaninu framkallaði -asarone meðferðin marktæk þunglyndisáhrif [183]. Rottur sem voru meðhöndlaðar með -asarone fengu marktækt hækkuð stig fyrir lárétta og lóðrétta virkni í prófinu á opnu sviði og marktækt aukna heildarneyslu á súkrósalausn í súkrósavalprófinu, líklega vegna hömlunar á streitu völdum frumudauða hippocampus. Ennfremur bentu ónæmisvefjaefnafræðilegar og mRNA greiningar til þess að -asarone meðferð verndaði hippocampal taugafrumur frá CUMS-völdum frumudauða með því að minnka MKP -1 [185].

Í rannsókn sem hönnuð var til að rannsaka þunglyndislyfjaeiginleika ilmkjarnaolíur og asaróna úr rhizomes A. tatarinowii, framkallaði meðferð með - og -asarone þunglyndislyfjalíka virkni, eins og hún var mæld með þvinguðu sundprófi og halahengisprófi [30]. Athyglisvert er að -asarone meðferð tengdist tvífasa áhrifum í halalausnarprófinu hjá músum, sem olli þunglyndislyfjaáhrifum við lægri skammta (15 og 20 mg/kg, ip) og þunglyndislíkum áhrifum við stærri skammta (Stærri en eða jafngildir í 50 mg/kg, ip) [186]. Þunglyndislyfjaáhrif - asaróns var miðlað af milliverkun þess við noradrenvirka (1 og 2 adrenvirka) og serótónvirka (5-HT1A viðtaka) kerfin, en þunglyndislík áhrif sem sjást eftir gjöf á háu magni -asaróns geta vera miðlað af samskiptum við GABAergic kerfið [186]. Í annarri rannsókn sýndi -asarone kvíðastillandi áhrif í dýralíkönum af kvíða, eins og metið er með hækkuðu plús-völundarhúsi, ljós-myrkri umbreytingarprófi, nýrri matarneysluprófi og marmara-grafandi prófi [187]. Meðferð með -asaróni dregur úr kvíða af völdum utanaðkomandi kortikósteróns í rottum, eins og metið er með hækkuðum plús-völundarhúsum, holuborðsprófum og opnum vettvangi, með því að móta corticotrophin-losunarþáttinn og taugaverndandi frumuboðsleiðir [188].

Krampastillandi áhrif -aerosol ((E)-3'-hýdroxýasaróns), virks efnis úr -asaróni, voru metin í in vivo krampaeyðandi skimunarprófi með því að nota þrjú algengustu músalíkönin af flogum, þar á meðal { {4}}merkaptóprópíónsýru (3-MP) flog af völdum, hámarks raflostflog (MES) og flog af völdum pentýlenetetrazóls undir húð (PTZ) [189]. Inntaka á -úðabrúsa leiddi til breitt litrófs krampastillandi virkni og sýndi betri verndarvísitölu (PI=11.11 í MES músum og PI=8.68 í PTZ músum) og minni bráða eiturhrif (LD) 50=2940 mg/kg) en efnisefnasamband þess (-asarone). Að auki sýndi -aerosol áberandi krampastillandi prófíl, með 50 prósent virkum skammti (ED50) upp á 62,02 mg/kg í MES líkaninu og ED50 upp á 79,45 mg/kg í PTZ líkani, en viðmiðunarefnið stiripentol sýndi ED50 gildi á 240 mg/kg og 115 mg/kg, í sömu röð [189].

Cistanche pillurogþurr Cistanche

Áskoranir við þýðingu á taugaverndaráhrifum - og -Asarone frá bekk til rúmstokks

Lyfjafræðilegir möguleikar - og -asaróns hafa að mestu verið metnir forklínískt. Engin klínísk rannsókn hefur enn verið gerð til að kanna hugsanlegan lækningalegan ávinning af - og -asaróni við meðferð á taugasjúkdómum.

Eitt helsta vandamálið sem takmarkar klíníska notkun - og -asaróns er tengt lélegu aðgengi þeirra. Aðgengi - og -asaróns til inntöku er sérstaklega lítið vegna þess að þau eru mjög fitusækin og þar með léleg vatnsleysni. Lyfjasamsetningar af - og -asarón inndælingarlausnum krefjast venjulega notkunar á leysnihvötum eins og Tween-80 eða própýlen glýkóli. Hins vegar geta þessi efni valdið ofnæmisviðbrögðum [190,191]. Til að takast á við þetta vandamál hafa önnur afhendingarkerfi verið þróuð. Lyfjasendingarkerfi sem nota lípósóm og nanóagnir sem burðarefni hafa verið notuð með góðum árangri til að hylja - og -asarón og auka aðgengi þeirra [54,192]. Athyglisvert er að nýleg þróun á nýrri -asarone-innfelldri lípíð nanósamsetningu hefur leitt til aukinnar BBB flutnings og verulega aukins -asarone gildi í plasma músa og inni í heila [54]. Afhending frá nefi til heila með lyktarferlum er önnur óhefðbundin aðferð þar sem jurtaefna og önnur efni gætu farið inn í heilann framhjá BBB [193]. Í þessu samhengi er gjöf -asaróns í nef til heilans með því að nota mPEG-PLA og PLA nanóagnir betri miðunaraðferð á heila samanborið við gjöf í bláæð. Að auki dró nefmiðlað heilafæðing úr uppsöfnun í lifur og minnkaði eiturverkanir á lifur af völdum lyfja hjá rottum [55,56]. Þess vegna geta nýjar lyfjaafhendingaraðferðir sigrast á aðgengisvandamálum -asaróns og aukið hugsanlega virkni þess hjá mönnum. Þegar um -asarone er að ræða, þarf að gera frekari rannsóknir á skilvirkustu fæðingarkerfum, ekki aðeins til að sannreyna virkni þeirra heldur einnig til að taka á hugsanlegum öryggisvandamálum.

Annar mikilvægur þáttur sem þarf að huga að er skammtaháð lyfjafræðilegum áhrifum - og -asaróns. Meðan - og -asarón í lægri skömmtum (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Mikilvægt er að eiturefnafræðilegar rannsóknir hafa leitt í ljós að bæði - og -asarone geta valdið lifraræxlum og gæti haft stökkbreytandi, erfðaeiturvaldandi, krabbameinsvaldandi og vanskapandi áhrif [27,64]. Samkvæmt framkvæmdastjórn Evrópusambandsins [62] og sameiginlegu sérfræðinganefnd FAO/WHO um aukefni í matvælum (JECFA) [194] er ekki mælt með -asarone til klínískrar notkunar vegna skammtaháðra eiturverkana og þar með vanhæfni til að koma á öruggum váhrifamörk. Þróun skilvirkari kerfa til að skila - og -asarone til líffræðilegra markmiða sinna, sérstaklega heilans, gæti gert kleift að ná skilvirkri staðbundinni líffræðilegri virkni á sama tíma og eiturverkanir eru í lágmarki. Við leggjum eindregið til að aðgengi, lífdreifing, umburðarlyndi, öryggi og virkni - og -asaróns og burðarefna þeirra verði vandlega tekin til greina og tekið tillit til þess þegar klínískar rannsóknir eru hannaðar, þar sem þetta eru algengar orsakir þess að tilraunir misheppnast.

Mikilvægasta málið þegar miða á taugahrörnunarsjúkdóma er aðgengi, sérstaklega hæfni til að fara yfir BBB. Gögn um verkun sem fram komu í nokkrum frumrannsóknum hafa lagt óviðeigandi áherslu á - og -asarone eiginleika og veitt litlar upplýsingar um aðgengi þeirra. Nákvæmari rannsóknir eru nauðsynlegar til að tryggja að forklínískar niðurstöður séu skoðaðar betur til að auka líkurnar á árangri af hugsanlegum klínískum rannsóknum.

Cistanche bætiefni

Niðurstöður og framtíðarhorfur

- og -asarone sýna margvíslega lyfjafræðilega eiginleika sem stuðla að verndandi áhrifum þeirra gegn mörgum taugaeitrandi áreiti. Taugaverndandi áhrif - og -asaróns hafa verið rakin til nokkurra hugsanlegra verkunarmáta, þar á meðal (1) andoxunareiginleika; (2) stjórnun ýmissa taugavarnarboðaleiða; (3) að draga úr myndun safnefnis og stuðla að úthreinsun sjúkdómsvaldandi próteinkenna; (4) bólgueyðandi eiginleika; (5) hömlun á örvun örvunar; (6) virkjun NTFs-miðlaðrar taugaverndar; og (7) mótun á styrk taugaboðefna sem tengjast hegðunarstarfsemi og lifun taugafrumna. Þessir taugaverndareiginleikar gera - og -asarone hugsanlega efnileg meðferðarefni til meðferðar á ýmsum taugasjúkdómum, þar á meðal AD, PD, blóðþurrð í heila og flogaveiki. Hins vegar, þrátt fyrir lofandi forklínískar vísbendingar, hefur árangursrík þýðing á niðurstöðum frá bekknum yfir á heilsugæslustöðina enn ekki náðst, vegna hugsanlegra eiturverkana - og -asaróns og lítils aðgengis þeirra. Þróun nýrra fæðingarkerfa gæti dregið úr - og - asarone eiturverkunum og að lokum haft áþreifanlegan lækningalegan ávinning fyrir sjúklinga.

Heimildir

140. Harry, GJ; Kraft, AD Microglia í þroskaheila: Hugsanlegt skotmark með lífstíðaráhrifum. Taugaeiturefnafræði 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; mín, K.; Jói, E.-H. Heilabólga og örverur: Staðreyndir og ranghugmyndir. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, þingmaður; Ma, D. Taugabólga: Hlutverk og afleiðingar. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Lyfjafræðileg miðun örvunar örvunar: Ný meðferðaraðferð. Framan. Cell. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia in Neurological Diseases: A Road Map to Brain-Disease Dependent-Inflammatory Response. Framan. Cell. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia sem lækningamarkmið í miðtaugakerfissjúkdómum. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol stjórnar taugabólgu og framkallar aðlögunarónæmi í Alzheimerssjúkdómi. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Taugabólgukerfi og plöntumeðferðaríhlutun: Kerfisbundin endurskoðun. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Asarone dregur úr vitsmunalegum skorti í Pilocarpine-völdum stöðu Epilepticus rottulíkani með lækkun á kjarnaþátt-kB virkjun og minnkun á Microglia taugabólgu. Framan. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jó, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; o.fl. Inntökugjöf á -Asarone stuðlar að virkum bata hjá rottum með mænuskaða. Framan. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Maó, J.; Pei, G. Taugamyndun-hvetjandi náttúruleg vara -asarone mótar formfræðilega gangverki virkjaðra örvera. Framan. Cell. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Neurotrophin-stýrðar boðleiðir. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Verð, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; o.fl. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) genaafbrigði og Alzheimerssjúkdómur, tilfinningaleg röskun, áfallastreituröskun, geðklofi og efnafíkn. Am. J. Med. Genet. B hluti Taugageðlæknir. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Hlutverk Phytochemicals í Neurotrophins Mediated Regulation of Alzheimer's Disease. Alþj. J. Viðbót. Varamaður. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Skurðlæknir, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Áhrif langvarandi innrennslis í meltingarvegi glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) í öldruðum Rhesus öpum. Neurobiol. Öldrun 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Chronic, stýrt GDNF innrennsli stuðlar að uppbyggingu og virkni bata hjá háþróuðum parkinsons öpum. Brain 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Glial frumulínu-afleiddur taugakerfisþáttur eykur dópamínlosun og hreyfihraða af áreiti í öldruðum rhesus öpum. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Frumuverndandi áhrif vaxtarþátta: BDNF öflugra en GDNF í lífrænu ræktunarlíkani af Parkinsonsveiki. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Innrennsli í mænuvökva af heila-afleiddum taugakerfisþáttum verndar nigral dópamínvirkar taugafrumur gegn hrörnunarbreytingum á 1-metýl-4-fenýl-1,2,3,6-tetrahýdrópýridíni -framkallað apa Parkinsons líkan. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Andoxunarefni úr plöntum Vernda taugakerfið gegn öldrun með því að hindra oxunarálag. Framan. Öldrun Neurosci. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C. -asarone léttir langvarandi ófyrirsjáanlegt þunglyndi af völdum streitu með því að stjórna utanfrumumerkjastýrðum kínasaboðaleiðinni. Exp. Þr. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Áhrif beta-asaróns á skerðingu á staðbundnu vinnsluminni og apoptosis í hippocampus rotta sem verða fyrir langvarandi kortikósteróngjöf. Biomol. Þr. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Mónóamínoxidasi af tegund A og serótónín taka samræmdan þátt í þunglyndi: Frá ójafnvægi taugaboðefna til skertrar taugamyndunar. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Hindrar MAO-A og MAO-B í geðlækningum og taugalækningum. Framan. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Virkar breytingar á fimm taugaboðefnum og skyldum ensímum þeirra í ýmsum rottuvefjum eftir samhliða gjöf -asarones og levodopa. Exp. Þr. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. Samhliða gjöf -asarones og levodopa eykur dópamín í rottuheila með því að flýta fyrir umbreytingu levodopa: Annað verklag en Madopar. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. -asarone og levodopa samhliða gjöf eykur striatal magn dópamíns og levodopa og bætir hegðunarhæfni hjá Parkinsons rottum með því að auka virkni dópa dekarboxýlasa. Biomed. Lyfjafræðingur. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone bjargar Pb-framkölluðum skerðingum á staðminni og synaptogenesis í rottum. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABA Virk truflun, tauganet ofvirkni og minnisskerðing við öldrun manna og Alzheimerssjúkdóm. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Meiðsli af völdum taugaeiturefna í taugahrörnunarsjúkdómslíkani: Áhersla á þátttöku glútamatviðtaka. Framan. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Hvatbera og frumudauðakerfi í taugahrörnunarsjúkdómum. Lyfjafræði 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Vanstarfsemi hvatbera í taugahrörnunarsjúkdómum og lyfjamarkmiðum með apoptótískum merkjum. Hvatberi 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Verndun á taugafrumum í heilaberki rotta gegn örvunaráhrifum af asaróni, sem er aðal ilmkjarnaolíuþáttur í rhizomes Acorus gramineus. Lífvísindi. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid og virk efni þess vernda PC-12 frumur fyrir eitrunaráhrifum amyloid-beta peptíðs. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptosis í taugahrörnunarsjúkdómum: Hlutverk hvatbera. Biochim. Lífeðlisfræði. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Frumudauði í taugahrörnun. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Frumudauðakerfi taugahrörnunar. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asarone bætir vitræna virkni með því að bæla taugafrumuafæð í beta-amyloid hippocampus innspýtingarrottum. Biol. Pharm. Naut. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Hún, H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modulation of Neuronal Survival Factor MEF2 með Kinases í Parkinsonsveiki. Framan. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Hún, H.; Yang, Q.; Shepherd, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Bein stjórnun á flóknu I með hvatbera MEF2D er truflað í múslíkani af Parkinsonsveiki og sjúklingum í mönnum. J. Clin. Rannsaka. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Mount, þingmaður; Shree, R.; Callaghan, S.; Slaki, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Maó, Z.; Park, DS Calpainregulated p35/cdk5 gegnir aðalhlutverki í dópamínvirkum taugafrumudauða með mótun umritunarþáttarins vöðvafrumnaaukandi þáttar 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Blóðtengd genatjáningarsnið Líkön til að flokka undirheilkennisþunglyndi og alvarlegt þunglyndi. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Þunglyndislík hegðun tengist minnkaðri fosfórun á mítógenvirkjuðum próteinkínasa í rottuheila í kjölfar langvarandi þvingaðs sundstreitu. Hegðu þig. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Bensó[c]fenantrídín alkalóíð, sangúínarín, er sértækur, frumuvirkur hemill á mítógenvirkjaðan próteinkínasa fosfatasa-1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS Neikvæð stjórnandi MAP kínasa veldur þunglyndishegðun. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Sun, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asarone frá Acorus gramineus dregur úr þunglyndi með því að móta MKP -1. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Tvífasa áhrif -Asarone á hreyfingarleysi í halahengisprófinu: Vísbendingar um þátttöku Noradrenvirka og Serótónvirkra kerfa í þunglyndislyfjalíkri virkni þess. Framan. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Kvíðastillandi áhrif -asaróns í músum. Phytother. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, aðalþáttur Acorus gramineus, dregur úr kvíðalíkri hegðun af völdum barkósteróns með mótandi TrkB merkjaferli. Kóreskur J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Hann, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; o.fl. Krampastillandi virkni -úðabrúsa ((E)-30 -hýdroxýasaróns), virks efnis sem er unnið úr -asaróni. Pharmacol. þingmaður 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Bókmenntaskoðun og orsök greining á aukaverkunum af völdum asarón inndælingar. Haka. J. Lyfjavöku. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Bókmenntagreining á 122 aukaverkunum af völdum asaróns. Haka. J. Etnomed. Ethnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Undirbúningur og mat á fjórum tegundum af blönduðum ilmkjarnaolíulípósómum í Jieyu Anshen Formúlu. Kína J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (á kínversku)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Phytochemical-hlaðnar mesoporous kísil nanóagnir fyrir nef-til-heila lyktarlyfjagjöf. Alþj. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Sameiginleg sérfræðinganefnd FAO/WHO um aukefni í matvælum (JECFA); FAO: Róm, Ítalía, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 og Dong-Kug Choi 1,2.

1. Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Kóreu; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Líftæknideild, Rannsóknarstofnun um bólgusjúkdóma (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Kóreu; kis5497@kku.ac.kr

3. Rannsóknir og þróun, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Kóreu; seol@sinilpharm.com